6 курс / Кардиология / Карпов_Р_С_,_Дудко_В_А_Атеросклероз_патогенез,_клиника,_функциональная

11

в атерогенезе, следует иметь в виду две стороны проблемы: патогенети ческую и этиологическую.

Патогенетическую сторону предельно ясно определил Н.Н.Аничков еще в 1915 году, декларировав, что “без холестерина не может быть ате росклероза”. Все последующие исследования подтвердили правильность этих слов и показали, что холестерин обязательно принимает участие в формировании атеросклеротической бляшки.

Более сложной представляется этиологическая сторона проблемы. В многочисленных популяционных исследованиях уровень холестерина крови положительно коррелировал с распространенностью ИБС. Одна ко клиницистам хорошо известны случаи, когда ИБС развивалась у лиц с нормальным содержанием липидов в крови или же, напротив, ИБС отсутствовала у пожилых людей при наличии у них высокого уровня хо лестерина.

Определенную ясность в представление о роли липидов в патогенезе атеросклероза внесло открытие холестерин транспортной функции липо протеинов низкой плотности (ЛПНП), установление атерогенной направленности модификации ЛПНП именно в интиме артерий, неже ли в кровяном русле, а также обнаружение в последние годы минорной фракции липопротеинов (так называемого липопротеина (а), или ЛП(а)), увеличение содержания которого повышает риск развития ИБС на фоне нормального уровня общего холестерина крови.

Все это говорит о том, что не следует во всех без исключения случаях ожидать наличие корреляции между уровнем холестерина и клиничес кими проявлениями атеросклероза, современная биохимическая диаг ностика которого должна основываться на комплексном исследовании содержания в крови липидов, липопротеинов и их модификаций, таких как перекисно модифицированные ЛПНП, конъюгаты ЛПНП с глю козой, десиализированные ЛПНП, а также на определении апопротеи нового спектра липопротеинов.

Однако, несмотря на важность биохимических исследований, сле дует все же указать, что атеросклероз, в строгом смысле, определяется только наличием анатомических нарушений стенки сосудов.

Основным патофизиологическим феноменом атеросклеротическо го поражения артерий любой локализации является ишемия органов и тканей, которая служит фактором, определяющим клинические прояв ления и нозологическую форму патологии. Среди ишемических синд ромов наиболее распространены ИБС, хроническая цереброваскуляр ная недостаточность (ХЦВН) и облитерирующий атеросклероз артерий нижних конечностей (ОААНК).

По частоте и медико социальной значимости на первом месте нахо дится атеросклероз коронарных артерий, который является причиной ИБС в 95% случаев. Среди сосудов головного мозга чаще и тяжелее по

12

ВВЕДЕНИЕ

ражаются экстракраниальные артерии, при этом частота атеросклероза сонных артерий в несколько раз выше, чем позвоночных. Магистраль ные артерии нижних конечностей, в частности – ветви брюшной аор ты, по частоте атеросклеротического поражения занимают третье мес то.

Вопросам клиники, диагностики и лечения ИБС, церебрального и периферического атеросклероза посвящена обширная литература по раз ным медицинским дисциплинам: кардиологии, невропатологии, анги охирургии. Между тем многочисленные клинические и патологоанато мические наблюдения свидетельствуют, что избирательное поражение какого либо одного сосудистого региона является скорее исключени ем, чем правилом. Так, сочетанный атеросклероз коронарных и мозго вых артерий встречается в 20 46% случаев, коронарных и периферичес ких – в 16 90 %; у больных с преобладающим синдромом ХЦВН в 15 40% выявляется скрытая коронарная недостаточность и в 15 20% – ла тентное нарушение периферического кровообращения. При этом убе дительно доказаны патогенетическая связь и зависимость как между на рушениями системного и регионарного кровообращения, так и между ухудшением кровоснабжения и выраженностью дисфункции органов у больных с мультифокальным поражением артерий.

Среди всех методов изучения анатомического состояния сосудов самым информативным (“золотым стандартом”) общепризнанно считается рен тгеноконтрастная ангиография. Для этих же целей служит радионуклид ная ангиография, которая, хотя и уступает по разрешающей способности рентгеноконтрастному методу, имеет определенные преимущества, самое существенное из которых – возможность повторных динамических иссле дований.

В последние годы в ангиохирургическую практику обследования больных ХЦВН и ОААНК прочно вошел метод ультразвуковой ангиог рафии, позволяющий сравнительно просто, безболезненно и с высокой точностью определять поражение магистральных артерий головы и ко нечностей.

Наряду с этим доказано, что в условиях покоя гемодинамические по казатели могут сохраняться на уровне биологических констант даже при выраженной сосудистой патологии. Широкое внедрение в практичес кую кардиологию функциональных нагрузочных проб, таких, как вело эргометрия и тест на тредмиле, чреспищеводная предсердная электри ческая стимуляция и фармакологические стресс тесты, позволило во многом решить проблемы ранней диагностики коронарной недостаточ ности и оценки эффективности лечения больных ИБС. В то же время у пациентов с множественным поражением сосудов выполнение нагру зочных проб и интерпретация их результатов затрудняются тем, что ком

13

пенсаторные резервы сердечно сосудистой системы могут быть лими тированы как коронарной недостаточностью, так и нарушениями реги онарного (мозгового, периферического) кровообращения.

Не менее важным аспектом этой же проблемы является выбор адек ватных методов лечения в зависимости от индивидуальных особеннос тей течения атеросклероза, выраженности биохимических нарушений, состояния компенсаторных сосудистых резервов и фармакологических эффектов применяемых медикаментозных препаратов. Например, при лечении больных стенокардией длительное использование пропрано лола может негативно влиять на липидный обмен, вызывать рефлек торное повышение периферического сосудистого сопротивления и тем самым усугублять нарушение кровоснабжения нижних конечностей. Препараты нитроглицеринового ряда и некоторые антагонисты каль ция, обладая выраженной антиангинальной активностью, снижают то нус церебральных сосудов и могут повышать внутричерепное давление за счет замедления венозного оттока.

Возможна и обратная ситуация, когда в случаях преобладания в кли нике атеросклероза синдрома ХЦВН применение с лечебной целью вы соких доз эуфиллина, столь популярного в неврологической практике, может вызывать ухудшение кровоснабжения миокарда вследствие хро но тропной активации, тахикардии и несбалансированного кислород ного запроса сердца.

До настоящего времени отсутствует однозначное решение пробле мы применения гипохолестеринемических препаратов при лечении и профилактике атеросклероза. Остается открытым вопрос о целесооб разности гиполипидемической терапии больных с тяжелыми клиничес кими проявлениями атеросклероза и нормальным уровнем общего хо лестерина крови. Крайне недостаточно изучена возможность регрессии (уплощения, “высушивания”) атеросклеротических бляшек в сосудах под влиянием того или иного лечения (гиполипидемических препара тов, антагонистов кальция, гемофильтрации).

Особый круг задач, вопросов и проблем диагностического и тера певтического плана создают успехи ангиохирургии. Несмотря на высо кую эффективность хирургического лечения атеросклероза коронарных, каротидных, почечных, периферических артерий, до сегодняшнего дня не существует строгих критериев последовательности выполнения кор рекции кровотока в сосудах при их множественном атеросклеротичес ком поражении, а последствия даже кратковременных гемодинамичес ких возмущений в кровоснабжении органов с изначально редуцирован ным кровотоком слишком опасны, чтобы пренебрегать ими при предо перационном обследовании больных. И это лишь краткий перечень воп росов, требующих изучения.

14

ВВЕДЕНИЕ

В целом представляется, что решение каждой очередной задачи па тогенеза, диагностики, лечения атеросклероза порождает несколько новых вопросов, требующих самостоятельного исследования, и эта впол не объективная закономерность отражает непрерывность процесса по знания.

15

ГЛАВА 1

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ АТЕРОСКЛЕРОЗА: ИСТОРИЯ И СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ

1.1. ГИПОТЕЗЫ И ТЕОРИИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

Все заслуживающие внимания теории и гипотезы патогенеза атеро склероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза повинны липиды (в современном понимании – липопротеины) и некоторые белки, например, фибрино ген плазмы крови и что, таким образом, начало атеросклероза “вносит ся” в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет тео рии и гипотезы, в которых главное значение как первопричине разви тия атеросклеротического процесса придается изменениям клеточных, соединительно тканных и других структур артериальной стенки, насту пающим под воздействием различных факторов.

В изучении атеросклероза достаточно условно можно выделить 4 эта па фундаментальных исследований, в каждом из которых доминировала идео логия лидирующей в тот период научной дисциплины: 1) этап па томорфологических исследований, длившийся с конца XIX века до 40 х годов XX века; 2) биохимический этап, пик в развитии которого наблю дался в 40 60 х годах XX века; 3) этап клеточной биологии, получивший развитие в 70 80 е годы; 4) этап молекулярной биологии и клеточной генетики, который является определяющим направлением в настоящее время.

Уже в середине XIX века вопрос об изменениях артерий при арте риосклерозе (уст. – атеросклерозе) находил себе решения, более или ме нее близкие к современности, поскольку речь шла о формальных сторо нах явления и о таких общезначимых понятиях, как имбибиция, инфиль трация, перфузия. Эти процессы, естественно, относили к плазме крови

16

ГЛАВА 1

иее ингредиентам. Указывалось также, что липоиды могут не быть про дуктами дегенерации, что они – элементы все той же инфильтрации и связаны со структурными элементами сосудистой стенки (эндотелия, коллагеновых, эластических, мышечных волокон). В числе продуктов де генерации на первый план выступал жир (липоиды). Говорить здесь пер сонально о чьей либо теории не приходится: R.Virchow писал об “имби биции” стенки сосудов, на ту же позицию много позднее встали L.Aschoff

иJ.Adams. Вместо имбибиции и инфильтрации W.Doerr говорил о “пер фузии”, подчеркивая, что перфузионная теория адекватно объясняет на личие липидов в артериальной стенке [1]. Таким образом, идея инфиль трации и (или) перфузии для всех классиков патологии является общей, она же входит в холестериновую теорию атеросклероза Н.Н.Аничкова (1915,1935).

Несколько иную точку зрения, согласно которой атеросклеротичес кая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и, в первую оче редь, – из фибрина, высказал более ста лет назад Рокитанский (K.Rokitansky, 1852). Он полагал, что вследствие отложения фибрина на поверхности артерий и происходит, собственно, образование бляшек и сужение сосу да. Эта, долгое время не замеченная, точка зрения получила затем под держку со стороны ряда ученых, отметивших важную роль повышенной свертываемости крови в развитии атеросклеротических поражений [2 4].

Спомощью современных гистохимических методов в любой фиб розной атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фиб рина. Недаром же эксперты ВОЗ в определении понятия “атероскле роз” сочли необходимым отметить, что в атеросклеротических пораже ниях имеется “... накопление липидов, сложных углеводов, крови и кро вяных продуктов (!), фиброзной ткани и кальциевых отложений”. К со жалению, Рокитанский не придавал значения липидам плазмы крови в патогенезе атеросклероза, и в этом заключается недостаток его относи тельно справедливой гипотезы.

В дальнейшем возникла так называемая тромболипидная теория па тогенеза атеросклероза (J.Duguid,1946; J.Mustard,1961), которая в пер воначальном виде выглядела довольно упрощенной: липиды, накопив шиеся в артериальной стенке, каким то образом “притягивают” к себе фибрин, а последний, в свою очередь, обладает способностью захваты вать липиды. Сторонники тромболипидной теории допускали также воз можность заноса липидов тромбоцитами, задерживающимися между нитями фибрина на поверхности сосуда.

Инфильтрационная и тромболипидная теории не могли удовлетво рить всех исследователей, работавших в области изучения патогенеза атеро склероза, так как не давали ответа на ряд вопросов: почему ате росклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены? поче

1.1. Гипотезы и теории атеросклероза

17

му бляшки располагаются в “излюбленных” местах артерий, а не тоталь но? почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз встречает ся при невысоком содержании в крови холестерина? и другие, более част ные, вопросы.

Кроме того, по инфильтрационной теории артериальной стенке от водилась пассивная, в лучшем случае – второстепенная роль, по край ней мере, до развития липидоза. Между тем скорость инфильтрации за висит не только от того, что фильтруется, но и от того, через что фильт руется. В этом смысле артериальная стенка представляет собой доста точно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена, и именно в ней разыгрывается атеро склеротический процесс. Поэтому, говоря о пато генезе атеросклероза, мы не можем сбросить со счета артериальную стен ку и ограничиться ролью только плазменных факторов. Это, между про чим, отлично понимал и сам Н.Н.Аничков, который впоследствии до полнил инфильтрационную теорию патогенеза новой теорией, получив шей название инфильтрационно комбинационной, в которой, наряду с гиперхолестеринемией, учитывалось состояние артериальной стенки, на личие гипертонии и других факторов [5].

В последнее время теория повреждения эндотелиального покрова ар териальной стенки в патогенезе атеросклероза находит все больше сто ронников, считающих, что эндотелий в целом играет роль защитного барь ера в отношении развития атеросклероза. Эндотелиальные клет ки, – как утверждают сторонники этой теории, – действительно с по мощью рецепторобусловленного эндоцитоза захватывают из плазмы крови липопротеиновые частицы. Эндотелий, по их мнению, не играет активной роли в накоплении липидов и липопротеинов в артериальной стенке. Только повреждение эндотелия вследствие воздействия гемо динамических факторов, токсинов, образования тромбов и других при чин способствует проникновению макромолекулярных соединений из плазмы крови в артериальную стенку и только в местах ее повреждения [2].

Частая локализация атеросклеротических поражений в строго опре деленных участках аорты и артерий допускает, что такие гемодинами ческие факторы, как кровяное давление, турбулентность потока крови, ее боковое давление и напряжение сдвига, вызывают повреждение эн дотелия и способствуют развитию атеросклероза [6].

На протяжении всей жизни человека его аорта и артерии постоянно подвергаются тем или иным повреждениям или дегенеративным изме нениям не только вследствие гемодинамических факторов, но и в ре зультате воздействия химических веществ (например, никотина, кате холаминов), некоторых лекарственных препаратов, воспалительных процессов (вирусных, бактериальных, иммунологических). Было заме

18

ГЛАВА 1

чено, что искусственное повреждение эндотелия артерий у животных в сочетании с гиперхолестеринемией ускоряет развитие атеросклероза в поврежденных участках сосудов, при этом максимальная скорость про никновения липопротеинов внутрь сосудистой стенки наблюдалась в период регенерации эндотелия [6]. Предполагается, что повреждение эндотелиальных клеток и последующая их регенерация способствуют усиленному захвату плазменных липопротеинов и развитию очаговых атеросклеротических поражений. Однако рассмотренную выше теорию вряд ли следует оценивать как самостоятельную патогенетическую, она скорее служит дополнением к инфильтрационной теории.

Перекисная теория придает определенное значение перекисям ли пидов, образующимся в результате свободнорадикального окисления не насыщенной жирной кислоты в бета положении фосфолипидного ком понента липопротеинов, а также образующейся гидроперекиси холес терина. Предполагается, что проникновение липопротеинов, содержа щих окисленные фосфолипидные ацилы и гидроперекиси холестери на, в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой стенке могут вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение ате росклеротического процесса. Допускается также, что окисленные ли пиды и продукты окислительной деструкции липоперекисей легко всту пают в реакцию с аминогруппами белков с образованием прочных меж молекулярных связей, что может способствовать накоплению липоп ротеинов в сосудистой стенке. Характерно, что предварительное введе ние животным комплекса антиоксидантов (токоферол, аскорбиновая кислота, ионол, дибунол) задерживало развитие экспериментального атеросклероза [7].

В 1980 году польским исследователем A.Szczeklik выдвинута любо пытная гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эн дотелиальных клетках артерий фермент простациклин синтетазу. В ре зультате развивается локальная недостаточность простациклина при сравнительно высоком содержании тромбоксана. Это приводит к агре гации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей, соглас но тромболипидной теории, развитию атеросклероза.

Автор моноклональной теории американский ученый E.Benditt (1974) обратил внимание на хорошо известный факт, что для атеросклероти ческих поражений характерна пролиферация гладкомышечных клеток, рост количества коллагена, эластина и самой бляшки в целом, и при шел к заключению, что атеросклеротическое поражение можно рассмат ривать как доброкачественно растущую опухоль, образование которой вызвано вирусами или химическими веществами окружающей среды. Делается допущение, что под влиянием мутагенов (углеводороды табач ного дыма, вирусы, токсины и др.) часть гладкомышечных клеток, со держащих Х хромосому с генами, определяющими образование изоэн

1.1. Гипотезы и теории атеросклероза

19

зимов А или Б фермента глюкозо 6 фосфат дегидрогеназы, подверга ются мутационному изменению. Затем, под влиянием промоторных факторов, к которым автор относит гипертензию и гиперхолестерине мию (важно, что и здесь холестерину уделяется важная роль), наиболее чувствительная клетка начинает пролиферировать с большей скорос тью, чем соседние клетки, и эта пролиферация ведет к образованию ате росклеротической бляшки с моноклональным набором клеток. Вместе с тем моноклональная теория подтверждает только то, что пролифера ции подвергаются наиболее чувствительные к высоким концентрациям холестерина клетки, и что их пролиферация является следствием на копления холестерина в артериальной стенке, но не наоборот.

По иному объясняют причину пролиферации гладких мышечных кле ток R.Jackson и A.Gotto (1976) в своей гипотезе, получившей название “мембранной”. В основу этой гипотезы был положен тот факт, что неэс терифицированный холестерин играет важную роль в поддержании фи зического состояния мембраны животных клеток, в том числе и гладко мышечных клеток артерий. Поступление в клетку избыточного холесте рина снижает жидкостность мембраны, и для поддержания жидкостного состояния мембраны клетка увеличивает синтез жирных кислот, с помо щью которых эстерифицирует избыток холестерина. Эфиры холестери на, в отличие от неэстерифицированной его формы, не включаются в фосфолипидный би слой мембраны и могут рассматриваться как защит ная для клетки форма избыточного холестерина. Если способность клет ки синтезировать жирные кислоты и эстерифицировать холестерин ис черпана, то начинается пролиферация гладкомышечных клеток, чтобы утилизировать избыток холестерина на построение мембран вновь об разующихся клеток. При этом увеличивается и синтез фосфолипидов – необходимого компонента мембран.

Эта теория хорошо согласуется со многими биохимическими и мор фологическими наблюдениями над процессами клеточной пролифера ции и поэтому заслуживает внимания. Надо подчеркнуть, что и в этой теории фактором, инициирующим атеросклероз, является, опять же, на копление холестерина, а пролиферация клеток – следствие этого на копления.

Изучая процессы внутриклеточного накопления эфиров холестери на, C.De Duve at al. (1974) показали, что при атеросклерозе в гладкомы шечных клетках наблюдается относительная недостаточность лизосо мального фермента – холинэстеразы, катализирующей гидролиз эфи ров холестерина. В результате этого в гладких мышечных клетках про исходит столь значительное накопление эфиров холестерина, что они постепенно превращаются в пенистые клетки. На основании своих ис следований автор предложил рассматривать атеросклероз как болезнь накопления эфиров холестерина в лизосомальном аппарате и в клетке в

20

ГЛАВА 1

целом. Кроме того, известно, что клетка, если в ней накапливается не эстерифицированный холестерин, стремится его эстерифицировать при участии фермента ацил КоА холестерин ацетилтрансферазы (АКАТ). Об этом же свидетельствует усиление эстерифицирующей активности артерий при атеросклерозе. Более того, согласно только что рассмот ренной мембранной теории пролиферации гладких мышечных клеток, истощение эстерифицирующей способности этих клеток и приводит к их пролиферации.

Одним из новых направлений в исследовании патогенеза атероскле роза является его изучение с иммунологических позиций. Согласно ауто иммунной теории патогенеза атеросклероза, развиваемой А.Н.Климо вым и др. (1980,1985,1987,1995), инициацию атеросклероза вызывают не столько липопротеины, сколько аутоиммунные комплексы, содержащие липопротеины в качестве антигена.

Аутоиммунные комплексы характеризуются следующими особенно стями: 1) они вызывают повреждение эндотелия и тем самым ускоряют проникновение липопротеинов в сосудистую стенку; 2) продлевают цир куляцию липопротеинов в крови и задерживают окисление и экскре цию холестерина с желчью, то есть способствуют развитию гиперлипоп роте инемии; 3) откладываясь и фиксируясь в стенке артерий, прояв ляют цитотоксическое действие [2,8]. Надо заметить, что в настоящее время роль аутоиммунных комплексов в патогенезе атеросклероза об щепризнана как учеными нашей страны, так и за рубежом.

Справедливости ради, нельзя не упомянуть о существовании вирус ной гипотезы происхождения атеросклероза. Несмотря на некоторую экс травагантность, эта теория имеет довольно убедительные аргумен ты [9,10]. Так, было установлено, что у больных атеросклерозом, в час тности – при ИБС, наблюдается специфический клинико гематологи ческий синдром, характерный для инфекционного мононуклеоза у взрослых, вызываемого острой или хронической персистирующей ин фекцией герпесвирусом Эпштейна Барр [11]. Причем только этот ви рус обусловливает альтерацию эндотелия сосудов, пролиферацию глад комышечных клеток и различные иммунопатологические сдвиги. О рас пространенности инфекции среди населения говорит тот факт, что ан титела к антигенам вируса Эп штейна Барр обнаруживаются у всех взрослых людей, независимо от пола, возраста, профессии и места жи тельства [12].

Подробный анализ известных факторов риска атеросклероза пока зал, что все они, прямо или косвенно, связаны с хронической герпесви русной инфекцией [9]. В дискуссионной статье Р.А.Купчинского [10] тща тельно проанализированы клинические, серологические, эпидемиоло гические, экспериментальные, дедуктивные, апагогические, вероятно стно статистические доказательства причинно следственных отноше