2 курс / Нормальная физиология / Нормальная_физиология_практикум_Часть_2_Зинчук_В_В_2015

12.13. Гормоны гипоталамуса	141

щитовидной и поджелудочной желез (при помощи тепловизора),

орхиометрия — измерение объема яичек при помощи прибора орхиометра (тестикулометра) и др.

К лабораторным методам исследования, наряду с количественным определением гормонов, относятся исследования содержания глюкозы, кальция, фосфора, калия, натрия в сыворотке крови

имоче; стандартный глюкозотолерантный тест; цитологическое исследование слюны и влагалищного отделяемого; исследование спермы и др. Кроме того, используются методы генной инженерии

игенной терапии при изучении физиологических функций (трансгенные мыши и т.д.).

12.13. Гормоны гипоталамуса, его участие в гуморальной регуляции функций

Гипоталамус, являясь частью промежуточного мозга, принимает участие в нервной и гуморальной регуляции физиологических функций организма. Благодаря способности к нейросекреции, данный отдел мозга объединяет нервные и эндокринные регуляторные механизмы в общую нейроэндокринную систему. Образующиеся в гипоталамусе гуморальные факторы влияют на вышележащие структуры мозга (гипоталамо­экстрагипоталамическая система), на продукцию гормонов передней доли гипофиза (гипоталамо­ аденогипофизарная система) и на накопление вазопрессина и окситоцина в задней доле гипофиза (гипоталамо­нейрогипофизарная система).

Физиологически активные вещества, секретируемые гипоталамусом, подразделяются на следующие группы:

I. Либерины (релизинг-гормоны):тиролиберин;кортиколиберин;соматолиберин;пролактолиберин;меланолиберин;

гонадолиберин (люлиберин и фоллилиберин).

142	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

II. Статины (ингибиттинг-гормоны):соматостатин;пролактостатин (дофамин);меланостатин;кортикостатин.

III. Нейропептиды:

энкефалины:

•лейцин-энкефалин (лей-энкефалин);

•метионин-энкефалин (мет-энкефалин);эндорфины:

•альфа-эндорфин;

•бета-эндорфин;

•гамма-эндорфин;

•динорфины A и B;

проопиомеланокортин;нейротензин;субстанция Р;киоторфин;

вазоинтестинальный пептид (ВИП);холецистокинин;

нейропептид Y;агути-родственный протеин;орексины A и B (гипокретины 1 и 2);грелин;пептид дельта-сна и др.

IV. Гипоталамо-заднегипофизарные гормоны:

вазопрессин (антидиуретический гормон, АДГ);окситоцин.

V. Моноамины:

серотонин;норадреналин;адреналин;дофамин.

12.13. Гормоны гипоталамуса	143

12.13.1. Нейросекреция гипоталамуса: либерины и статины

Нейросекреция, или способность нейронов синтезировать, наряду с медиаторами, физиологически активные вещества, которые путем аксонального транспорта поступают в синаптические окончания, является универсальным свойством всех отделов ЦНС. Однако в наибольшем количестве нейроны, способные к нейросекреции, сконцентрированы в гипоталамусе. Супраоптическое, супрахиазматическое, преоптическое, паравентрикулярное, вентромедиальное, аркуатное ядра гипоталамуса синтезируют нейропептиды либерины, которые стимулируют синтез и секрецию гормонов аденогипофиза. Различают шесть либеринов:

тиролиберин, состоящий из трех аминокислотных остатков (стимулирует продукцию тиреотропина и пролактина);

кортиколиберин, состоящий из 41 аминокислотного остатка (стимулирует синтез проопиомеланокортина и производимых из него гормонов аденогипофиза — кортиоктропина, β-эндорфина, липотропина и меланотропина);

соматолиберин, состоящий из 44 аминокислотных остатков (стимулирует синтез соматотропина);

пролактолиберин, гипотетический нейропептид, который, предположительно, стимулирует продукцию пролактина;

меланолиберин, состоящий из шести аминокислотных остатков (стимулирует продукцию меланотропина);

гонадолиберин (люлиберин и фоллилиберин), состоящий из 10 аминокислотных остатков (стимулирует синтез лютропина и фоллитропина, более выражено влияет на секрецию лютропина).

Перивентрикулярное, вентромедиальное, аркуатное ядра и другие области гипоталамуса синтезируют четыре статина, подавляющих секрецию гормонов аденогипофиза:

соматостатин, состоящий из 14 аминокислотных остатков (тормозит продукцию соматотропина и тиреотропина);

пролактостатин, являющийся синтезируемым в гипоталамусе дофамином (тормозит синтез пролактина);

меланостатин, состоящий из трех аминокислотных остатков (тормозит продукцию меланотропина, потенцирует действие мелатонина, препятствует активации опиоидных рецепторов, активирует D2 и D4 дофаминовые рецепторы);

144	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

кортикостатин, наличие которого постулировано, но химический состав не идентифицирован (предполагаемые кандидаты на роль кортикостатина: соматостатин, дофамин, натрийуретический пептид, препротиреолиберин, нейропептид Y, субстанция P, галанин и др.; тормозит продукцию кортикотропина).

Либерины и статины, участвуя в многообразных медиаторных процессах, влияют на различные структуры головного мозга, связанные с процессами памяти, мышления и регуляции эмоционального состояния. Помимо непосредственного влияния на аденогипофизарную секрецию, гипоталамус контролирует функционирование островков Лангерганса и гомеостаз глюкозы, продукцию гормонов, обеспечивающих гомеостаз кальция (паратгормон, тиреокальцитонин, кальцитриол), натрия (ренин-ангиотензин-альдостероновая система).

12.13.2. Современные представления об участии гипоталамуса в регуляции ритмических функций организма

Наряду с существованием большого количества молекулярных, клеточных, органных биологических ритмов предполагается наличие центров, осуществляющих интеграцию ритмической активности организма. Наиболее вероятными образованиями, осуществляющими подобную интеграцию, являются структуры ретикулярной формации, гипоталамуса, эпифиза и таламуса. Супрахиазматические ядра ги­ поталамуса посредством ретиногипоталамического тракта обеспечивают нейрогуморальное метаболические биоритмы организма

сучетом смены светлого и темного времени суток. Эпифиз и его основной секрет — мелатонин, обеспечивают адаптативные изменения биоритмов при колебаниях внешнего электромагнитного поля.

Интраламинарные ядра таламуса получают информацию от многочисленных внутренних локальных осцилляторов и в соответствии

сней изменяют активность различных структур ЦНС, включая кору больших полушарий. Гипоталамус, эпифиз, таламус и ретикулярная формация имеют двусторонние связи, обеспечивающие их взаимодействие в области интеграции биоритмов. Назвать единый интегратор ритмической активности организма, согласно имеющимся современным научным данным, не представляется возможным.

12.14. Гормоны аденогипофиза	145

Кроме супрахиазматических ядер, ритмической активностью обладают и другие области таламуса. Например, аркуатное ядро гипоталамуса (аркуатный осциллятор) обеспечивает ритмическую секрецию гонадолиберина и половые циклы. Секреция гонадолиберина осуществляется не постоянно, а в виде коротких пиков со строго определенными временными интервалами. У женщин выбросы гонадолиберина следуют каждые 15 мин в фолликулярной фазе цикла и каждые 45 мин в лютеиновой фазе и во время беременности, а у мужчин — каждые 90 мин. Экзогенное введение гонадолиберина в виде постоянной инфузии сопровождается кратковременным увеличением секреции гонадотропных гормонов, быстро сменяющимся глубоким угнетением их секреции вследствие десенсибилизации рецепторов гонадолиберина гипофиза.

12.14. Гормоны аденогипофиза, его функциональные связи с гипоталамусом

Связи гипоталамуса с аденогипофизом реализуются посредством сосудов. Артерия в области срединного возвышения гипоталамуса образует первичную капиллярную сеть. Венулы, объединяясь, формируют небольшие портальные вены (10–20 у взрослого человека), которые по ножке гипофиза попадают в передний отдел, где образуется вторичная капиллярная сеть. Аксоны нейронов различных ядер гипоталамуса, синтезирующие либерины и статины, образуют аксовазальные синапсы на микрососудах первичной капиллярной сети. Поступив в кровоток, либерины и статины по портальным венам транспортируются в передний гипофиз. Во вторичную капиллярную сеть секретируются собственные гормоны аденогипофиза. Явление, при котором артерия дважды распадается на капилляры, получило название чудесная сеть (лат. rete mirabile). В организме она имеется в гипоталамо-гипофизарной системе, печени и почках. В области гипоталамуса и аденогипофиза функциональное значение чудесной сети не исчерпывается транспортом различных гормонов. Нейроны гипоталамуса, контактирующие через аксовазальные синапсы с этой сетью, не отделены от системного кровообращения гемато-энцефалическим барьером. Это облегчает поступление гуморальных афферентных сигналов

146	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

к нейронам гипоталамуса. Однако вероятность проникновения инфекционных агентов из крови к данным нейронам также высока.

В процессе созревания передняя и промежуточная доли гипофиза функционально объединяются, образуя у взрослого человека единую структуру.

Аденогипофиз секретирует следующие физиологически активные вещества:

I. Прогормоны:

проопиомеланокортин.

II. Тропные гормоны, влияющие на другие эндокринные железы:тиротропин, или тиреотропный гормон (ТТГ);кортикотропин, или адренокортикотропный гормон (АКТГ);фоллитропин, или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ);лютропин, или лютеинизирующий гормон (ЛГ).

III. Эффекторные гормоны, влияющие на ткани:пролактин, или лактотропный гормон (ЛТГ);соматотропин, соматотропный гормон (СТГ), или гормон роста;α-меланотропин, или α-меланоцитстимулирующий гормон

(α-МСГ);β-эндорфин.

IV. Гормоны промежуточной доли:

меланотропины, или меланоцитстимулирующие гормоны (МСГ);

α-меланотропин (α-МСГ);β-меланотропин (β-МСГ);γ-меланотропин (γ-МСГ);β-липотропин;γ-липотропин;β-эндорфин;

мет-энкефалин (метионин-энкефалин). Проопиомеланокортин (ПОМК) является сложным полипеп-

тидом (241 аминокислотный остаток, 30 килодальтон), прогормоном, синтезируемым в передней и промежуточной (средней) долях гипофиза. Он не обладает гормонально активными свойствами, но продукты его расщепления проявляют высокую физиологическую активность. В зависимости от места расщепления, синтеза специфических эндопептидаз и характера стимуляции имеются отличия в процессинге ПОМК в различных участках гипофиза.

12.14. Гормоны аденогипофиза	147

Впередней доле под влиянием кортиколиберина из ПОМК образуются кортикотропин, β-липотропин и про-γ-МСГ. В промежуточной доле кортикотропин и β-липотропин не являются основными продуктами процессинга и расщепляются далее до α-МСГ, кортикотропинподобного пептида, β-эндорфина и γ-липотропина.

Впромежуточной доле из ПОМК также синтезируются γ-МСГ и мет-энкефалин. Секреция производных ПОМК из гипофиза угнетается дофаминергическими нервными волокнами дугообразного ядра гипоталамуса. Помимо гипофиза ПОМК синтезируется

вкоре больших полушарий, миндалевидном теле, гипоталамусе, органах репродуктивной системы, плаценте, кишечнике и иммунных клетках. Физиологическое значение синтеза ПОМК в негипофизарных тканях остается неизученным.

Тиротропин (α-цепь из 96 и β-цепь из 112 аминокислотных остатков) стимулирует рост щитовидной железы и продукцию йодсодержащих тиреоидных гормонов. Тиротропин также повышает чувствительность периферических тканей к действию тироксина. Суточные колебания секреции тиротропина выражаются

вмаксимальной концентрации в 2–4 ч ночи и минимальной —

в17–19 ч. Данный гормон также активирует синтез гликозаминогликанов в коже, подкожной и заорбитальной клетчатке.

Кортикотропин (39 аминокислотных остатков) стимулирует синтез гормонов в коре надпочечников. В наибольшей степени активируется продукция глюкокортикоидов в пучковой зоне коры.

Вменьшей степени стимулируются клубочковая (минералокортикоиды) и сетчатая (половые гормоны) зоны. К вненадпочечниковым эффектам кортикотропина относится повышение секреции инсулина и соматотропина, стимуляция отложения меланина, гипогликемия и липогенез. Принадлежит к группе важнейших гормонов, запускающих механизмы стресса и адаптации.

Фоллитропин (α-цепь из 96 и β-цепь из 120 аминокислотных остатков) стимулирует рост фолликулов, пролиферацию гранулезы у женщин. Вызывает пролиферацию клеток Сертоли и сперматогенез у мужчин. В процессе полового цикла у женщин подготавливает ткани к действию лютропина. Активирует синтез и секрецию эстрогенов у женщин в клетках гранулезы.

Лютропин (α-цепь из 96 и β-цепь из 120 аминокислотных остатков) стимулирует выход яйцеклетки из яичника (овуляцию),

148	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

сперматогенез и выход сперматозоидов из семенных пузырьков. Активирует синтез эстрогенов, прогестерона у женщин и тестостерона у мужчин. Фоллитропин и лютропин обеспечивают гормональную регуляцию репродуктивной системы.

Пролактин (197 аминокислотных остатков) стимулирует рост молочных желез. Инициирует синтез молока при беременности и лактации. Активирует секреторную активность желтого тела. Стимулирует секрецию вазопрессина и альдостерона. Участвует в регуляции водно-солевого обмена. Вызывает гипергликемию, повышает синтез жира и белка, оказывая анаболический эффект. Участвует в реализации инстинкта материнства. Проявляет аутокринный и паракринный модулирующий эффект при иммунном ответе (рецепторы пролактина на Т-лимфоцитах). Секреция пролактина подавляется глюкокортикоидными и тиреоидными гормонами. Гипоталамус оказывает тонический ингибирующий эффект при участии пролактостатина (дофамина). Стимулируют выработку пролактина пролактолиберин, тиреолиберин, эстрогены, гипогликемия, серотонин. При беременности и кормлении грудью секреция пролактина значительно увеличивается.

Соматотропин оказывает многообразные метаболические и функциональные эффекты. Стимулирует синтез белка, облегчая поступление аминокислот внутрь клеток. Активизирует липолиз, повышая уровень жирных кислот и их утилизацию. При действии соматотропина жирные кислоты становятся основным источником энергии, исходя из чего в подростковом периоде, при активном росте, нередко снижается масса тела. Соматотропин стимулирует выработку инсулина, глюкагона и активизирует инсулиназу печени. В больших концентрациях стимулирует гликогенолиз, угнетает утилизацию глюкозы, вызывая гипергликемию. К функциональным эффектам относится задержка в организме азота, фосфора, калия, натрия, воды. Усиливает липолитическое действие катехоламинов и глюкокортикоидов. Стимулирует выработку молока. Имеет большие размеры (191 аминокислотный остаток, 22 килодальтон).

Большинство эффектов данного гормона опосредуется соматомединами, которые синтезируются в хрящевой, жировой и других тканях под влиянием гормона роста. Различают соматомедин С

12.14. Гормоны аденогипофиза	149

(инсулиноподобный фактор роста 1 или ИФР-1), соматомедин А (ИФР-2) и эпидермальный фактор роста.

К основным эффектам соматомединов относятся:митогенное действие (стимулируют пролиферацию всех тка-

ней, в первую очередь — хрящевой и костной);воздействие на гипоталамус и аденогипофиз по принципу

обратной связи, контролируя синтез соматолиберина, соматостатина и соматотропина;

инсулиноподобные эффекты на клеточный метаболизм. Стимулируют секрецию соматотропина соматолиберин, серо-

тонин, тиреоидные гормоны, гипогликемия, потребление большого количества белков с пищей, увеличение секреции андрогенов в пубертатный период.

Увеличение секреции гормона роста при гипогликемии является важным физиологическим механизмом ее коррекции. При умеренном стрессе и физических упражнениях также повышается уровень соматотропина. Подавляют секрецию соматотропина соматостатин, высокие концентрации гормона роста и соматомединов (по принципу отрицательной обратной связи), свободные жирные кислоты, гипергликемия, эстрогены. При хроническом стрессе

иповышении уровня глюкокортикоидов снижается уровень соматотропина. Гормон роста является видоспецифичным. Секреция соматотропина значительно увеличивается во время ночного сна (с 22 ч вечера до 4 ч утра).

Меланотропины представлены тремя основными разновидностями: α-МСГ (13 аминокислотных остатков), β-МСГ (18 аминокислотных остатков) и γ-МСГ (12 аминокислотных остатков). Кортикотропин обладает меланоцитстимулирующим эффектом, так как в его молекуле имеется фрагмент с последовательностью аминокислот, идентичных α-МСГ (остатки 1–13). Меланотропины стимулируют синтез меланинов в меланоцитах кожи, волос

исетчатки глаза. Наиболее выражено влияние на пигментацию у α-МСГ. Наличие пигмента меланина определяет окраску кожных покровов и уменьшает действие ультрафиолетового излучения на организм. В северных широтах снижено ультрафиолетовое облучение кожи, и светлая, с повышенной прозрачностью, кожа препятствует развитию дефицита витамина D. Южные широты характеризуются избытком ультрафиолетового облучения, и темная

150	Глава 12. Физиология желез внутренней секреции

кожа защищает организм от его мутагенного влияния (например, от развития рака кожи). МСГ участвуют в регуляции пищевого поведения, обмена веществ и полового поведения. Гипоталамический контроль секреции меланотропинов осуществляется меланолиберином, меланостатином, кортиколиберином и дофамином.

Липотропины подразделяются на β-липотропин (89 аминокислотных остатков) и γ-липотронин (60 аминокислотных остатков). Молекула β-липотропина содержит γ-липотропин (1–58 остатки), β-МСГ (41–58 участки), β-эндорфин (61–91 участки) и метэнкефалин (61–65 участки). Липотропины сочетают свойства кортикотропина и МСГ, но их эффекты менее выражены. Липотропины стимулируют распад триацилглицеринов в жировом депо, снижают уровень Са2+ в плазме крови, активируют синтез жирных кислот и метаболизм глюкозы, стимулируют синтез альдостерона в коре надпочечников. Липотропины являются источником ряда эндогенных опиатов, важнейшим из которых является мет-энкефалин. На примере липотропинов можно сделать заключение, что в молекуле гормона может быть заложена не одна, а несколько программ регуляторных влияний, которые реализуются не только данной молекулой, но и продуктами ее расщепления — специфическими протеазами — в определенных органах и тканях организма.

Кортикотропин, α-МСГ, β-МСГ и β-липотропин объединяют в семейство меланокортинов в связи с наличием гептапептида, расположенного в различных участках пептидной молекулы данных гормонов. Меланокортины характеризуются способностью влиять на пигментацию меланоцитов (меланотропная активность), на жировой обмен (липотропная активность) и стимулировать кору надпочечников (кортикотропная активность).

β-эндорфин является фрагментом 61–91 липотропина. Его эффекты связаны с активацией μ-опиоидных рецепторов. Уменьшает ощущение боли, повышает настроение, участвует в процессах обучения и памяти. Секреция β-эндорфина повышается при стрессовых воздействиях.

Мет-энкефалин (метионин-энкефалин, 5 аминокислотных остатков) является одним из наиболее активных эндогенных опиоидных пептидов. Уменьшает ощущение боли, повышает скорость адаптации организма к физическим и психическим нагрузкам.