6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009
.pdf
2 Антиретровирусная терапия
Sierra S, Kaiser R, Thielen A, Lengauer T. Genotypic coreceptor analysis. Eur J Med Res 2007, 12:453-62. Review. Steel HM. Special presentation on aplaviroc-related hepatotoxicity. 10th EACS 2005, Dublin.
Su Z, Reeves JD, Krambrink A, et al. Response to vicriviroc (VCV) in HIV-infected treatment-experienced subjects using an enhanced Trofile HIV co-receptor tropism assay: reanalysis of ACTG 5211 results. Abstract H-895, 48th Annual ICAAC/IDSA 2008, Washington.
Tsamis F, Gavrilov S, Kajumo F, et al. Analysis of the mechanism by which the small-molecule CCR5 antagonists SCH-351125 and SCH350581 inhibit human immunodeficiency virus type 1 entry. J Virol 2003;77:5201-8.
Westby M, Lewis M, Whitcomb J, et al. Emergence of CXCR4-using human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) variants in a minority of HIV-1-infected patients following treatment with the CCR5 antagonist maraviroc is from a pretreatment CXCR4-using virus reservoir. J Virol 2006, 80:4909-20.
Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2007;81:2359-71.
Westby M, Smith-Burchnell C, Mori J, et al. Reduced maximal inhibition in phenotypic susceptibility assays indicates that viral strains resistant to the CCR5 antagonist maraviroc utilize inhibitor-bound receptor for entry. J Virol 2006 Dec 20.
Ингибиторы слияния
Ингибиторы слияния блокируют последний этап проникновения ВИЧ в клетку-мишень. Механизм слияния вируса и клетки сложен и пока не до конца изучен. Упрощенная последовательность событий выглядит следующим образом: по-видимому, связывание с рецептором CD4 и корецептором вызывает конформационные изменения в молекуле gp41, трансмембранной субъединице белка наружной оболочки. В результате этих изменений обнажается гидрофобный N-концевой домен молекулы gp41 (пептид слияния), который внедряется в мембрану клеткимишени. Предполагаемый развернутый процесс конформационных изменений эктодомена gp41 с внедрением пептида слияния в мембрану клетки-мишени, в то время как трансмембранный «якорь» еще остается в оболочке вируса, называется «промежуточная конформация прешпильки». Это мишень для разных ингибиторов слияния, включая T-20 (Roots, 2001).
Отдельные препараты
T-20 (энфувиртид, Фузеон®) — прообраз ингибиторов слияния. В мае 2003 года в Европе и США энфувиртид был одобрен к применению для лечения ВИЧ-1-инфекции у ранее получавших АРТ взрослых и детей старше 6 лет. Энфувиртид представляет собой довольно крупный пептид из 36 аминокислот, и поэтому данный препарат вводится подкожно (Oldfield, 2005). Он связывается с белком ВИЧ gp41 в состоянии промежуточной конформации, которая возникает во время слияния ВИЧ с клеткой-мишенью.
В одном из первых исследований ВИЧ-инфицированным проводили монотерапию энфувиртидом внутривенно. Вирусологический эффект оказался дозозависимым, и у пациентов, получавших энфувиртид в максимальной дозе 100 мг два раза в сутки, вирусная нагрузка сократилась почти на 2 lg (в 100 раз) (Kilby, 1998; Kilby, 2002). В ранних исследованиях, в которых энфувиртид вводился подкожно, через 48 недель вирусологический эффект сохранялся у трети пациентов, однако стало очевидно, что больше пользы энфувиртид приносил тем пациентам, которые получали также другие новые антиретровирусные препараты в составе схемы АРТ.
Энфувиртид был одобрен к применению на основании результатов двух исследований III фазы
— TORO-1 («T-20 versus Optimized Regimen Only» или «Оценка пользы от добавления энфувиртида к оптимально подобранной комбинации антиретровирусных препаратов») и TORO-2. Исследование TORO-1 проводилось в Северной Америке и Бразилии, в нем участвовал 491 пациент. Это были пациенты с обширным анамнезом антиретровирусной терапии, у большинства из них вирусы обладали резистентностью к широкому спектру антиретровирусных препаратов. В исследовании TORO-2 приняли участие 504 пациента из Европы и Австралии. В обоих исследованиях пациентам подбирали оптимальную схему АРТ и либо добавляли к ней энфувиртид (90 мг два раза в сутки подкожно), либо нет (Lalezari, 2003; Lazzarin, 2003). В исследовании TORO-1 снижение вирусной нагрузки на фоне применения энфувиртида было больше на 0,94 lg (в 8,7 раз), в исследовании TORO-2 — на 0,78 lg (в 6 раз) (Nelson, 2005). Выраженное подавление вирусной нагрузки также наблюдалось при применении энфувиртида в комбинациях с другими новыми препаратами, в том числе типранавиром, дарунавиром, маравироком и ралтегравиром. Во всех крупных исследованиях, в которых оценивалась эффективность этих препаратов (RESIST, POWER, MOTIVATE, BENCHMRK), добавление энфувиртида приносило значимую пользу пациентам.
Сейчас проверяется эффективность новых стратегий использования энфувиртида в качестве «индуктора», т. е. только в первые несколько недель после начала новой схемы резервной тера-
120
пии для более быстрого снижения вирусной нагрузки. Результаты небольших пилотных исследований, таких как INTENSE и INDEED, подтвердили возможную пользу такого подхода (Clotet, 2007; Reynes, 2007).
Оценивать эффективность энфувиртида необходимо с самого начала его применения, в частности, ввиду высокой стоимости этого препарата. Снижение вирусной нагрузки через 8–12 недель менее чем на 1 lg (в 10 раз) свидетельствует об отсутствии пользы от применения энфувиртида, и можно избавить пациента от необходимости делать подкожные инъекции дважды в сутки. Вводить двойную дозу энфувиртида 1 раз в сутки тоже не рекомендуется. Хотя режим введения 180 мг 1 раз в сутки биологически эквивалентен стандартному режиму введения 90 мг два раза в сутки (по величинам AUC), по меньшей мере в одном исследовании была показана тенденция к менее выраженному снижению вирусной нагрузки при введении энфувиртида в дозе 180 мг 1 раз в сутки, обусловленному более низкой минимальной сывороточной концентрацией энфувиртида при таком режиме введения (Thompson, 2006).
В исследованиях TORO-1 и TORO-2 было неожиданно выявлено увеличение частоты лимфаденопатии и бактериальной пневмонии у пациентов, получавших энфувиртид (6,7/100 по сравнению с 0,6/100 пациенто-лет) (Trottier, 2005). Кроме того, у получавших энфувиртид пациентов несколько чаще развивался сепсис, но в этом случае разница не была статистически значимой. Причина повышения частоты инфекционных осложнений осталась невыясненной, хотя подозревают, что она кроется в способности энфувиртида связываться с гранулоцитами. Существенные побочные эффекты развиваются практически у всех пациентов (98% в исследованиях TORO), со временем в местах введения препарата возникают тяжелые местные поражения кожи. Они могут быть крайне болезненными и часто служат основанием для отмены лечения: 4,4% случаев в исследованиях TORO. По нашему клиническому опыту ежедневного лечения ВИЧ-инфицированных энфувиртид намного чаще отменяется из-за кожных реакций (см. главу 7). К сожалению, попытка создания биоинъектора для введения энфувиртида в кожу под давлением потерпела неудачу (Harris, 2006).
Мутации резистентности к энфувиртиду появляются относительно быстро, но, похоже, они снижают жизнеспособность ВИЧ (Lu, 2002; Menzo, 2004). Тропизм вируса к рецепторам при этом, по-видимому, существенно не меняется. Возникают некоторые изменения на коротком участке гена gp41, приводящие к снижению чувствительности к энфувиртиду за счет простых точечных мутаций (Mink, 2005). Напротив, вирусы, резистентные к НИОТ, ННИОТ и ИП, чувствительны к энфувиртиду (Greenberg, 2003). Будучи крупным пептидом, энфувиртид вызывает продукцию антител. Однако это, по-видимому, не влияет на его эффективность (Walmsley, 2003). Более существенный повод для опасений предоставили результаты крупного исследования мониторинга терапевтических концентраций (МТК), в котором был выявлен крайне широкий разброс сывороточных концентраций энфувиртида в плазме крови у разных пациентов и часто обнаруживались недопустимо низкие концентрации препарата в плазме крови (Stocker, 2006).
В заключение можно сказать, что пациентам со стабильным вирусологическим ответом на проводимую АРТ и тем, у кого возможности «классической» АРТ не исчерпаны, не требуется лечение энфувиртидом. И наоборот, энфувиртид может быть крайне эффективен в качестве препарата резервной терапии у отдельных пациентов. Тем не менее, в будущем энфувиртид не будет играть существенной роли по сравнению с антиретровирусными препаратами других групп. Многим пациентам уже удалось успешно заменить энфувиртид на антиретровирусный препарат для приема внутрь, например, ралтегравир. В пилотном исследовании была доказана вирусологическая безопасность такой смены терапии (Harris, 2008; Talbot, 2008; Tower, 2008; DeCastro, 2009). Высокая стоимость энфувиртида также остается существенным препятствием к его применению, поскольку при добавлении к схеме АРТ энфувиртида общие затраты на лечение возрастают примерно вдвое. Компания-производитель утверждает, что энфувиртид — один из самых сложных лекарственных препаратов, которые она когда-либо выпускала. Описания других препаратов этой группы, еще не одобренных к применению, см. в разделе 3, глава 6.
Литература к разделу «Ингибиторы слияния»
Clotet B, Capetti A, Soto-Ramirez LE, et al. An intensification treatment strategy of adding enfuvirtide (enf) to an oral HAART regimen: the INTENSE study 24 week induction phase analysis. Abstract P7.3/28, 11th EACS 2007, Madrid.
De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial, Easier-ARNS138. Abstract 572, 16th CROI 2009 Montréal.
Greenberg ML, Melby T, Sista P, et al. Baseline and on-treatment susceptibility to enfuvirtide seen in TORO 1 and 2 to 24 weeks. Abstract 141, 10th CROI 2003, Boston. http://www.retroconference.org/2003/Abstract/Abstract.aspx?AbstractID=1687
121
2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов
2 Антиретровирусная терапия
Harris M, Joy R, Larsen G, et al. Enfuvirtide plasma levels and injection site reactions using a needle-free gas-powered injection system (Biojector). AIDS 2006, 20:719-23.
Harris M, Larsen G, Montaner JS. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. AIDS 2008, 22:1224-1226.
Kilby JM, Hopkins S, Venetta TM, et al. Potent suppression of HIV-1 replication in humans by T-20, a peptide inhibitor of gp41-mediated virus entry. Nat Med 1998, 4:1302-1307.
Kilby JM, Lalezari JP, Eron JJ, et al. The safety, plasma pharmacokinetics, and antiviral activity of subcutaneous enfuvirtide (T-20), a peptide inhibitor of gp41-mediated virus fusion, in HIV-infected adults. AIDS Res Hum Retroviruses 2002, 18:685-93.
Lalezari JP, Henry K, O’Hearn M, et al. Enfuvirtide, an HIV-1 fusion inhibitor, for drug-resistant HIV infection in North and South America. N Engl J Med 2003, 348:2175-85.
Lazzarin A, Clotet B, Cooper D, et al. Efficacy of enfuvirtide in patients infected with drug-resistant HIV-1 in Europe and Australia. N Engl J Med 2003, 348:2186-95.
Lehrman G, Hogue IB, Palmer S, et al. Depletion of latent HIV-1 infection in vivo: a proof-of-concept study. Lancet 2005; 366: 549-55. Lu J, Sista P, Cammack N, Kuritzkes D, et al. Fitness of HIV-1 clinical isolates resistant to T-20 (enfuvirtide). Antiviral therapy 2002, 7:S56.
Melby T, Sista P, DeMasi R, et al. Characterization of envelope glycoprotein gp41 genotype and phenotypic susceptibility to enfuvirtide at baseline and on treatment in the phase III clinical trials TORO-1 and TORO-2. AIDS Res Hum Retroviruses 2006; 22: 375-85.
Menzo S, Castagna A, Monachetti A, et al. Resistance and replicative capacity of HIV-1 strains selected in vivo by long-term enfuvirtide treatment. New Microbiol 2004, 27:51-61.
Mink M, Mosier SM, Janumpalli S, et al. Impact of human immunodeficiency virus type 1 gp41 amino acid substitutions selected during enfuvirtide treatment on gp41 binding and antiviral potency of enfuvirtide in vitro. J Virol 2005, 79:12447-54.
Molto J, Ruiz L, Valle M, et al. Increased antiretroviral potency by the addition of enfuvirtide to a four-drug regimen in antiretroviralnaive, HIV-infected patients. Antivir Ther 2006; 11: 47-51.
Nelson M, Arasteh K, Clotet B, et al. Durable efficacy of enfuvirtide over 48 weeks in heavily treatment-experienced HIV-1-infected patients in the T-20 versus optimized background regimen only 1 and 2 clinical trials. J AIDS 2005, 40:404-12.
Oldfield V, Keating GM, Plosker G. Enfuvirtide: A Review of its Use in the Management of HIV Infection. Drugs 2005, 65:1139-60.
Raffi F, Katlama C, Saag M, et al. Week-12 response to therapy as a predictor of week 24, 48, and 96 outcome in patients receiving the HIV fusion inhibitor enfuvirtide in the T-20 versus Optimized Regimen Only (TORO) trials. Clin Infect Dis 2006, 42:870-7.
Reynes K, Pellegrin I, Peytavin G, et al. Induction treatment with enfuvirtide combined with antiretrovirals optimized background in treatment failure patients: 16 weeks data from INDEED Study. Abstract P7.4/02, 11th EACS 2007, Madrid.
Root MJ, Kay MS, Kim PS. Protein design of an HIV-1 entry inhibitor. Science 2001;291:884-8.
Stocker H, Kloft C, Plock N, et al. Pharmacokinetics of enfuvirtide in patients treated in typical routine clinical settings. Antimicrob Agents Chemother 2006, 50:667-73.
Talbot A, Marcotte S, Lalonde RG, et al. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Abstract TUPE0112, 17th IAC 2008, Mexico.
Thompson M, DeJesus E, Richmond G, et al. Pharmacokinetics, pharmacodynamics and safety of once-daily versus twice-daily dosing with enfuvirtide in HIV-infected subjects. AIDS 2006, 20:397-404.
Towner W, Klein D, Follansbee S, Yu K, Kerrigan HL, Horberg M. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Abstract TUPE0115, 17th IAC 2008, Mexico.
Trottier B, Walmsley S, Reynes J, et al. Safety of enfuvirtide in combination with an optimized background of antiretrovirals in treatmentexperienced HIV-1-infected adults over 48 weeks. JAIDS 2005, 40:413-21.
Walmsley S, Henry K, Katlama C, et al. Lack of influence of gp41 antibodies that cross-react with enfuvirtide on the efficacy and safety of enfuvirtide in TORO 1 and TORO 2 Phase III trials. Abstract 558, 10th CROI 2003, Boston.
Ингибиторы интегразы
Механизм действия
Интеграза, наряду с обратной транскриптазой и протеазой, входит в число трех ключевых ферментов ВИЧ, обеспечивающих жизненный цикл ВИЧ. Этот фермент участвует во встраивании провирусной ДНК в геном клетки-хозяина и необходим для репликации ВИЧ (Nair, 2002). Необходимо отметить, что в человеческих клетках нет интегразы, поэтому представляется возможным селективное ингибирование этого фермента (без побочных эффектов). Ингибиторы интегразы иногда ошибочно относят к ингибиторам проникновения. Однако они не препятствуют проникновению вируса в клетку.
В процессе встраивания провирусной ДНК в геном клетки-мишени можно выделить по меньшей мере четыре важных этапа (подробнее см. в публикациях Pommier, 2005, Lataillade, 2006). Теоретически с помощью ингибиторов интегразы можно заблокировать все эти этапы. Краткие описания этих этапов:
1.Связывание фермента интегразы с субстратом — провирусной ДНК — в цитоплазме. В результате образуется стабильный комплекс «провирусная ДНК–интеграза» (прединтеграционный комплекс, ПИК). Этот этап можно заблокировать при помощи ингибиторов связывания, например, пиранодипиримидинов.
2.3’-процессинг. Интеграза отщепляет по динуклеотиду GT на 3’-конце каждой цепи провирусной ДНК, образуя новые 3’-гидроксильные концы в прединтеграционном комплексе. Этот этап можно заблокировать ингибиторами 3’-процессинга, например, дикетокислотами.
122
3.Перенос цепи ДНК. После переноса ПИК из цитоплазмы в клеточное ядро через пору ядерной оболочки интеграза связывается с хромосомной ДНК зараженной клетки. Так интеграза обеспечивает необратимое связывание провирусной ДНК и ДНК зараженной клетки. Этот этап можно заблокировать ингибиторами переноса цепи ДНК, например, ралтегравиром или элвитегравиром.
4.Восстановление целостности ДНК. Комбинация провирусной и клеточной ДНК представляет собой промежуточный продукт с нарушенной целостностью ДНК. Восстановление целостности ДНК обеспечивают собственные ферменты зараженной клетки (ферменты репарации ДНК). По-видимому, интеграза вируса в этом процессе не участвует. Этот этап можно заблокировать ингибиторами репарации ДНК, например, метилксантинами.
В течение почти целого десятилетия разработка ингибиторов интегразы продвигалась крайне медленно. В основном это было обусловлено отсутствием перспективных соединений и надежных методов скрининговой оценки in vitro для всех этапов встраивания вирусной ДНК (Lataillade, 2006). Благодаря открытию принципа переноса цепи провирусной ДНК (Hazuda, 2000) за последние несколько лет в этой области был достигнут значительный прогресс. С 2005 года было проведено множество клинических исследований, подтвердивших эффективность ингибиторов интегразы (в основном ингибиторов переноса цепи ДНК). В декабре 2007 года был одобрен к применению первый ингибитор интегразы для лечения ВИЧ-инфекции — ралтегравир.
Как и в отношении других групп антиретровирусных препаратов, некоторые вопросы пока остаются без ответа. Хотя отмечается очень хорошая переносимость этих препаратов в первые два года терапии, пока крайне мало данных об отдаленных токсических эффектах. Кроме того,
вбудущем может возникнуть важная проблема формирования резистентности вируса. По-ви- димому, барьер к формированию резистентности у этих препаратов достаточно низкий, и уже получены доказательства перекрестной резистентности между ралтегравиром и другими ингибиторами интегразы, например, элвитегравиром (см. ниже). Очевидно, что нет необходимости
впроизводстве ингибиторов интегразы, являющихся аналогами друг друга (Serrao, 2009). Более того, по крайней мере в одном рандомизированном исследовании (SWITCHMRK) было показано, что по вирусологической эффективности эти препараты, возможно, уступают усиленным ритонавиром ИП у пациентов, ранее получавших АРТ (Eron, 2009). Мутации резистентности к ингибиторам интегразы не влияют на способность ВИЧ к репликации. Это означает, что в случае развития резистентности вируса ингибитор интегразы следует отменить, чтобы не допустить накапливания дополнительных мутаций резистентности, а также избежать ненужных затрат на лечение.
Отдельные препараты
Ралтегравир (RAL, Исентресс®, ранее MK 0518) — производное нафтиридина карбоксамида, которое блокирует этап переноса цепи ДНК интегразой (см. выше). Ралтегравир эффективен против широкого спектра R5- и X4-тропных штаммов ВИЧ-1, а также подавляет репликацию ВИЧ- 2. Через 10 дней монотерапии ралтегравиром вирусная нагрузка снижается на 1,7–2,2 lg (в 50–158 раз) (Markowitz, 2006). Результаты исследования 005, плацебо-контролируемого исследования II фазы, были еще более впечатляющими (Grinsztejn, 2007). 179 пациентов с очень длительным анамнезом антиретровирусной терапии (медиана продолжительности приема АРТ у этих пациентов составила 10 лет, при этом примерно у 30% пациентов были исчерпаны все существующие возможности антиретровирусной терапии) получали дополнительно к оптимально подобранной комбинации антиретровирусных препаратов (ОПК) ралтегравир в дозе 200–600 мг два раза в сутки или плацебо. Через 48 недель вирусная нагрузка снизилась до уровня менее 50 копий/мл у 64% пациентов, получавших ралтегравир, и у 9% пациентов, получавших плацебо. Это был выдающийся результат для такой категории пациентов, учитывая, что по меньшей мере треть из них по сути получала монотерапию ралтегравиром (Grinsztejn, 2007).
Эти данные подтвердились результатами двух крупных исследований III фазы, которые послужили основанием для одобрения ралтегравира к применению. В исследованиях BENCHMRK- 1 и 2 в общей сложности участвовало 699 пациентов с обширным анамнезом АРТ и резистентностью вируса к препаратам трех групп. Всем пациентам была подобрана оптимальная базовая комбинация антиретровирусных препаратов, после чего они были рандомизированы либо в группу, получающую ралтегравир в дозе 400 мг 2 раза в сутки, либо в группу, получающую пла-
123
2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов
2 Антиретровирусная терапия
цебо (Cooper, 2008; Steigbigl, 2008). Через 16 недель снижение вирусной нагрузки (концентрации РНК ВИЧ) до уровня ниже 50 копий/мл было достигнуто у 62% пациентов, получавших ралтегравир, и у 35% пациентов, получавших плацебо, а через 48 недель — у 62% пациентов, получавших ралтегравир, и у 33% пациентов, получавших плацебо. Такая эффективность сохранялась по меньшей мере в течение 96 недель (Steigbigl, 2009). В исследованиях BENCHMRK переносимость ралтегравира была превосходной. До сегодняшнего дня у него не было выявлено никаких специфических побочных эффектов. Недавно FDA опубликовало сообщение об ограниченном количестве случаев депрессии и появления суицидальных мыслей. Ранее сообщалось об отсутствии повышенного риска развития злокачественных опухолей, возможность которого вызывала опасения.
Эффективность ралтегравира также оценивалась в группах пациентов, ранее не получавших АРТ. Обнадеживающие данные раннего исследования II фазы (Markowitz, 2007) подтвердились результатами крупного исследования III фазы. В исследовании STARTMRK приняли участие 563 ВИЧ-инфицированных, которые ранее не получали АРТ. В рамках исследования они получали базовую комбинацию TDF+FTC и либо 400 мг ралтегравира два раза в сутки, либо 600 мг эфавиренза один раз в сутки. Через 48 недель неопределимый уровень вирусной нагрузки (<50 копий/мл) был достигнут у 86% пациентов, получающих ралтегравир, и у 82% пациентов, получающих эфавиренз. У пациентов, получавших ралтегравир, наблюдался более выраженный прирост количества лимфоцитов CD4 (+189 мкл-1 и +163 мкл-1 соответственно, разница статистически незначима) и реже возникали побочные эффекты, приводящие к отмене препарата.
Данные исследований, свидетельствующие о том, что вирусологический ответ у пациентов, получавших ралтегравир, развивался значительно быстрее, чем у пациентов, получавших эфавиренз, легли в основу предположений о более высокой вирусологической эффективности ралтегравира по сравнению с эфавирензом (Murray, 2007; Lennox, 2008). Кроме того, результаты небольших пилотных исследований подтвердили, что ралтегравир вызывает существенное снижение концентрации провирусной ДНК, что не наблюдается при применении других антиретровирусных препаратов несмотря на сопоставимое снижение уровня виремии в плазме крови и прирост количества лимфоцитов CD4 (Arponen, 2008). Однако в последних исследованиях не удалось доказать вирусологический эффект ралтегравира, применяющегося для усиления схем АРТ (Jones, 2009; Luna, 2009). По мнению некоторых специалистов, более быстрый ответ на лечение схемами АРТ, включающими ралтегравир, объясняется не мощной вирусологической эффективностью ралтегравира, а его уникальной точкой приложения — блокированием встраивания генома ВИЧ в ДНК зараженной клетки (Siliciano, 2009).
А что же известно о формировании резистентности? Установлено по крайней мере два основных механизма формирования резистентности, по причине либо мутации Q148K/R/H, либо мутации N155H. Обе мутации влияют на строение каталитического центра интегразы (Grinsztejn, 2007; Malet, 2008). Получены доказательства существования клинически значимой перекрестной резистентности между ралтегравиром и элвитегравиром (DeJesus, 2007). На фоне вирусологической неэффективности лечения резистентность может сформироваться очень быстро. В исследовании 005 вирусологическая неэффективность была зарегистрирована у 38 (29%) из 133 пациентов. У 34 из этих 38 пациентов уже через 24 недели лечения возникала либо мутация N155H, либо мутация Q148K/R/H. Таким образом, генетический барьер к формированию резистентности у ралтегравира, по-видимому, не очень высокий. Более того, нельзя утверждать, что замена усиленного ритонавиром ИП на ралтегравир у пациентов с хорошим вирусологическим ответом абсолютно безопасна: в рандомизированных исследованиях SWITCHMRK (Eron, 2009), в которых участвовало более 700 пациентов, исходно получавших АРТ с LPV/r, замена LPV/r на ралтегравир приводила к улучшению показателей липидного обмена, однако по показателям вирусологического ответа через 24 недели терапии не удалось доказать не меньшую вирусологическую эффективность ралтегравира при сравнении долей пациентов, у которых вирусная нагрузка была ниже 50 копий/мл, в группе, получавшей ралтегравир, и в группе, продолжавшей получать LPV/r. Эти данные тоже указывают на, возможно, более низкий генетический барьер к формированию резистентности к ингибиторам интегразы по сравнению с генетическим барьером к формированию резистентности к усиленным ритонавиром ИП. Однако в пилотных исследованиях с участием меньшего количества пациентов было показано, что замена энфувиртида на ралтегравир, вероятно, безопасна для пациентов (Harris, 2008; Talbot, 2008; Towner, 2008; DeCrespo, 2009).
124
О лекарственных взаимодействиях пока накоплено очень мало данных. Учитывая, что ралтегравир не является ни индуктором, ни ингибитором ферментов системы цитохрома P450, клинически значимые лекарственные взаимодействия не ожидаются (Iwamoto, 2007; Iwamoto, 2008; Anderson, 2008; Wenning, 2008). При одновременном применении с рифампином уровни ралтегравира могут снижаться. И наоборот, у здоровых лиц уровни ралтегравира повышаются при одновременном применении с омепразолом, что, скорее всего, обусловлено повышением биодоступности ралтегравира при повышении pH желудочного сока (Iwamoto, 2009).
Рекомендуемая доза ралтегравира составляет 400 мг два раза в сутки. При нарушении функции почек коррекция дозы не требуется. Данные о применении препарата у детей и беременных отсутствуют.
В заключение можно сказать, что ралтегравир, без сомнения, занял важное место в лечении пациентов с резистентными штаммами ВИЧ. Однако, как и все остальные АРВ препараты, ралтегравир следует назначать в комбинации с другими активными антиретровирусными препаратами. Учитывая его превосходную переносимость, ожидается, что ралтегравир войдет в число наиболее важных антиретровирусных препаратов и будет назначаться широкому спектру пациентов, включая тех, кто еще не получал АРТ. Описания других препаратов этой группы, еще не одобренных к применению, см. в разделе 3, глава 6.
Литература к разделу «Ингибиторы интегразы»
Anderson MS, Kakuda TN, Hanley W, et al. Minimal pharmacokinetic interaction between the human immunodeficiency virus nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor etravirine and the integrase inhibitor raltegravir in healthy subjects. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:4228-32.
Arponen S, Benito J, Lozano S, et al. More pronounced effect of integrase inhibitor raltegravir on proviral dna reduction that other antiretroviral drugs in patients achieving undetectable viremia. Abstract 796, 15th CROI 2008, Boston.
Cooper DA, Steigbigel RT, Gatell JM, et al. Subgroup and resistance analyses of raltegravir for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:355-65.
De Castro N, Braun J, Charreau I, et al. Switch from enfuvirtide to raltegravir in highly treatment experienced HIV-1 infected patients: a randomized open-label non-inferiority trial, Easier-ARNS138. Abstract 572, 16th CROI 2009 Montréal.
DeJesus E, Cohen C, Elion R, et al. First report of raltegravir (RAL, MK-0158) use after virologic rebound on elvitegravir (EVT, GS 9137). Abstract TUPEB032, 4th IAS 2007, Sydney.
Eron J, Andrade J, Zajdenverg R et al. Switching from stable LPV/ritonavir-based to raltegravir-based combination ART resulted in a superior lipid profile at week 12 but did not demonstrate non-inferior virologic efficacy at week 24. Abstract 70aLB, 16th CROI 2009 Montréal.
Luna MM, Llibre J, Larrousse M, et al. Immune activation markers during raltegravir intensification of a HAART regimen in subjects with persistent HIV-1 viral suppression. Abstract 574, 16th CROI 2009 Montréal.
Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C, et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experi- enced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007, 369:1261-9.
Harris M, Larsen G, Montaner J, et al. Outcomes of patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. Abstract 789, 15th CROI 2008.
Harris M, Larsen G, Montaner JS. Outcomes of multidrug-resistant patients switched from enfuvirtide to raltegravir within a virologically suppressive regimen. AIDS 2008, 22:1224-1226.
Hazuda DJ, Felock P, Witmer M, et al. Inhibitors of strand transfer that prevent integration and inhibit HIV-1 replication in cells. Science 2000, 287:646-50.
Iwamoto M, Kassahun K, Troyer MD, et al. Lack of a Pharmacokinetic Effect of Raltegravir on Midazolam: In Vitro/In Vivo Correlation. J Clin Pharmacol. 2007 Dec 12.
Iwamoto M, Wenning LA, Nguyen BY, et al. Effects of omeprazole on plasma levels of raltegravir. Clin Infect Dis 2009, 48: 489-492.
Iwamoto M, Wenning LA, Petry AS, et al. Minimal effects of ritonavir and efavirenz on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:4338-43.
Jones J, MacMahon D, Wiegand A, et al. No decrease in residual viremia during raltegravir intensification in patients on standard ART. Abstract 423b, 16th CROI 2009 Montréal.
Lataillade M, Kozal MJ. The hunt for HIV-1 integrase inhibitors. AIDS Patient Care STDS 2006, 20:489-501.
Lennox J, DeJesus E, Lazzarin A, et al. Safety and efficacy of raltegravir-based versus efavirenz-based combination therapy in treatmentnaive HIV-1 infected patients: STARTMRK Protocol 021. Abstract H-896a, 48th ICAAC/IDSA 2008 Washington, DC.
Malet I, Delelis O, Valantin MA, et al. Mutations Associated with Failure of Raltegravir Treatment affect integrase sensitivity to the inhibitor in vitro. Antimicrob Agents Chemother 2008.
Markowitz M, Morales-Ramirez JO, Nguyen BY, et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapy for 10 days in treatment-naive HIV-1-infected individuals. J AIDS 2006, 43:509-515.
Markowitz M, Nguyen BY, Gotuzzo E, et al. Rapid and durable antiretroviral effect of the HIV-1 Integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection: results of a 48-week controlled study. J AIDS 2007, 46:125-33.
Murray JM, Emery S, Kelleher AD, et al. Antiretroviral therapy with the integrase inhibitor raltegravir alters decay kinetics of HIV, significantly reducing the second phase. AIDS 2007, 21:2315-21.
Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol 2002, 12:179-93.
Pommier Y, Johnson AA, Marchand C. Integrase inhibitors to treat HIV/AIDS. Nat Rev Drug Discov 2005, 4:236-48.
Serrao E, Odde S, Ramkumar K, Neamati N. Raltegravir, elvitegravir, and metoogravir: the birth of «me-too» HIV-1 integrase inhibitors. Retrovirology 2009 Mar 5;6:25.
Siliciano R. New approaches for understanding and evaluating the efficacy of ARVs. Abstract 16, 16th CROI 2009 Montréal.
125
2 6. АРТ в 2009 году. 2. Обзор антиретровирусных препаратов
Steigbigel R, Cooper D, Eron J, et al. 96-week results from BENCHMRK1 and 2, phase III studies of raltegravir in patients failing ART with triple-class-resistant HIV. Abstract 571b, 16th CROI 2009 Montréal.
Steigbigel RT, Cooper DA, Kumar PN, et al. Raltegravir with optimized background therapy for resistant HIV-1 infection. N Engl J Med 2008, 359:339-354.
Talbot A, Marcotte S, Lalonde RG, et al. Retrospective analysis of a switch from enfuvirtide to raltegravir in patients with undetectable viral load: efficacy and safety at 12 weeks in a Montreal cohort. Abstract TUPE0112, 17th IAC 2008, Mexico.
Towner W, Klein D, Follansbee S, Yu K, Kerrigan HL, Horberg M. Pilot study of switching enfuvirtide to raltegravir in HIV-1 positive patients well controlled on an enfuvirtide based regimen. Abstract TUPE0115, 17th IAC 2008, Mexico.
Wenning LA, Friedman EJ, Kost JT, et al. Lack of a significant drug interaction between raltegravir and tenofovir. Antimicrob Agents Chemother 2008, 52:3253-8.
Wirden A, Simon M, Schneider L, et al. Raltegravir interruption has no effect on HIV-1 RNA plasmatic level in patients harboring viruses with resistance-associated mutations to this drug. Abstract 622, 16th CROI 2009 Montréal.
2 Антиретровирусная терапия
126
3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое
Кристиан Хоффман
За последние несколько лет были одобрены к применению четыре важных новых препарата: дарунавир (ИП), этравирин (ННИОТ), ралтегравир (ингибитор интегразы) и маравирок (блокатор рецепторов CCR5). Сейчас почти всем ВИЧ-инфицированным можно подобрать вирусологически эффективную схему АРТ, даже при множественной лекарственной устойчивости вируса. Больше нет пациентов, которым нельзя помочь. Однако, несмотря на значительные успехи, достигнутые за последние годы, острая потребность в новых препаратах не уменьшилась. Это связано не только с тем, что есть пациенты, инфицированные вирусами с множественной лекарственной устойчивостью, ожидающие новых возможностей лечения. Серьезные проблемы, связанные с отдаленными токсическими эффектами препаратов и соблюдением режима лечения, касаются всех схем АРТ, поскольку их, по-видимому, придется принимать десятилетиями, ведь полное излечение от ВИЧ-инфекции пока не представляется возможным. Поэтому нужны новые препараты с более простым режимом приема, высоким генетическим барьером к формированию резистентности и, прежде всего, менее токсичные. Для постепенного продвижения к поставленной цели — полного излечения ВИЧ-инфекции — новые препараты должны быть более эффективными, чем применяющиеся сегодня. Вашему вниманию предлагается написанный на основании новых данных (по состоянию на март 2009 года), но не претендующий на полноту обзор новых антиретровирусных препаратов, которые, возможно, скоро войдут в клиническую практику.
Препараты, применяющиеся в качестве усилителей фармакокинетики (УФК) антиретровирусных препаратов
Многие антиретровирусные препараты, к которым относятся почти все ИП, но также и другие новые препараты, например, викривирок и элвитегравир, нуждаются в усилении для улучшения фармакокинетических параметров. В течение более 10 лет ритонавир оставался единственным надежным и проверенным препаратом, применяемым для усиления других ИП. За последние несколько месяцев появились новые усилители фармакокинетики (УФК), способные ликвидировать монополию ритонавира. Преимущества этих новых препаратов, ингибирующих изофермент 3A системы цитохрома P450 (CYP3A), заключается в том, что они не обладают антиретровирусным эффектом и поэтому не способны провоцировать формирование резистентности к ИП. Очевидно, что пока нет данных ни по отдаленным побочным эффектам, ни по последствиям полного угнетения ферментных систем для организма пациента.
SPI-452 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Sequoia. Он не обладает активностью против ВИЧ (Gulnik, 2009). После экспериментов на животных, в которых SPI452 существенно увеличивал уровни ИП, различные дозы препарата в комбинации с ИП получали 58 здоровых добровольцев. Переносимость была хорошей. Уровни дарунавира увеличивались в 37 раз, а атазанавира в 13 раз. Эффект усиления сохранялся в течение длительного времени. Компания Sequoia продолжает исследования препарата SPI-452 для применения как в виде отдельного препарата, так и в составе комбинированных лекарственных форм. Кроме того, планируются исследования в области применения SPI-452 с другими препаратами, в том числе с ингибиторами протеазы вируса гепатита С.
GS-9350 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Gilead, которая недавно привлекла большое внимание своими новыми данными об этом препарате (Mathias, 2009). В исследовании с участием здоровых добровольцев был показано, что этот препарат по эффективности усиления мидазолама сопоставим с ритонавиром. После получения таких перспективных данных был создан комбинированный препарат QUAD в таблетках, в состав которого вошли выпускаемые компанией Gilead тенофовир, эмтрицитабин, элвитегравир (ингибитор интегразы) и усилитель фармакокинетики GS-9350. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев прием одной таблетки QUAD сравнивался с приемом комбинации тенофовира, эмтрицитабина и элвитегравира, усиленного ритонавиром. По эффективности усиления GS9350 снова оказался сопоставим с ритонавиром. По причине хорошей переносимости препарата компания планирует провести исследования II фазы, в которых препарат QUAD будет сравни-
127
2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое
2 Антиретровирусная терапия
ваться с препаратом Атрипла® (TDF+FTC+EFV). Успешные результаты этого исследования позволят элвитегравиру войти в число активно применяющихся антиретровирусных препаратов.
PF-03716539 — усилитель фармакокинетики, разработанный компанией Pfizer. В настоящее время исследуется его влияние на фармакокинетику маравирока и дарунавира. Результаты пока неизвестны.
Новые лекарственные формы старых добрых препаратов
Сейчас продолжается работа над улучшением лекарственных форм препаратов, давно и успешно применяющихся в клинической практике. Усилия в первую очередь направлены на уменьшение числа принимаемых таблеток, упрощение режима лечения и борьбу с побочными эффектами. Некоторые улучшенные лекарственные формы недавно появились на рынке (Инвираза 500®, Трувада®, Кивекса® и Атрипла®), некоторые еще в процессе доработки.
Нелфинавир в таблетках по 625 мг — новая лекарственная форма, одобренная к применению в США в апреле 2003 г. Ее применение позволяет снизить количество принимаемых таблеток нелфинавира до четырех в сутки (2 таблетки два раза в сутки). По данным одного исследования, нелфинавир в таблетках по 625 мг лучше переносится — прежде всего, реже вызывает расстройство ЖКТ. Это удивительно, поскольку на фоне его приема сывороточная концентрация нелфинавира примерно на 30% выше, чем при использовании старой лекарственной формы (Johnson, 2003). В Европе, где нелфинавир производится и продается компанией Roche, а не компанией Pfizer, нелфинавир в таблетках по 625 мг продаваться не будет по причине затруднений, связанных с производством этой лекарственной формы.
Зерит PRC® (PRC = “prolonged release capsule” [капсулы замедленного высвобождения] или XR = “extended release” [длительного действия]) —ставудин в капсулах для приема один раз в сутки (Baril, 2002). Лекарственная форма d4T XR была одобрена к применению в Европе в октябре 2002. Однако она до сих пор (на момент написания этого обзора в 2009 году) не продается. В настоящее время предпринимаются попытки улучшить ставудин путем небольших изменений его молекулярной структуры. OBP-601 (4’-Ed4T) — новый нуклеозидный аналог, обладающий хорошей активностью против ВИЧ-1 и ограниченной токсичностью в отношении клеток и имеющий уникальный профиль резистентности in vitro (Weber, 2008).
Вирамун® ER (замедленного высвобождения). В настоящее время изучается возможность приема этого препарата один раз в сутки. Например, в рандомизированном двойном слепом исследовании VERVxE будет сравниваться антиретровирусный эффект Вирамуна ER в дозе 400 мг один раз в сутки и обычных таблеток Вирамуна в дозе 200 мг два раза в сутки. Обе лекарственные формы нелфинавира будут назначаться в комбинации с препаратом Трувада®. В исследование планируется включить около 1000 пациентов, ранее не получавших АРТ.
Норвир® в таблетках, которые не требуется хранить в холодильнике. Биодоступность этих таблеток сравнима с биодоступностью ритонавира в мягких желатиновых капсулах (Ng, 2008). Однако, поскольку патент получен на производство ритонавира в мягких капсулах, компания не торопится выводить ритонавир в таблетках на рынок.
Дженерики (генерики) не так сложны для производства, как показывает опыт Африки, Индии и Таиланда. Во многих случаях была установлена их биоэквивалентность (Laurent, 2004; Marier, 2007). В развивающихся странах часто применяются разные комбинированные лекарственные формы. Наиболее часто применяется комбинированный препарат d4T+3TC+NVP, который выпускается под названиями Триомун (Cipla), GPO-вир (GPO), Тривиро LNS (Ranbaxy) и Невиласт (Genixpharma). Кроме того, есть комбинированный препарат AZT+3TC+NVP, который выпускается под названиями Дуовир N (Cipla) и Зидовекс-LN (Ranbaxy). В развитых странах эти препараты не применяются.
Литература к разделам «Усилители фармакокинетики» и «Новые лекарственные формы»
Baril JG, Pollard RB, Raffi FM, et al. Stavudine extended/prolonged release (XR/PRC) vs. stavudine immediate release in combination with lamivudine and efavirenz: 48 week efficacy and safety. Abstract LbPeB9014, 14th Int AIDS Conf 2002, Barcelona.
Cai Y, Klein C, Roggatz U, et al. Bioequivalence of pilot tablet formulations of ritonavir to the marketed soft gel capsule at a dose of 100 mg. Abstract 52LB, 14th CROI 2007, Los Angeles.
128
Gulnik S, Eissenstat M, Afonina E, et al. Preclinical and early clinical evaluation of SPI-452, a new pharmacokinetic enhancer. Abstract 41, 16th CROI 2009, Montréal.
Johnson M, Nieto-Cisneros L, Horban A, et al. Viracept (Nelfinavir) 625 мг film-coated tablets: investigation of safety and gastrointestinal tolerability of this new formulation in comparison with 250 мг film-coated tablets (Viracept) in HIV patients. Abstract 548, 2nd IAS 2003, Paris.
Klein CE, Chiu YL, Causemaker SK, et al. LPV/ritonavir (LPV/r) 100/25 мг tablet developed for pediatric use: bioequivalence to the LPV/r 200/50 мг tablet at a dose of 400/100 мг and predicted dosing regimens in children Abstract P4.1/01, 11th EACS 2007, Madrid.
Laurent C, Kouanfack C, Koulla-Shiro S, et al. Effectiveness and safety of a generic fixed-dose combination of nevirapine, stavudine, and lamivudine in HIV-1-infected adults in Cameroon: open-label multicentre trial. Lancet 2004, 364:29-34.
Marier JF, Dimarco M, Guilbaud R, et al. Pharmacokinetics of lamivudine, zidovudine, and nevirapine administered as a fixed-dose combination formulation versus coadministration of the individual products. J Clin Pharmacol 2007;47:1381-9.
Mathias A, Lee M, Callebaut C, et al. GS-9350: A pharmaco-enhancer without Anti-HIV Activity. Abstract 40, 16th CROI 2009, Montréal.
Mathias A, Plummer A, Skillington J, et al. Bioequivalence of the coformulation of efavirenz/emtricitabine/tenofovir DF. Abstract TUE0098, XVI IAC 2006, Toronto.
Ng J, Klein CE, Causemaker SJ, et al. A comparison of the single dose bioavailability of a ritonavir tablet formulation relative to the ritonavir soft gelatin capsule in healthy adult subjects. Abstract TUPE0076, XVII IAC 2008, Mexico City.
Weber J, Weberova J, Vazquez A, et al. Drug susceptibility profile of OBP-601, a novel NRTI, using a comprehensive panel of NRTIor NNRTI-resistant viruses. Abstract 726b, 15th CROI 2008, Boston.
Новые НИОТ
Поскольку разработка дексельвуцитабина (реверсета) потерпела неудачу, в настоящее время маловероятно, что на фармацевтическом рынке в ближайшем будущем появятся новые нуклеозидные аналоги. Задача создания НИОТ, обладающего активностью против резистентных к НИОТ вирусов и в то же время оказывающего меньший токсический эффект на митохондрии, представляется крайне сложной.
Амдоксовир (DAPD) — новый НИОТ, аналог гуанозина, который в организме превращается в высокоактивный метаболит диоксолангуанозин (DXG). Амдоксовир обладает хорошей активностью против штаммов ВИЧ, резистентных к AZT/3TC, и против вируса гепатита В (Corbett, 2001). Однако в ранних клинических исследованиях у пациентов, получавших амдоксовир, развивались изменения хрусталика (Thompson, 2003). В связи с этим разработка препарата в 2004 году была завершена, и компания Gilead расторгла лицензионное соглашение с двумя американскими университетами. Тем не менее, надежда на возрождение амдоксовира сохраняется. Работа над этим препаратом продолжается при поддержке компании RFS Pharma из штата Джорджия (США). В этой программе DAPD комбинируется с AZT, поскольку у этих препаратов разные профили резистентности. В первом двойном слепом рандомизированном исследовании с участием 24 пациентов через 10 дней было зарегистрировано впечатляющее снижение вирусной нагрузки на 1,97 lg (приблизительно в 93 раза) у пациентов, получавших 500 мг амдоксовира + 200 мг AZT два раза в сутки. Очевидно, что это обусловлено синергизмом амдоксовира и зидовудина (Murphy, 2008). Основная проблема заключается в устранении токсических эффектов амдоксовира. Исследования II фазы продолжаются.
Априцитабин (ATC, AVX-754, раньше SPD-754) — гетероциклический аналог цитидина, который был продан компанией Shire Biochem компании Avexa в начале 2005 года. По химической структуре априцитабин похож на ламивудин, однако в экспериментах in vitro он проявляет активность в отношении вирусов с самыми разными мутациями резистентности к аналогам тимидина. Его антиретровирусная активность существенно не меняется при наличии у вируса до пяти разных мутаций резистентности к НИОТ (Bethell, 2005; Gu, 2006). Однако мутация K65R снижает чувствительность вируса к априцитабину (Frankel, 2007). В первом плацебо-контролируемом клиническом исследовании с участием 63 ВИЧ-инфицированных пациентов монотерапия априцитабином приводила к снижению вирусной нагрузки на 1,2–1,4 lg (в 16–25 раз) в зависимости от дозы — отличный вирусологический эффект для НИОТ (Cahn, 2006). У 50 пациентов со штаммами ВИЧ-1 с мутацией M184V через три недели от начала приема априцитабина наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,7–0,9 lg (примерно в 5–8 раз) (Cahn, 2008). Через 48 недель приема препарата мутации резистентности, специфичные для априцитабина, не обнаруживались (Cahn, 2008); в экспериментах in vitro мутации резистентности также не закреплялись (Oliveira, 2009). Априцитабин, по-видимому, хорошо переносится (Holdich, 2006). А как же отдаленные побочные эффекты? У обезьян через 52 недели отмечались лишь незначительные кожные проявления, в основном — гиперпигментация. Априцитабин оказался суще-
129
2 6. АРТ в 2009 году. 3. АРТ в 2009–2010 годах: будущее близкое и далекое