6 курс / Медицинская реабилитация, ЛФК, Спортивная медицина / Клиническая геронтология 2009 №01

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

этим синдромом диагностируют различную патологию: обструктивное апноэ (храп во сне), жировой гепатоз, остеоартроз, желчнокаменную болезнь. Ведущие лабораторные признаки – дислипидемия, гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе. У 30–40% женщин отмечается характерный признак инсулинорезистентности – шероховатые участки кожи различных оттенков коричневого цвета на локтях, под молочными железами и в паховых областях – так называемый acantosis nigricans [11]. Ключевыми фрагментами лечения пациенток для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета являются модификация образа жизни и жесткий контроль артериального давления. Модификация образа жизни включает в себя диетические меры для 5–10% снижения массы тела в течение первого года и увеличение физической нагрузки. Одновременно с этим должна проводиться комплексная антигипертензивная терапия, учитывающая особенности патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при этом метаболическом синдроме [7].

Таким образом, на сегодняшний день метаболический синдром – это полиморбидное состояние, однозначного понимания этиологии и патогенеза которого пока не существует.

ЛИТЕРАТУРА

1.Барсуков А.В. Кардиометаболический синдром: насколько важна в реальной клинической практике активация PPARγ-рецепторов? // Артериальная гипертензия. 2008. Т. 14. ¹ 2. С. 116–124.

2.Буеверов А.О., Маевская М.В., Широкова Е.Н. Неалкогольный стеатогепатит. М.: ММА им. И.М. Сече- нова, 2005. 16 с.

3.Бубнова М.Г. Сердечно-сосудистые заболевания при ожирении. Возможности ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и их комбинаций с другими препаратами // Болезни сердца и сосудов. 2008. Т. 2. С. 41–48.

4.Гриневич В.Б., Мехтиев С.Н., Ратников В.А., Латышева А.Я., Кравчук Ю.А. Язвенная болезнь и метаболический синдром (механизмы формирования, кли- нико-инструментальные проявления и подходы к терапии). СПб, 2006. 31 с.

5.Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // РМЖ. 2005. Т. 13. ¹ 26. С. 1706–1712.

6.Звенигородская Л.А. Метаболический синдром: основы патогенеза, исследования в будущем // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2007 .Т. 1.С. 5–7.

7.Кисляк, О. А., Царева О. Н., Стародубова А. В. Менопаузальный метаболический синдром: опыт лечения блокатором рецепторов ангиотензина телмисартаном. Справочник поликлин. врача. 2007. Т. 2. С. 38–43.

8.Перова Н.В., Метельская В.А., Оганов Р.Г. Метаболический синдром: патогенетические связи и направления коррекции // Кардиология. 2001. Т. 3. С. 4–9.

9.Петухов В.А. Липидный дистресс-синдром (методи- ческие рекомендации). Под ред. В.С. Савельева. М.: МАКС Пресс, 2006. 268 с.

10.Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме Савельева и их коррекция пробиотиком Хилак-форте // РМЖ. 2002. Т. 10. ¹ 4. С. 77–89.

11.Сметник В.П., И.Г. Шестакова. Современные представления о менопаузальном метаболическом синдроме // Consilium medicum. 2003. Т. 5. ¹ 9.

12.Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Белоусова Л.Н., Петренко В.В. Неалкогольная жировая болезнь пече- ни и метаболический синдром: единство патогенети- ческих механизмов и подходов к лечению // Эксперим. и клин. гастроэнтерол. 2008. ¹ 2. С. 92–96.

13.Чазова И.Е., Мычка В.Б. Лечение метаболического синдрома: фокус на акарбозу // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. Т. 7. ¹ 2.

14.Blank R., LaSalle J., Reeves R. et al. Single-pill therapy in the treatment of concomitant hypertension and dyslipidaemia (the amlodipine/atorvastatin GEMINI study) // J. Clin. Hypertension. 2005. Vol. 7. P. 264–273.

15.Davy K.P., Hall J.H. Obesity and hypertension: two epidemic or one? Amer. J. Physiol. Regul. Integr. Comp Physiol. 2004. Vol. 286. P. 803–813.

16.Mancia G., Backer G., Dominiczak A. et al. 2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension. The Task Force for the of the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC) // J. Hypertension. 2007. Vol. 26. P. 1105–1187.

17.Milewicz A., Bidziska B., Sidorowicz A. // Gynecol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. P. 285–291.

18.Spencer C.P., Godslan I.F., Stevenson C. // Gynecol. Endocrinol. 1997. Vol. 11. P. 341–355.

19.Tebar F., Soley M., Ramirez I. The antilipolytic effects of insulin and epidermal growth factor in rat bypass adipocytes are mediated by different mechanisms // Endocrinology. 1996. Vol. 137. P. 4181–4188.

Поступила 02.12.2008

38

ОБЗОР

ÓÄÊ 615.015→615.03

МЕТАБОЛИЗМ ЭНДОТОКСИНА В ОРГАНИЗМЕ И ЕГО РОЛЬ В ПРОЦЕССЕ ИНВОЛЮЦИИ

Ю.В. Конев*, Л.Б. Лазебник

Московский государственный медико-стоматологический университет

Ключевые слова: эндотоксин, инволюция Key words: endotoxin, involution

Возможное участие микрофлоры кишечника в инволюционных процессах предполагал И.И. Мечников (1902), но в то время материальный носитель этой теории – эндотоксин еще не был широко известен.

Обладающий большим спектром биологических свойств эндотоксин считается одним из наиболее активных из известных биологических соединений [37]. Являясь наружным компонентом клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий, он представляет собой комплекс из липополисахарида, белковых и фосфолипидных форм [4]. Многочисленные исследования показали, что липосахарид позволяет реализовать в эксперименте практически все физиологические эффекты эндотоксина [19,35]. Липосахарид синтезируется в цитоплазматической мембране и транспортируется в наружную мембрану в виде полной молекулы [36].

Три компонента входят в состав липосахарида эндотоксина всех грамотрицательных бактерий: липид A, ядро и O-полисахарид [37,38]. Токсические свойства эндотоксина как in vitro, так и in vivo принято связывать с липидом A [19], основной структурной единицей которого является фосфорилированный бета-1,6,D-глю- козамин с несколькими остатками жирных кислот. Липид A представляет собой проксимально расположенную порцию липосахарида и базируется в структуре наружной мембраны. Дистальная часть молекулы липосахарида образуется

* Конев Юрий Владимирович, д-р мед. наук, профессор, МГМСУ, кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, тел. [phone], e-mail: [e-mail].

О-полисахаридом, ответственным за серологи- ческую типоспецифичность липосахарида, и является наиболее иммуногенной структурой токсина [16]. O-полисахарид представляет собой полимер, образованный 3–5 моносахарами, состоящими в свою очередь из 20–40 повторяющихся единиц в цепочке. Между O-полисахари- дом и липидом A располагается наиболее консервативная структурная часть липосахарида – ядро (core polysaccharide), одинаковая практи- чески у всех эндотоксинов грамотрицательных бактерий. Ядро состоит из нескольких молекул сложных сахаров и трисахарида 2-кето-3-дезок- сиоктановой кислоты. Компоненты ядра ответственны за развитие отдельных биологических эффектов эндотоксина, в частности выработку интерлейкина-1 активированными макрофагами [43].

Структурная единица липосахарида, состоящая из липида A и внутренней части ядра, получила название гликолипида. Наиболее простую структуру имеет гликолипид, образующийся дефектными штаммами микроорганизмов, обозначаемыми как Re-мутанты. Он имеет в своем составе лишь липид A и молекулы кетодезоксиоктаната ядра и вследствие своей типовой и групповой неспецифичности может счи- таться универсальным антигеном, несущим общие биологические свойства липосахаридов различных бактерий [38].

Липосахарид имеет исключительно бактериальное происхождение [37]. В физиологических условиях основным резервуаром эндотоксина в человеческом организме является кишеч- ник. Рядом исследований доказано наличие в просвете кишечника большого количества липо-

39

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

сахарида, который высвобождается при гибели грамотрицательных микроорганизмов, главным образом в процессе роста и размножения бактерий кишечника [42]. В норме организм надежно защищен от его патологического воздействия целым рядом барьерных и обезвреживающих систем.

Первым барьером для эндотоксина служит неповрежденная слизистая оболочка кишечника [15]. Наиболее активно резорбция продуктов органического и неорганического происхождения происходит в полости проксимального отдела тонкой кишки [3]. При хронической патологии расстройство всасывания у лиц пожилого и старческого возраста в кишечнике обусловлено дистрофическими, атрофическими и склероти- ческими изменениями слизистой оболочки кишки и ее эпителия. При этом укорачиваются и уплощаются ворсины и крипты; уменьшается число микроворсинок, в стенке кишки разрастается фиброзная ткань, нарушается крово- и лимфообращение. Уменьшение общей всасывательной поверхности и способности приводит к нарушению кишечного всасывания. Этот патологический процесс в тонкой кишке при хронических заболеваниях желудочно-кишеч- ного тракта характеризуется истончением слизистой оболочки кишки, потерей дисахаридаз щеточной каймы, нарушением всасывания моно- и дисахаридов, уменьшением переваривания и всасывания белков, увеличением времени транспорта содержимого по кишке, заселением бактериями проксимального отдела тонкой кишки [9].

Нередко у пожилых больных, особенно в последнее время, причиной заболеваний тонкой кишки, при которых нарушаются обменные процессы и развивается дисбактериоз, является несбалансированное питание. Вследствие этого в организм в недостаточном количестве поступают продукты гидролиза белков, жиров, углеводов, а также минеральных солей и витаминов. Развивается алиментарная дистрофия. При этом картина патологического процесса в тонкой кишке при белковой недостаточности напоминает таковую при заболеваниях кишечника. Часто причиной дисбактериоза у пожилых больных являются ревматические заболевания, в основе которых лежит системное или локальное поражение соединительной ткани – атрофия мышечных волокон, замещение их фиброзной соединительной тканью, инфильтрация мышеч- ного слоя стенки кишки лимфоидными элемен-

тами. Характерны также изменения сосудов: артериит, пролиферация интимы артерий среднего и малого калибра с выраженным сужением их просвета. Наиболее часто поражаются подслизистая основа и мышечная оболочка стенки кишки, в результате возникают нарушения двигательной, всасывательной и пищеварительной функций кишечника. Нарушения двигательной функции, лимфообразования и кровоснабжения кишечной стенки ведут к стазу содержимого кишечника, развитию синдрома нарушенного всасывания и росту бактериальной флоры с ее дисбалансом [14].

У лиц пожилого возраста наблюдается снижение желудочной секреции, уменьшение кислотности (увеличение pH) желудочного сока, снижение кровотока в кишечнике, более быстрое опорожнение желудка, снижение моторики кишечника, ослабление активного всасывания [6,10]. С возрастом снижается количество абсорбирующих клеток, что приводит к уменьшению поверхности всасывания [9]. В данном случае лишь особенность микроэкологии желу- дочно-кишечного тракта (относительно небольшое содержание грамотрицательной флоры в двенадцатиперстной и тощей кишке) препятствует активному поступлению эндотоксина в кровоток из этой зоны. В определенной мере всасывание эндотоксина тормозит большое количество желчных кислот в полости тонкой кишки [37]. Однако даже в физиологических условиях небольшое количество липосахарида проникает в портальный кровоток [7]. Возрастная инволюция кишечники характеризуется нарушением пристеночного переваривания, истончением его стенки, повышением проницаемости для экзо- и эндотоксинов.

Вторым реальным препятствием для генерализации гиперэндотоксинемии является система фиксированных макрофагов печени [10,35]. Однако известно, что при возрастной инволюции масса печени после 40 лет уменьшается на 1% в год. Регионарный кровоток в печени снижается на 40–45 % между 25 и 65 годами [9]. У пожилых больных с хроническим заболеванием печени, желчного пузыря и поджелудочной железы, а также у пациентов после обширной резекции подвздошной кишки нарушается всасывание жира. При этом жирные и желчные кислоты стимулируют секреторную функцию толстой кишки путем активации кишечной аденилатциклазы и увеличения проницаемости

40

ОБЗОР

слизистой оболочки [9], что ведет к дисбиозу у больных с указанной патологией.

Экспериментально показано, что уже через 5 мин после введения эндотоксина в систему v. portae он накапливается в звездчатых (купферовских) клетках печени, а также в небольшом количестве в макрофагах легких, селезенки, надпочечников, где подвергается распаду и дезактивации [11].

Вопрос о том, существует ли физиологическая эндотоксинемия, решен однозначно. Необходимо учитывать, что часть портальной крови (6–8%) с эндотоксином через систему портокавальных и печеночных шунтов поступает в бассейн полых вен [10,11], и эндотоксин попадает в системный кровоток. Дополнительным транспортным путем для него в обход печени служит и система лимфатических сосудов [36]. Ряд экспериментальных и клинических работ подтверждает наличие плазменной и клеточно-свя- занной эндотоксинемии у здоровых взрослых людей и животных [10,11]. В экспериментальных условиях колонизация грамотрицательными микроорганизмами кишечника безмикробных крыс приводит к быстрому росту в крови титра специфических антител, что также косвенно свидетельствует о попадании в кровоток продуктов бактериального происхождения. Что касается пожилого и старческого возраста, в доступной нам литературе мы нашли лишь одно исследование с установленным фактом плазменной эндотоксинемии при грамотрицательной инфекции [10].

В реальных условиях развитию тяжелой системной реакции при попадании в кровоток даже значительного количества липосахаридов препятствуют плазменные антитоксические факторы, к которым в том числе относятся липосахариды высокой плотности [25]. Образование комплекса именно с ними в эксперименте при медленном введении эндотоксина в v. portae, приводит к снижению печеночного клиренса липосахарида, так как он, по мнению авторов, становится менее доступным для фагоцитоза клетками Купфера [10]. Связывание эндотоксина липосахаридами высокой плотности значи- тельно «смягчает» его токсические и пирогенные свойства при сохраняющейся адъювантной функции [15]. В то же время эти липосахариды являются лишь временными носителями липосахарида эндотоксина, высвобождая его в последующем в плазму в неизменном виде [11]. В сыворотке людей найден протеин с массой

60 kDa, который связывается с липидом A и выступает как острофазный белок. Этот же белок найден и в гранулах нейтрофилов. Кроме этого, в исследованиях in vitro отмечена эндотоксинсвязывающая способность трансферрина, альбумина и С3-компонента комплемента, хотя in vivo этот эффект не зарегистрирован [23].

Наиболее важным представляется взаимодействие эндотоксина со специфическими иммуноглобулинами. Антитела могут вырабатываться ко всем трем компонентам липосахарида, но наиболее иммуногенной является его O-полиса- харидная часть, вариабельность которой обусловливает разнообразие антител, образующихся при инфицировании различными штаммами грамотрицательных микроорганизмов [16]. Эти антитела являются штаммспецифичными и плохо реагируют с липосахаридами других организмов. Однако рядом клинических и экспериментальных исследований показано, что как в условиях естественно перенесенной грамотрицательной инфекции, так и после активной иммунизации антигенами микробов кишечной группы в организме, наряду с узкоспецифичными антителами всегда образуются и антитела к наиболее консервативной части эндотоксина – гликолипиду, позволяющие расценивать их как универсальный маркер ответной реакции организма на системную эндотоксинемию. В многочисленных исследованиях in vitro и in vivo зарегистрирована способность антител к гликолипиду давать перекрестные реакции с липосахаридом грамотрицательных организмов широкого спектра [14,21]. Точный механизм, с помощью которого осуществляется защитное действие антител к эндотоксину, неизвестен. Предполагается, что анти-ЛПС-антитела выступают в качестве антитоксина, нейтрализуя эндотоксин и образуя с ним комплексы, которые впоследствии захватываются фагоцитами [29], либо, связываясь с фагоцитами, выступают в качестве иммунных опсонинов, способствуя тем самым очи- щению кровотока от эндотоксина [31]. Причем показано, что способностью реагировать с антителами обладает лишь свободный, не связанный с бактериальной клеткой эндотоксин [40], и применение в клинике бактерицидных антибиотиков неизбежно приводит не только к росту плазменной токсемии, но и большей доступности эндотоксина для специфических антител [39]. По этой же причине антибиотикотерапия способствует выработке естественных анти- ЛПС-антител [29]. Более того, многочисленны-

41

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

ми исследованиями in vitro и в эксперименте показано, что экспозиция грамотрицательных микроорганизмов с субтерапевтическими концентрациями некоторых антибиотиков (B-лакта- мы, эритромицин, хинолоны) обнажает глубокие эпитопы липосахарида, обычно «спрятанные» под O-антигеном [27,38], и делает возможным опсонизацию их антителами к гликолипиду и липиду A, которые обычно присутствуют в зна- чительном количестве в сыворотке здоровых людей [40], однако в пожилом и старческом возрасте способность организма к выработке специфических иммуноглобулинов снижается. Еще следует отметить активирующее действие липосахарида через toll-подобные рецепторы – TLR4 [10].

Помимо плазменных факторов в связывании липосахарида в системном кровотоке участвуют форменные элементы крови: тромбоциты [1], T- и B-лимфоциты, моноциты [24]. Ведущей, акцептирующей эндотоксин и главной эффекторной клеткой, реализующей его патофизиологические эффекты, считается нейтрофил (PMN) [10]. Через 1–1,5 ч после инъекции кроликам липосахарида в суммарной дозе 0,25 мг эндотоксин определяется на 40% циркулирующих PMN [30].

Большинство патофизиологических эффектов эндотоксина изучено in vivo, причем существует параллелизм между экспериментальными и клиническими данными [35]. Хотя липосахарид способен самостоятельно оказывать патологическое воздействие на органы и ткани [20], большинство его эффектов опосредованы стимуляцией многих естественных защитных механизмов, которые включают активацию комплемента как по классическому, так и по альтернативному пути, коагуляционного каскада и стимуляцию эффекторных клеток: макрофагов, нейтрофилов, тромбоцитов, моноцитов и лимфоцитов [22,40]. Эти клетки либо самостоятельно, либо через множественные межклеточные взаимодействия высвобождают ряд активных медиаторов и цитокинов [16]. Многочисленными исследованиями показана способность эндотоксина запускать метаболизм арахидоновой кислоты как по циклооксигеназному, так и по липооксигеназному пути [28,29]. Вероятно, многие, если не все, эффекты липосахарида осуществляются через метаболизм арахидоновой кислоты, продукты которого играют роль triggerсигналов для многих физиологических и патологических реакций [35]. Преимущественно

опосредованный механизм действия липосахарида на различные органы и ткани подтверждается тем фактом, что токсичность его in vivo многократно превышает токсичность in vitro. Эндотоксин в концентрации 100 мг/мл практи- чески не повреждает эндотелиальные клетки in vitro [24], тогда как его концентрация в сыворотке крови на уровне нанограмм на миллилитр (нг/мл) ассоциируется почти со 100% летальностью [37]. Иногда отмечается невысокое зна- чение эндотоксина в плазме, несмотря на явную клинику эндотоксинового шока [10,15]. Объясняется это, по мнению авторов, тем, что высвобождение клетками биологически активных веществ, ответственных за развитие септического шока, может продолжаться в течение длительного времени после активации эффекторных клеток эндотоксином [11].

Наиболее изучено пирогенное действие эндотоксина в результате как непосредственного воздействия на терморегуляторный центр гипоталамуса, так и опосредованно через высвобождение эндогенного пирогена – интерлейкина-1 [18]. Минимальная пирогенная доза эндотоксина E. coli для людей составляет, по разным данным, от 0,1–0,5 до 2–4 нг/кг [16].

Следующим общепризнанным свойством эндотоксина является его способность вызывать лизис опухолевых клеток и повреждение тканей [19,28]. Показано, что введение липосахарида животным вызывает некроз стенки кишечника.

Известны также адъювантные эффекты эндотоксина. Показана способность липосахарида вызывать пролиферацию, дифференцировку и активацию T- и B-лимфоцитов, результатом чего является стимуляция клеточного и гуморального иммунного ответа на любые антигены [18,34]. Эндотоксин активирует эндотелиальные клетки и фибробласты, которые под его воздействием синтезируют колониестимулирующие факторы фагоцитов, ускоряющие пролиферацию и дифференцировку PMN, моноцитов и макрофагов [18]. Конечным результатом этого воздействия является лейкоцитоз, сменяющий начальную лейкопению через 3 сут после введения эндотоксина, и активация фагоцитирующих клеток с выбросом из них лизосомных энзимов, усилением метаболизма арахидоновой кислоты, ускорением кислородного метаболизма, что приводит к активации фагоцитоза [20,36]. Этот эффект усиливается способностью эндотоксина вызывать образование большого коли- чества интерферона-γ, C3b-компонента компле-

42

ОБЗОР

мента, фибронектина, которые являются мощными опсонинами [20]. Липосахарид оказывает стимулирующее воздействие на гепатоциты и НПК печени in vitro и in vivo с повышением синтеза острофазных белков: 23-kDa-протеина, α2-макроглобулина, фибронектина [23]. Так показано, что повторное внутривенное введение крысам низких доз эндотоксина E. coli повышает уровень плазменного фибронектина на 100%, что сочетается с ростом плазменной опсонической активности и увеличением захвата желатинизированных частиц клетками Купфера с одновременным ростом их фагоцитарной активности. Одновременно формировалась толерантность к развитию не только эндотоксинового, но и шока другого вида (геморрагического, травматического), которая сохранялась даже после нормализации уровня плазменного эндотоксина, что, по мнению авторов, объяснялось более интенсивным функционированием стимулированной эндотоксином системы мононуклеарных фагоцитов [24]. Причем стимулирующим влиянием на мононуклеарные фагоциты обладают лишь повторные низкие дозы эндотоксина [26], тогда как более высокие, напротив, блокируют ее основные функции [25,33]. Дисфункция системы мононуклеарных фагоцитов является, видимо, ключевым звеном в развитии самой тяжелой системной реакции организма на эндотоксин – эндотоксинового или инфекционно-ток- сического шока [33]. Причем инфекционнотоксический шок может развиться даже в отсутствие грамотрицательной бактериемии [29]. Формированию грубых гемодинамических расстройств и гиповолемии при шоке способствует изменение тонуса и проницаемости сосудистой стенки при прямом и опосредованном воздействии эндотоксина (первоначальный спазм, затем ослабление реакции сосудов на адренерги- ческое воздействие, выброс биологически активных аминов и повышенная чувствительность к ним [30]).

Эндотоксин играет ведущую роль в развитии одного из грозных осложнений позднего инволюционного периода – синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС). Этому могут способствовать следующие факторы:

–непосредственное повреждающее действие эндотоксина на эндотелий,

–экспрессия на эндотелии тканевого тромбопластина,

–высвобождение протромбиназы и активация факторов XI и XII свертывания крови,

–высвобождение ингибитора плазминогена,

–снижение экспрессии антикоагулянта (протеина C) на эндотелиальных клетках,

–повышение адгезии PMN и тромбоцитов к эндотелию [11,20,30,37].

Совокупность вышеперечисленных воздействий эндотоксина на тканевые и плазменные факторы гемокоагуляции способствует, по мнению большинства авторов, активации свертывающей системы крови и тяжелой генерализованной реакции ДВС – грозного осложнения, нередкого в пожилом и старческом возрасте тромбогеморрагического синдрома [6,11].

Примером наиболее полной реализации эндотоксина является септический шок, и большинство клинических исследований по эндотоксинемии посвящено именно этой патологии. Показано, что формирование грамотрицательного септического шока сопровождается массивной эндотоксинемией [11], которая далеко не всегда сочетается с бактериемией, чаще наблюдается даже без нее, причем одни исследователи счи- тают, что уровень плазменного эндотоксина определяет тяжесть и прогноз заболевания, другие подобную взаимосвязь не находят [1]. Установлено, что эндотоксинемия у лихорадящих пациентов имеет даже большее прогностическое зна- чение в плане развития септического шока, чем бактериемия [17].

Известно, что грамотрицательные организмы, содержащие ЛПС-компоненты в клеточ- ной стенке, вызывают воспалительный ответ с бо´льшим повреждением легких, чем грамположительные [26]. Крайнее проявление патогенного воздействия эндотоксина на легкие – респираторный дистресс-синдром, который в большинстве случаев развивается на фоне сепсиса или грубой полиорганной патологии [26]. Большинство патофизиологических эффектов эндотоксина в данном случае опосредовано через PMN, которые считаются главными эффекторными клетками в ЛПС-индуцированном повреждении легких [16,41]. Ингаляция или внутриперитонеальное введение эндотоксина животным приводит к нейтрофильному альвеолиту с нейтропенией, столь частой у пожилых при прогрессировании гипостатической пневмонии, которую объясняют миграцией PMN в легкие [26]. В лаважной жидкости больных с респираторным дистресс-синдромом 33–80% всех клеток составляют PMN, тогда как в норме коли- чество их не превышает 1% [26].

43

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

Хронически повышенное содержание эндотоксина в пожилом и старческом возрасте приводит к постоянному выбросу активированными PMN продуктов перекисного окисления липидов, свободных кислородных радикалов, внутриклеточных ферментов, прокоагулянтов с развитием эндотоксин-индуцированного повреждения легких, формированием воспалительной реакции, резко повышенной проницаемости сосудистой стенки, легочной вазоконстрикции и легочной гипертензии, в конечном итоге с развитием эмфиземы и пневмосклероза [26].

Âэксперименте эндотоксин способен вызывать бронхообструктивный синдром, параллелизм которого, особенно при полиморбидности в пожилом и старческом возрасте, с коронарным спазмом доказан рядом авторов [6]. Этот эффект опосредуется через выброс медиаторов и цитокинов: фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухоли, анафилотоксинов C3a, C4a и C5a и простагландинов: TXA2, TXB2, PGF и PGD2 [11,37]. В пожилом и стар- ческом возрасте отмечается взаимосвязь между эндотоксинемией и обструкцией дыхательных путей, так ингаляция здоровым людям и пациентам с астмой фактора активации тромбоцитов (медиатор, высвобождающийся в огромном количестве из PMN под действием эндотоксина) приводила к бронхоспазму, причем степень его коррелировала с числом PMN в бронхоальвеолярном лаваже.

Зарегистрирована также повышенная плазменная эндотоксинемия при заболеваниях мо- чеполовой сферы у лиц старших возрастных групп.

Эндотоксинемия при необъяснимых лихорадочных состояниях, вызванных иммунодефицитом, встречается в 44–50% случаев у лиц с бел- ково-калорийным недоеданием, а также у 50% лиц с энтероколитом, причем только у 6% из них с грамотрицательной бактериемией [25].

Âпоследнее время некоторых исследователей заинтересовал вопрос о возможном повреждающем действии эндотоксина на сосудистую стенку, в частности на эндотелиальные клетки. Повреждения эндотелия в сосудах различных органов после введения эндотоксина наблюдались неоднократно в эксперименте, а также в клинике при системной эндотоксинемии и эндотоксиновом шоке, особенно часто в легких и дуге аорты. Изменения в сосудистой стенке развиваются очень быстро, буквально в первые минуты после введения эндотоксина. Происходит

расширение субэндотелиального пространства, увеличение извилистости базальной мембраны, увеличение количества гладкомышечных клеток, вакуолизация ядер и лизосом и десквамация клеток эндотелия [12].

Понятие «атеросклероз» некоторые разделяют с понятием «артериосклероз» под которым они понимают уплотнение стенки артерий вследствие интрамурального фиброза и кальцификации последней, связанное с физиологическим старением или влиянием болезнетворных агентов (например, сифилитический артериолосклероз). Вероятно, повышенное содержание эндотоксина в сыворотке крови может приводить к интрамуральному фиброзу и кальцификации стенки артерий, являясь триггерным механизмом, запускающим процесс образования атеросклеротической бляшки [9].

Причиной повышенного содержания эндотоксина у лиц старших возрастных групп является нарушение функции всех известных физиологических барьеров на пути токсина в организме. Микроциркуляторные расстройства, характерные для атеросклеротического процесса в мезентериальных сосудах у пожилых, вполне реально способствуют ишемии кишечной стенки и повышенному всасыванию эндотоксина в кровоток v. portae [10].

Проведенные нами исследования позволили установить факт повышенного содержания плазменного эндотоксина и антител к гликолипиду A и E. coli у лиц старших возрастных групп при наличии у них полиморбидности. В связи с эти возникает вопрос: какова биологическая «целесообразность» этого феномена? Эндотоксин, постоянно присутствуя в пищеварительном тракте и оттуда попадая в небольшом количестве в общий кровоток, оказывает непрерывное воздействие на нормальную дифференцировку и функционирование различных физиологических систем, играя важную гомеостатическую роль.

По мнению P. Mayeux, его можно считать даже своеобразным «экзогормоном». Общеизвестно противоопухолевое, радиозащитное, адреномиметическое действие эндотоксина, а также его адъювантные свойства. Липосахарид является стимулятором клеточного и гуморального иммунитета, повышает функциональную активность системы фиксированных макрофагов, продукцию интерферона [16]. Не исключено, что связывание небольшого количества эндотоксина гранулоцитами является важным элементом реализации антибактериальной резистент-

44

ОБЗОР

ности организма и маркером функциональной активности нейтрофилов в норме. Таким образом, можно считать, что эндотоксин поддерживает в состоянии физиологического тонуса основную массу защитных систем организма, являясь синсетайзером этой системы. В результате нормального взаимодействия липосахаридов аутофлоры с организмом вырабатываются специфические антитела. Учитывая тот факт, что эндотоксин служит облигатным компонентом нормального антигенного окружения, а также его высокую иммуногенность [4], уровень образующихся антител может быть одним из индикаторов иммунного равновесия организма пожилого человека и среды, показателем адаптационных возможностей организма. Существенные изменения их титра могут, в определенной мере, указывать на потерю этого равновесия, обусловленную либо усилением антигенного воздействия на организм, либо нарушением функции иммунной системы, или изменением физиологи- ческих условий контакта между организмом и антигенами среды.

Исходя из вышеизложенного, участие эндотоксина в генезе старения представляется нам следующим образом: эндотоксинемия существует и в норме, но естественные клеточные и гуморальные системы способны эффективно связывать и детоксицировать липосахарид, предотвращая тем самым реализацию его патогенных эффектов. Инволюционный процесс приводит к повышенному поступлению в системный кровоток эндотоксина из кишечника, на что организм реагирует мобилизацией клеточных и гуморальных систем защиты. При адекватном функционировании эндотоксинсвязывающих систем (специфические иммуноглобулины, липосахариды высокой плотности, PMN) токси- ческое влияние липосахарида выражено нерезко и не представляет угрозы для больного. В тех же случаях, когда количество поступающего липосахарида выходит за рамки инактивирующей способности систем детоксикации (недостаточ- ность кровообращения с несостоятельностью поглотительной способности печени, сниженной фагоцитарной активностью нейтрофилов и эндотоксинсвязывающей активностью ЛПВП, да и просто возрастная инволюция) липосахарид активно взаимодействует с эффекторными клетками и гуморальными системами организма (свертывающей, кининовой, системой комплемента и др.). Это взаимодействие приводит к

выбросу в кровоток большого количества биологически активных веществ и развертыванию системных и локальных эффектов эндотоксина. Подобная ситуация непосредственно связана с подавлением активности всех функционирующих клеток печени, обеспечивающих клиренс венозной крови. В случае терминальных осложнений все это в совокупности с изменениями, вызванными воздействием на организм других бактериальных токсинов, приводит к формированию более тяжелых форм заболевания, вплоть до нейротоксикоза с классическими атрибутами эндотоксинового шока. А снижение местной защиты в легких под действием эндотоксина и накопление в перегруженных липосахаридом полиморфноядерных лейкоцитах, трансформирующихся, как правило, в альвеолярный макрофаг, может в определенной мере способствовать развитию гипостатической пневмонии, в начальной стадии, как правило, абактериальной, и только в дальнейшем присоединяется бактериальная флора. Причиной гипостатической пневмонии являются не только анатомо-физиологические особенности органов дыхания в пожилом и стар- ческом возрасте (потеря эластичности легочной ткани, ослабление экскурсии диафрагмы и другие причины нарушения вентиляции легких), но также снижение иммунобиологических свойств организма, в регуляции которых эндотоксин принимает непосредственное участие.

ЛИТЕРАТУРА

1.Бондаренко В.М., Рябиченко Е.В., Веткова Л.Г Молекулярные аспекты повреждающего действия бактериальных липополисахаридов // Журн. микробиол. 2004. ¹ 3. С. 98–105.

2.Зубаиров Д.М. Синдром ДВС в свете теории непрерывного свертывания крови // Казан. мед. журн. 1988. Т. 5. С. 321–325.

3.Изачик Ю.А. Синдром мальабсорбции. М.: РИФ Корна Принт, 1991. 302 с.

4.Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. М.: Высшая школа, 1986. 214 с.

5.Конев Ю.В., Лазебник Л.Б., Яковлев М.Ю. Антибиоти- ко-ассоциированный дисбиоз у лиц пожилого и старческого возраста // Клин. геронтол. 2001. ¹ 4. С. 7–12.

6.Лазебник Л.Б. Практическая гериатрия. М.: Анахарсис, 2003. 485 с.

7.Мечников И.И. Этюды оптимизма. СПб, 1907.

8.Рудик А.А., Кропачева Е.И., Апполонин А.В. и др. Протективная активность препаратов плазмы крови доноров с высоким титром естественных антител к RE-ГЛП грамотрицательных бактерий // ЖМЭИ. 1988. ¹ 7. С. 60–63.

9.Салахов И.М., Яковлев М.Ю., Конев Ю.В. Современные аспекты патогенеза эндотоксинового шока // Успехи современной биологии. 1998. Т. 118. ¹ 1. С. 39–46.

10.Яковлев М.Ю. «Эндотоксиновая агрессия» как предболезнь или универсальный фактор патогенеза забо-

45

КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ, 1, 2009

леваний человека и животных // Успехи современной биологии. 2003. Т. 23. ¹ 1. С. 31–40.

11.Яковлев М.Ю. Элементы эндотоксиновой теории физиологии и патологии человека // Физиология человека. 2003. Т. 29. ¹ 4. С. 154–165.

12.Пермяков Н.К., Яковлев М.Ю., Лиходед В.Г., Конев Ю.В. Эндотоксин-индуцированное повреждение эндотелия // Арх. пат. 1996. ¹ 12.

13.Amar J., Burcelin R., Ruidavets J.B., Cani P.D., Fauvel J., Alessi M.C., Chamontin B., Ferrires J. Energy intake is associated with endotoxemia in apparently healthy men // Amer. J. Clin. Nutr. 2008. May. Vol. 87. ¹ 5. P. 1219–1223.

14.Baumgartner J.D., Glauser M.P. Immunotherapy of endotoxemia and septicemia // Immunobiology. 1993. Apr. Vol. 187. ¹ 3–5. P. 464–477.

15.Bertok L. Role of endotoxins and bile acids in the pathogenesis of septic circulatory shock // Acta Chir Hung. 1997. Vol. 36. ¹ 1–4. Ñ. 33–36.

16.Cortez-Pinto H., Martins A., Machado M., Goncalves M.S., Soren S., Marques-Vidal P., de Moura M.C., Camilo M.E. Are genetic polymorphisms of tumor necrosis factor alpha, interleukin-10, CD14 endotoxin receptor or manganese superoxide dismutase associated with alcoholic liver disease? // Europ. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Oct; Vol. 17. ¹ 10. P. 1099–1104.

17.Van Deventer S.J. Alterations in lipoprotein homeostasis during human experimental endotoxemia and clinical sepsis. Biochim. Biophys. Acta. 2007. Dec. Vol. 1771.

¹12. P. 1429–1438.

18.Dinarello C.A., Jaekal J., Abraham E., Azam T., Netea M.G., Lim J.S., Yang Y., Yoon D.Y., Kim S.H. Individual LPS responsiveness depends on the variation of toll-like receptor (TLR) expression level // Microbiol. Biotechnol. 2007. Nov. Vol. 17. ¹ 11. P. 1862–1827.

19.Fujita T., Imai T., Anazawa S. Influence of modest endotoxemia on postoperative antithrombin deficiency and circulating secretory immunoglobulin a levels // Ann Surg. 2003. Aug. Vol. 238. ¹ 2. P. 258–263.

20.Feurstain G., Hallenbeck I.M., Vanatta B. et al. Effect of gram-negative endotoxin on levels of serum corticosterone, TNF, circulating blood cells and the survival of rats // Circulat. Shock. 1990. Vol. 30. P. 265–278.

21.Goto M., Beno D.W., Uhing M.R., Jiyamapa-Serna V.A., Chen Y., Vasan A., Deriy L.V., Kimura R.E. Differential induction of hepatic dysfunction after intraportal and intravenous challenge with endotoxin and Staphylococcal enterotoxin B // Shock. 2003. Apr. Vol. 19.

¹4. P. 352–357.

22.Grabfrec J., Timmons S., Hawinger J. Modulation of human platelet protein kinase C by endotoxic lipid A. // J. Clin. Invest. 1988. ¹ 82. P. 964–971.

23.Grissom T.E., Bina S., Hart J., Muldoon S.M. Effect of halothane on phenylephrine-induced vascular smooth muscle contractions in endotoxin-exposed rat aortic rings // Crit-Care-Med. 1996 Feb. Vol. 24. ¹ 2. P. 287–293.

24.Hallenbeck J.M. Cytokines, macrophages, and leukocytes in brain ischemia // Neurology. 1997 Nov. Vol. 49.

¹5. (Suppl 4). P. 5–9.

25.Hikasa Y. Platelet and brain alpha 2-adrenoceptors and cardiovascular sensitivity to agonists in dogs suffering from endotoxic shock// Fundam. Clin. Pharm. 1998.

¹12. P. 498–509.

26.Hogg J.C. Klut M.E., Whalen B.A. Dynamic changes in neutrophil defensins during endotoxemia. Infect. Immun. 2001 Dec. Vol. 69. ¹ 12. P. 7793–7799.

27.Hugues S., Daubeuf B., Mathison J., Spiller S., Herren S., Ferlin W., Kosco-Vilbois M., Wagner H., Kirschning C.J., Ulevitch R., Elson G. TLR4/MD-2 monoclonal antibody therapy affords protection in experimental models of septic shock // J. Immunol. 2007 Nov. Vol. 1; 179. ¹ 9. P. 6107–6114.

28.Lasfargues A., Charon D., Frigalo F. et al. Analysis of the lipopolysaccharide-induced cytostatic activity of macrophages, by the use of synthetic models // Cellular immunology. 1996. ¹ 98. P. 8–17.

29.Lynn W.A. Anti-endotoxin therapeutic options for the treatment of sepsis // J. Antimicrob. Chemother. 1998 Jan. 41 (A). P. 71–80.

30.Maeda K; Abello P.A., Abraham M.R., Wetzel R.C., Robotham J.L., Buchman T.G. Endotoxin induces or- gan-specific endothelial cell injury // Shock. 1995 Jan. Vol. 3. ¹ 1. P. 46–50.

31.Matsuda M., Tsukada N., Miyagi K., Yanagisawa N. Adhesion of lymphocytes to endothelial cells in experimental allergic encephalomyelitis before and after treatment with endotoxin lipopolysaccharide // Int-Arch-Al- lergy-Immunol. 1995 Apr. Vol. 106. ¹ 4. P. 335–344.

32.Martich G.D., Boujoukos A.J., Suffredini A.F. Endotoxin men’s reaction // Immunobiology. 1993 Apr. Vol. 187.

¹3–5. P. 403–416.

33.Mayeux P.R. Pathobiology of lipopolysaccharide// J. Toxicol. Environ Health. 1997 Aug. Vol. 8. ¹ 51. P. 415–435.

34.Mizel S.B., Snipes J.A. Gram-negative flagellin-induced self-tolerance is associated with a block in interleukin-1 receptor-associated kinase release from toll-like receptor 5 // J. Biol. Chem. 2002 Jun 21. Vol. 277. ¹ 25. P. 22414–22420.

35.Morrison D.C., Ryan J.L. Gao J.J., Diesl V., Wittmann T., Vogel S.N., Follettie M.T. Bacterial LPS and CpG DNA differentially induce gene expression profiles in mouse macrophages // J. Endotoxin Res. 2003. Vol. 9.

¹4. P. 237–243.

36.Northen G.S., Haslett C., Smedly L.A. et al. Lung vascular injury induced by chemotactic factors: enhancement by bacterial endotoxins // Federation proceedings. 1986. Vol. 45. ¹ 1. P. 7–12.

37.Olson N.C. Biochemical, physiological and clinical aspects of endotoxaemia // Mol. Aspects Med. 1988. Vol. 10.

¹6. P. 511–629.

38.Overbeek B.P., Veringa E.M. Role of antibodies and antibiotic in aerobic gram-negative septicemia: possible synergism between antimicrobial treatment and immunotherapy // Rev. Infect. Dis. 1991. Vol. 13. ¹ 7–8. P. 751–760.

39.Raponi G., Keller N., Overbeek B.P. et al. Immunization of mice with antibiotic-treated E. coli results in enchanced protection against challenge with homologus and heterologus bacteria // J. Infect. Dis. 1991. Vol. 163. ¹ 1. P. 122–127.

40.Silvester H., Rankin J.A., Yoshimura T. et al. Secretion of neutrophil attractant activation protein by lipopolysaccharidesmulated lung macrophages determined by both enzyme-linked immunosorbent assay and N-Termi- nal sequence analysis // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990.

¹141. P. 683–688.

41.Yakovlev M.Y. Elements of endotoxin theory of human physiology and pathology: systemic endotoxinemia, endotoxin aggression and endotoxin insuffcoencyi // J. Endotoxin. Research. 2000. Vol. 6. ¹ 2. P. 120.

42.Yumoto H., Chou H.H., Takahashi Y., Davey M., Gibson F.C. 3rd, Genco C.A. Sensitization of human aortic endothelial cells to lipopolysaccharide via regulation of Toll-like receptor 4 by bacterial fimbria-dependent invasion // Infect. Immun. 2005 Dec. Vol. 73. ¹ 12. P. 8050–8059.

43.Wang H. Regulation of platelet-activating factor receptor gene expression in vivo by endotoxin, platelet-acti- vating factor and endogenous tumour necrosis factor // Biochem. J. 1997 Mar. Vol. 1. 322 (2). P. 603–608.

44.Wiedermann C.J., Kiechl S., Schratzberger P., Dunzendorfer S., Weiss G., Willeit J. The role of immune activation in endotoxin-induced atherogenesis // J. Endotoxin Res. 2001. Vol. 7. ¹ 4. P. 322–326.

Поступила 02.12.2008

46

ÂПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

ÂПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ

ÓÄÊ 612.673.9

СОСТАВ, БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА М¨ДА И ЕГО ЛЕЧЕБНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Е.А. Дубцова*, Л.Б. Лазебник

Московский государственный медико-стоматологический университет

Ключевые слова: м¸д, состав, биологические свойства, применение.

Key words: use of honey, treatment.

Среди множества биологически активных веществ, которые в минимальных количествах могут нормализовать жизненные функции человеческого организма, наиболее значимы биологически активные продукты пчеловодства: м¸д, пыльца, перга, прополис, маточное молочко, воск, пчелиный яд и др.

Сегодня продукты пчеловодства заняли про- чное место в медицинской промышленности, косметологии, диетологии. Известны сотни препаратов и лекарственных форм, содержащих их в своем составе.

Еще большую известность продукты пчеловодства приобретают в последнее время как дополнительные компоненты пищи. Это вполне объяснимо, так как при возникшей болезни возрастает необходимость в нормализации обменных процессов организма.

Продукты пчеловодства можно отнести к многофункциональным, являясь для пчел концентрированным кормом, они способны обеспе- чить организм человека недостающими компонентами в нативном виде. Поэтому м¸д и другие продукты пчеловодства с успехом внедряются в диетологию.

* Дубцова Елена Анатольевна, МГМСУ, кафедра терапии, гериатрии и апитерапии, ассистент, тел. [phone], e-mail: [e-mail].

М¸д является комплексной смесью воды, сахаров (глюкозы, фруктозы, сахарозы, мальтозы и др.), глюконовой кислоты, лактона, нитрогенатных соединений, минералов и витаминов [15].

В зависимости от источника получения м¸д подразделяют на два основных вида: цвето- чный – м¸д из нектара цветков, и падевый – м¸д из сахарсодержащих выделений растительноядных насекомых (на листьях и стеблях некоторых растений), называемых падью [13].

Состав и свойства м¸да зависят от его географического и ботанического происхождения [19], поэтому указать точный количественный и качественный состав не представляется возможным. Основными компонентами м¸да являются углеводы, составляющие 95–99% сухого вещества [18]. Наибольшее их количество представлено моносахаридами – глюкозой и фруктозой, процентное соотношение которых составляет соответственно 32–36% и 36–39%. Получаются они из нектара в результате расщепления сахарозы ферментами. Свойства этих моносахаридов определяют основные качества м¸да: его сладость, питательную ценность, способность к кристаллизации, гигроскопичность.

Натуральный м¸д содержит около 1% азотистых веществ. Они представлены свободными аминокислотами: треонином, пролином, фенилаланином, метионином, глутаминовой кисло-

47