2 курс / Нормальная физиология / Сердце и легкие

1.3. Строение, функция и регуляция системы кровообращения

51

скоростными возможностями распространения

нервного импульса в центральный аппарат управления и в передаче сигнала на исполнительные

структуры [28].

В регуляции сосудистого тонуса особая роль принадлежит адренергическим вазоконстрикторным во-

локнам, которые оказывают эффект, высвобождая но-

радреналин лишь в непосредственном контакте с наружной поверхностью медии сосуда. Там норадрена-

лин связывается с α-адренорецепторами мембраны

миоцитов и вызывает сокращение гладких мышечных волокон сосудистой стенки.

Нейрогенная вазодилатация, как считают, осно-

вана на пассивном расширении сосудов, возникающем вследствие понижения активности вазоконст-

рикторных нервов [41]. Такие реципрокные соотно-

шения в различных эфферентных нервах, когда одни возбуждаются, а другие тормозятся, определяют ре-

гионарное распределение объемного кровотока.

Заслуживает внимания феномен функционального симпатолиза, когда в интенсивно работающей ткани

снижается чувствительность к вазоконстрикторным

воздействиям нейрогенного происхождения. Данное явление объясняют тем, что продукты, выделяющи-

еся в процессе жизнедеятельности ткани, являются

ингибиторами секреции вазоконстрикторных симпатических медиаторов [22, 45]. Следовательно, мест-

ные механизмы регуляции кровообращения могут подавлять центральные нейрогенные влияния.

–Механические факторы – внутрисосудистое (точ-

нее, интрамуральное) давление и скорость потока крови – две основные силы, инициирующие активные сократительные реакции кровеносных сосудов.

Первый регуляторный механизм, известный как

феномен Остроумова–Бейлисса, заключается в том,

что при повышении внутрисосудистого давления, ведущего к растяжению гладких мышц сосудов и воз-

буждению активной сократительной реакции, умень-

шается внутренний диаметр сосуда. В результате происходит увеличение сопротивления потоку крови и

сохранение неизменным объемного кровотока либо

ограничение степени его увеличения, вызванного повышенным давлением. Обратный эффект – расслаб-

ление гладких мышц, увеличение диаметра сосудов,

снижение сосудистого сопротивления и увеличение (или поддержание неизменным) объемного кровото-

ка – происходит при снижении трансмурального дав-

ления. Изложенное отражает суть миогенной ауторегуляции тонуса сосудов – регуляторного контура, ко-

торый не требует участия центральной нервной сис-

темы и может принимать участие в управлении кровообращением как на системном и органном, так и

на тканевом уровнях [17, 22, 41].

Второй феномен заключается в расслаблении

гладких сосудистых мышц и увеличении диаметра

сосуда в ответ на увеличение скорости потока крови. Предполагается, что увеличение диаметра артерий

при механической стимуляции повышенным кровотоком обусловливается специфической функцией

сосудистого эндотелия [52], так как деэндотелизация артерии предотвращает возникновение этой реакции

[28].

–Химический контур регуляции представлен многи-

ми факторами, влияющими на сокращение и расслабление гладких мышц сосудистой стенки. Раз-

личают два вида химической регуляции тонуса сосудов:

1)вазоактивными продуктами жизнедеятельности тканей – метаболическая регуляция;

2)продуктами, выделяемыми в кровяное русло специализированными структурно-функцио-

нальными образованиями – гормональная регуляция [17, 41, 54].

–Метаболическая регуляция осуществляется хими- ческими веществами, накапливающимися в меж-

клеточной среде тканей и снаружи влияющими на гладкие мышцы близлежащих сосудов.

Среди нормальных продуктов метаболизма всех

органов выраженным вазомоторным эффектом обладает двуокись углерода (СО2 ) – конечный продукт

окислительного метаболизма. Вазомоторный эффект СО2 существенно различается в разных органах, но в

любом случае повышение концентрации СО2 в ткани вызывает вазодилатацию, а снижение – вазокон-

стрикцию.

Дилататорным влиянием на сосуды обладает увеличение в ткани молочной кислоты (лактата) и орга-

нических кислот цикла Кребса, а также ионов водорода (снижение рН). Однако чувствительность сосу-

дов к этим веществам невелика.

Одним из наиболее мощных дилататорных мета-

болитов является аденозин, образующийся в функционирующих тканях из аденозинмонофосфата.

Внутриартериальное введение аденозина вызывает зависимое от дозы расслабление сосудов и увеличе-

ние кровотока в скелетных мышцах, печени, почках, но наиболее резкое – в сердце [28].

Из неорганических ионов наибольшее влияние на тонус сосудов оказывают ионы калия и кальция, на-

личие которых в периваскулярной среде является не-

обходимым условием для проявления нормальных сократительных реакций в мышечных волокнах. Сни-

жение интерстициальной концентрации Са2+ приводит к расслаблению сосудистых гладких мышц, а по-

вышение концентрации – к их сокращению. Изменения тканевого содержания ионов калия вызывают

прямо противоположные сосудистые реакции. Одним из важнейших факторов регуляции сосу-

дистого тонуса является напряжение кислорода (РО2)

52	Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ...

в крови и тканях. Дефицит кислорода возникает вся-

кий раз при увеличении функциональной активности тканей, при недостаточном кровоснабжении, при

снижении РО2 в крови. В любом случае недостаток

кислорода вызывает снижение сосудистого тонуса и увеличение кровотока. Надо подчеркнуть, что речь

здесь идет только о местном влиянии снижения тка-

невого РО2 без учета сопутствующих гипоксии хеморефлекторных, гормональных и других влияний вто-

ричного характера [56]. Сосудорасширяющий эффект

гипоксии существенно различается в разных органах. В наибольшей степени он выражен в сердце и мозге,

менее выражен в скелетных мышцах, еще слабее – в

коже и подчас не выявляется до глубокой гипоксии в почке. Такое органное различие чувствительности к

снижению тканевого РО2 является одним из важных

механизмов перераспределения кровотока в пользу жизненно важных органов и первоочередного их

обеспечения кислородом при гипоксии.

–Сосудистый эндотелий при химических и физических изменениях способен реагировать продукцией сосудорасширяющих и сосудосуживающих ве-

ществ. К первым относятся эндотелиальный релаксирующий фактор (оксид азота – NO), простациклин, эндотелиальный гиперполяризующий

фактор. Вазоконстрикцию вызывают эндотелин, тромбоксан А2, простагландин Н2, ангиотензин II. Считается, что баланс между эндотелиальными

факторами релаксации и констрикции определяет тонус сосудов и, соответственно, величину местного кровотока [57].

–Гормональная регуляция сосудистого тонуса и сердечной деятельности является звеном нейрогумо-

рального управления кровообращением, в котором нервный и гормональный компоненты интегрированы. На систему кровообращения влияют

все гормоны, однако различают: а) непосредственное их влияние в виде сравнительно быстрых и значительных изменений сосудистого тонуса; б)

опосредованное действие, главным образом через изменение общего метаболизма и электролитного баланса [28].

Такие гормоны, как адреналин, вазопрессин, ангиотензин, сосудистые эффекты которых описаны в

предыдущем разделе, обладают выраженным прямым

вазомоторным действием, и, хотя эти вещества не относятся к местным метаболическим факторам, они

составляют важный элемент химический регуляции

тонуса сосудов.

К гормонам опосредованного влияния на кровообращение относятся кортикостероиды, тироксин,

инсулин, адренокортикотропный гормон. Их действие отличается постепенным развитием и большой

продолжительностью эффекта, измеряемой неделями и месяцами.

Большую группу вазоактивных веществ, участву-

ющих в местной регуляции кровообращения, представляют тканевые гормоны – гистамин, брадикар-

дин, серотонин. Они образуются во многих тканях

организма при повреждающих воздействиях или при усилении функциональной активности органа, но, в

отличие от тканевых метаболитов, они не связаны

прямо с энергетическим обеспечением клеток. Как правило, эти вещества вызывают расширение сосу-

дов, а для гистамина и брадикардина характерна спо-

собность еще и увеличивать сосудистую проницаемость.

–Эйкозаноиды составляют группу биологически ак-

тивных веществ, синтезируемых практически во всех тканях организма. Представители этого семейства веществ – простагландины, тромбоксан,

лейкотриены – оказывают выраженное влияние на тонус сосудов и их проницаемость.

Из простагландинов (ПГ) наиболее сильным вазодилатирующим действием обладает ПГЕ 1 è íå-

сколько уступает ему по силе ПГЕ2. Они оказывают

также антиагрегационное влияние на тромбоциты. Сопоставимым по силе сосудорасширяющим дей-

ствием обладает простациклин (ПГI2). Он синтези-

руется в эндотелии сосудов, не разрушается в легких, но инактивируется в крови и печени.

Тромбоксан А2 сокращает коронарные сосуды и

способствует также агрегации тромбоцитов. Лейкотриен В4 усиливает транскапиллярную

фильтрацию жидкости в интерстициальное простран-

ство. Лейкотриены С4, D4, Å4 обладают вазоконстрикторным действием [52]. Кроме того, предполагается

возможное участие эйкозаноидов в регуляции сис-

темного АД, возникновении спазмов сосудов сердца и мозга.

Завершая этот раздел, укажем, что под тонусом

сосудов следует понимать непрерывно поддерживаемую определенную степень сократительной активно-

сти сосудистых гладких мышц, которая не сопровож-

дается утомлением и определяет противодействие растягивающему сосуд давлению крови. Усиление то-

нуса сосудов сопровождается увеличением сопротив-

ления потоку крови, а ослабление – уменьшением сопротивления. Соответственно этому изменяется ско-

рость и объем сосудистого кровотока.

Функциональное назначение регуляции кровообращения

Как мы уже не раз указывали, каждый орган способен эффективно функционировать только при ус-

ловии адекватного кровоснабжения. Изменение де-

ятельности органа должно сопровождаться соответствующими изменениями кровотока. Конечный ре-

зультат многофакторной регуляции кровообращения

1.3. Строение, функция и регуляция системы кровообращения								53
достигается за счет детерминированных изменений					рядов, что предупреждает изменение частоты сердеч-
сердечного выброса и сопротивления региональных					ных сокращений.
отделов сосудистого русла. В этом случае основной						Конечное диастолическое давление в желудочках
функцией артерий является создание постоянного					определяется отношением между объемом циркули-
напора, под которым кровь движется по капиллярам.					рующей крови и емкостью сердечно-сосудистой сис-
Оптимальный уровень кровоснабжения тканей					темы, в частности венозной ее части. Снижение объе-
обеспечивается перфузионным давлением, создава-					ма циркулирующей крови теоретически может ком-
емым кровью в артериальных сосудах организма. Сле-					пенсироваться уменьшением емкости вен, так что
довательно, одним из важнейших условий гемодина-					уровень давления в центральных венах не меняется
мики является артериальное давление.					[22].
Артериальное давление – интегральный параметр,						Из представленного ясно, что любое изменение
отражающий взаимодействие многих факторов, та-					АД указывает на изменение какого-либо механизма
ких, как систолический объем сердца, скорость выб-					(или механизмов) из приведенных на рис. 37, кото-
роса крови из желудочков сердца, частота сердечных					рое не полностью компенсировалось другими меха-
сокращений, сопротивление стенок артерий растяже-					низмами.
нию, суммарное сопротивление кровотоку резистив-						Система, следящая за уровнем АД и включающая
ных сосудов, суммарный объем емкостных сосудов,					соответствующие компенсаторные механизмы серд-
объем циркулирующей крови, ее вязкость, гидроста-					ца и сосудов для поддержания этого давления в отно-
тическое давление столба крови. Главным при этом					сительно узких пределах, автоматически согласует ве-
является работа сердца [12, 17, 45,
52].
Если изобразить схему факто-								Объем крови
ров, влияющих на системное АД,
в виде ветвей дерева (рис. 37), то							Давление
изменения, возникающие в каж-							наполнения
дой из «ветвей», могут быть ком-							желудочков
пенсированы. Так, например,
уменьшение сердечного выброса						Диастоли-		Венозная емкость
может быть уравновешено соот-						ческий
ветствующим увеличением обще-						объем
го периферического сосудистого							Растяжимость
сопротивления, так что систем-				Ударный			желудочков
ное АД остается на прежнем					объем			Нейрогуморальные
уровне. Аналогичным образом
								механизмы
уменьшение общего перифери-								регуляции
ческого сопротивления сосудов						Систоличес-
может быть полностью компен-		Сердечный				кий объем	Изгнание из	Коронарный
сировано увеличением сердечно-
			выброс				желудочка	кровоток
го выброса.
Уменьшение ударного объема								Симпатические
сердца может компенсироваться	Системное							импульсы
повышением частоты сердечных					Частота		Частота водителя	к сердцу
	артериальное
			сокращений
сокращений, так что величина	давление						ритма	Холинергические
				сердечных
сердечного выброса остается не-								импульсы
изменной. При уменьшении ди-								к сердцу
астолического объема желудоч-
ков величина ударного объема							Расширение	Нейрогуморальная
может сохраняться за счет более						Общие	сосудов
полного изгнания крови при си-						сосудо-		регуляция
столе.						двигатель-
			Суммарное			ные влияния	Суживание
Уменьшение количества раз-
рядов симпатических нервов,			периферическое			Местные	сосудов
			сопротивление					Сосудо-
действующих на водитель ритма,						сосудо-
								расширяющие
может быть уравновешено соот-						двигатель-
								вещества
						ные влияния
ветствующим уменьшением ко-
личества парасимпатических раз-	Ðèñ. 37. Факторы, определяющие системное артериальное давление [22]

	54	Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ...
	личину венозного возврата крови и сердечного выб-		мального кровообращения в зависимости от диапа-
	роса так, чтобы суммарный кровоток через капилляр-		зона колебаний уровня СИ в группах мужчин и жен-
	ную сеть не превышал бы мощности сердечного на-		ùèí:
	ñîñà.		–	гиперкинетический тип кровообращения:
		Как известно, объективной мерой количества кро-		СИ у мужчин – 5,67–4,32 л/мин/м2,
	ви, протекающей по всей сосудистой системе в еди-			у женщин – 6,06–4,70 л/мин/м2;
	ницу времени, является минутный объем кровообра-		–	эукинетический тип кровообращения:
	щения (МОК), или сердечный выброс, то есть коли-
				СИ у мужчин – 4,31–2,96 л/мин/м2,
	чество крови, которое поступает в аорту или легоч-
				у женщин – 4,69–3,33 л/мин/м2;
	ную артерию из левого или правого желудочков серд-
			–	гипокинетический тип кровообращения:
	ца за одну минуту. Факторы, влияющие на внешнюю
	производительность сердца и определяющие величи-			СИ у мужчин – 2,95–1,59 л/мин/м2,
	ну МОК, изображены на рисунке 38 (см. также раз-			у женщин – 3,32–1,95 л/мин/м2.
	äåë 1.1.4).			Надо особенно подчеркнуть, что выделение этих
		Считается, что отнесение объемных показателей	типов кровообращения проводилось среди здорово-
	(УО, МОК) к поверхности тела с учетом роста и веса		го населения, являющегося качественно однородным.
	обследуемого лучше отражает соотношение между		Гемодинамически эта однородность подтвердилась
	сердечным выбросом и индивидуальными размера-		тем, что величины частоты сердечных сокращений,
	ми организма [41]. Полученные таким путем ударный		среднего динамического давления (СДД) и периода
	(УИ) и сердечный (СИ) индексы широко использу-		изгнания левого желудочка, а также расход энергии,
	ются при исследовании сердечно-сосудистой систе-		обеспечивающей функционирование сердечно-сосу-
	мы в условиях клиники.		дистой системы, между всеми тремя типами не раз-
		Популяционные исследования показателей сис-	личались, подтверждая тем самым тождественность
	темного кровообращения, проведенные И.К. Шхва-		типов кровообращения в отношении здоровья.
	цабая с сотрудниками [58], убедительно доказали ге-			Наряду с этим, механизмы, посредством которых
	модинамическую неоднородность здорового населе-		обеспечивалась тензионная и энергетическая одно-
	ния и возможность выделения трех вариантов нор-		родность, при каждом из этих типов оказались раз-

					личными. При гиперкинетическом типе
					ведущим механизмом поддержания оп-
		Факторы нейрогуморальной регуляции			тимального СДД является СИ на фоне
					достоверно более высоких значений УИ,
		×ÑÑ	ÑÔÌ		в то время как удельное периферичес-
					кое сосудистое сопротивление (УПСС)
	ÊÄÎ*
				ÎÖÊ	оказывается самым низким. При эуки-
	ÎÏÑÑ*	ÎÏÑÑ	ÎÂÏ
				ÂÃÄ	нетическом типе СИ уменьшается на
	ÎÑÊÊ
					фоне снижения УИ, а УПСС, наоборот,
			ÌÎÊ		возрастает. При гипокинетическом типе
			(ÑÈ)		преобладающее значение для поддержа-
					ния необходимого СДД имеет артери-
					альный тонус, соответственно, УПСС
		Кровоснабжение органов и тканей			оказывается наибольшим, а величины
					СИ и УИ – наименьшими (приложение
					4).
		Факторы местной регуляции			Распределение МОК между различ-
					ными сосудистыми отделами осуществ-
		(ÐÎ2, ÐÑÎ2, метаболиты)			ляется соответственно регионарным ме-
					таболическим потребностям определен-
	Обратная связь			Обратная связь	ным, выработанным в филогенезе и он-
					тогенезе, приоритетам. У человека кро-
					воток поддерживается на достаточно

	Ðèñ. 38. Основные факторы, влияющие на внешнюю производительность сердца: ВГД – внут-	высоком уровне и с большим постоян-
	ригрудное давление; КДО – конечный диастолический объем (* – гетерометрический меха-	ством, прежде всего, в сосудистых сис-
	низм Франка–Старлинга); МОК – минутный объем крови; ОВП – объем венозного притока;	темах мозга и сердца.
	ОПСС – общее периферическое сосудистое сопротивление (** – гомеометрический меха-
		У человека средней массы тела (око-
	низм Анрепа); ОСКК – объемная скорость коронарного кровотока; ОЦК – объем циркулирую-
	щей крови; СИ – сердечный индекс; СФМ – сократительная функция миокарда; ТВ – тонус	ло 70 кг) в состоянии покоя сердце пе-
	вен; ЧСС – частота сердечных сокращений	регоняет по системе кровообращения

1.3. Строение, функция и регуляция системы кровообращения

55

приблизительно 5–6 л крови в минуту. В этом случае

измерения регионарного кровотока показывают, что головной мозг получает 750 мл/мин крови, печень –

1300 мл/мин, почки – 1200 мл/мин, мышцы – 1000

мл/мин, а само сердце – 250 мл/мин. Все это составляет 4,5 л/мин, не считая снабжения кровью кожи,

жировой клетчатки и костей [41].

Cопоставление кровотока и потребления кислорода в различных органах (приложение 5) показыва-

ет, что чем интенсивнее обмен веществ в том или

ином органе, тем выше расход крови в его сосудах, хотя, если исходить из значений этих параметров, вы-

раженных в процентах, то прямой зависимости не

обнаруживается [45].

При физической нагрузке гемодинамические изменения по своему конечному значению представля-

ют системную функциональную гиперемию с преимущественной ориентацией на скелетные мышцы и

жизненно важные органы (табл. 2). Именно на это

направлены регулирующие механизмы перераспределения регионарного сосудистого тонуса и изменений

сердечной деятельности [22, 45, 59].

Во время интенсивной мышечной работы у здорового человека МОК может увеличиться до 25

л/мин, а у спортсмена – до 35–40 л/мин. Регионар-

ный кровоток в этой ситуации также подвергается значительным изменениям. При этом ясно, что серд-

це не может обеспечить все ткани организма одно-

временно максимальным количеством крови, и в норме это никогда не имеет места. В таблице 2 показано,

что физическая работа, которая создает наибольшую

нагрузку на сердце, сопровождается перераспределением крови и ограничением кровотока в участках, ле-

жащих за пределами интенсивно работающих орга-

íîâ.

В системе кровообращения значительная физи-

Таблица 2

Распределение МОК (мл/мин) у людей в состоянии покоя и при нагрузке разной мощности [45]

Органы	Состояние		Мощность нагрузки
	покоя	легкая		средняя	максимальная
Скелетные	1200	4500		12500	22000
мышцы
Сердце	250	350		750	1000
Ìîçã	750	750		750	750
Почки	1100	900		600	250
Органы
брюшной	1400	1100		600	300
полости
Êîæà	500	150		190	600

ческая нагрузка вызывает параллельное развитие двух процессов:

а) массивную вазодилатацию в работающих мышцах;

б) напряжение механизмов обеспечения необходимого уровня среднего динамического АД для под-

держания адекватного возросшему метаболизму уровня перфузии работающей мускулатуры. При

этом повышение системного АД обусловлено как

афферентацией с работающих мышц, так и центрогенными эфферентными импульсами (рис. 39).

Возрастание утилизации кислорода при физической нагрузке достигается следующими путями:

1)повышением МОК за счет учащения пульса и более динамичных сокращений желудочков сердца;

2)перераспределением объема циркулирующей крови;

3)увеличением экстракции кислорода из крови работающими тканями.

	Кора головного		Физическая нагрузка
		мозга
		Центральная	Метаболизм скелетной мышцы
		команда
		Накопление сосудорас-			Теплопродукция
		ширяющих метаболитов
		в скелетных мышцах			Температура
					гипоталамуса
		Подъем	Сопротивление сосудов		блокирующийПуть,симпатические толькоимпульсык сосудам кожи	Холинергические симпатическиенервы (активизирующиесяпо мере необходимости)
			артериальных
			скелетных мышц
		Активности
		хеморецепто-	Общее периферическое
		ров скелетных	сопротивление
		ìûøö
			Артериальное давление
			ниже “установочной точки”
			Частота
			импульсации
		“установочной	барорецепторов
		точки”				Активность
						потовых
	Сосудодвигательный центр продолговатого мозга					желез
	Парасимпатическая Симпатическая			Симпатическая		Локальный механизм
	активность		активность	активность
	×CC	Сократительная	Сужение	Сужение	Сужение	Сужение
		способность	âåí	артериол	âåí	артериол
		Сердце	Органы тела		Êîæà

Ðèñ. 39. Механизмы регуляции функции сердечно-сосудистой системы при физической нагрузке [17]

56	Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ...

Срочная вазодилатация – основной адекватный

механизм компенсации кислородного снабжения клеток при любых стрессорных ситуациях и гемоди-

намических сдвигах. При этом главное значение в

происхождении функциональной гиперемии придается местным метаболическим факторам [52, 59].

Одновременно с проприорецепторов мышц по

центральному и рефлекторному путям повышается эфферентная симпатическая активность. Вызванная

этими влияниями адренергическая вазоконстрикция

распространяется на сосуды кожи и брюшной полости. Надо подчеркнуть, что в работающих мышцах

симпатической вазоконстрикции противостоит мета-

болический механизм так называемого функционального симпатолиза. Все это ведет к перераспределению

МОК и его увеличению по закону Франка–Старлин-

га, так как одновременно увеличивается и венозный возврат крови к сердцу. Последнее обусловлено уве-

личением мышечного кровотока, констрикцией ем-

костных сосудов и мобилизацией в кровообращение депонированного объема крови [59].

Изложенное представляет классическую схему

основных гемодинамических сдвигов при физической нагрузке (см. рис. 39). В этой схеме очевидны

целесообразность и функциональная значимость

каждого из ее компонентов, относящихся как к сердечным (центральным), так и к сосудистым (перифе-

рическим) изменениям. Однако не следует забывать,

что в физиологических условиях именно вазодилатация является основным способом адаптации крово-

снабжения к повышенной функции органа.

Особенно ярко эта особенность проявляется в сердце. Поскольку из коронарной крови извлекается

до 75% всего кислорода даже в условиях покоя, уве-

личение доставки кислорода к миокарду может осуществляться, как правило, лишь за счет усиления кро-

вотока в венечных артериях. И всякий раз, когда кро-

воток недостаточен по сравнению с потребностями сердца в кислороде, развивается ишемия миокарда.

1.4. ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Ишемическая болезнь сердца (ÈÁÑ) – нарушение

его функции под влиянием недостаточного кровоснабжения – проявляется болью в предсердечной

области (стенокардией), аритмиями, некрозом участ-

ка миокарда, сердечной недостаточностью. Иногда ИБС протекает бессимптомно, то есть не сопровож-

дается ощущением нездоровья.

Коронарная недостаточность характеризуется несоответствием притока кислорода и субстратов мета-

болизма по венечным артериям к миокарду и потреб-

Таблица 3

Наиболее частые причины коронарной недостаточности

Заболевания и патологические состояния, сужающие венечные артерии:

–Атеросклероз

–Спазм коронарных артерий

–Васкулит

Врожденные и приобретенные пороки сердца:

–Аортальные стеноз и недостаточность

–Митральные стеноз и недостаточность

–Стеноз легочной артерии

Кардиомиопатии

Гипертрофия миокарда

Артериальная гипертония

Сердечные тахиаритмии

Генетически обусловленные сужения просвета венечных артерий и гипоксия миокарда:

–Врожденные аномалии коронарных артерий

–Цианотические врожденные пороки сердца

–Коарктация аорты

ности в них. Причины коронарной недостаточности

условно можно разделить на две группы: коронарогенные и некоронарогенные (табл. 3). Наиболее час-

тыми и значимыми причинами, обусловливающими

снижение коронарного кровотока, являются фиксированный стеноз артерий миокарда вследствие ате-

росклеротического поражения, внутрисосудистая аг-

регация форменных элементов крови и образование тромба, а также спазм венечных артерий сердца [60–

62].

1.4.1. Атеросклероз венечных артерий – морфологическая основа ишемической болезни сердца

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения, «атеросклероз – это вариабельная

комбинация изменений в интиме артерий, включа- ющая очаговое накопление липидов, сложных угле-

водов, крови и кровяных веществ, фиброзной ткани,

кальциевых отложений и связанная с изменением средней оболочки (медии)». Однако это определение

отражает лишь морфологическую сущность атеро-

склероза и не затрагивает патогенетических аспектов заболевания.

С учетом современных данных, полученных на

клеточном и молекулярном уровне, более правильным будет рассматривать атеросклероз как «хрони-

ческое очаговое поражение артерий, характеризую-

1.4. Патогенез и патофизиология коронарной ишемической болезни сердца

57

щееся отложением и накоплением во внутренней обо-

лочке сосуда апопротеин В-содержащих липопротеинов и доставляемого ими холестерина и сопровож-

дающееся как структурно-клеточными изменениями,

так и реактивным разрастанием соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек в артериаль-

ной стенке» [63, 64]. Этим определением подчерки-

вается, что атеросклероз – это болезнь, которая протекает длительно; первичным субстратом, вызываю-

щим морфологические изменения, свойственные ате-

росклерозу, является холестерин, поставляемый липопротеинами, а завершающим морфологическим

элементом атеросклеротического поражения служит

фиброзная бляшка.

Здесь же надо указать, что в строгом клиническом смысле атеросклероз определяется только наличием

анатомических нарушений артериальной стенки, вызывающих ухудшение кровоснабжения органов и тка-

íåé.

Заслуживает внимания тот факт, что атеросклероз принадлежит к числу немногих заболеваний, в отно-

шении этиологии и патогенеза которых выдвинуто

такое большое количество теорий, гипотез и догадок, что одно их перечисление заняло бы немало места.

Наряду с дискуссионными вопросами об этиоло-

гии атеросклероза, роль холестерина в его патогенезе не оспаривается, однако взгляды Н.Н. Аничкова и

других первых исследователей проблемы атероскле-

роза подверглись существенной ревизии.

В настоящее время установлено, что по крайней мере четыре ведущих механизма способны вызвать характерные для атеросклероза изменения сосудов:

1)дислипидемия;

2)изменение состояния сосудистой стенки;

3)особенности функционирования клеточного рецепторного аппарата;

4)генетический, наследственный фактор [65].

При этом в развитии атеросклероза наиболее изу- чено значение дислипидемии.

Атерогенные изменения состава липидов плазмы крови

Основными липидами плазмы крови являются эфиры холестерина, триглицериды, фосфолипиды и

свободные жирные кислоты. Синтез холестерина осу-

ществляется в печеночных клетках из ацетата, кроме того, часть холестерина поступает в организм из пи-

щи. Триглицериды – это эфиры жирных кислот и гли-

церина. Основная часть триглицеридов синтезируется в печени, откуда они поступают в кровь в составе

липопротеинов очень низкой плотности, незначи-

тельное количество триглицеридов синтезируется в слизистой оболочке кишечника из эндогенных жир-

ных кислот. В крови триглицериды циркулируют в составе самых крупных частиц липопротеинов – хи-

ломикронов – и используются преимущественно жи-

ровой тканью для синтеза жира.

Холестерин циркулирует в крови в виде макромолекулярных компонентов – липопротеинов, имею-

щих различную плотность. Максимальное количество холестерина содержат липопротеины низкой плотно-

сти (ЛПНП), значительно меньше – очень низкой

(ЛПОНП), промежуточной (ЛППП) и высокой (ЛПВП) плотности [64, 65]. Синтезированный в пе-

чени холестерин поступает в кровь в составе ЛПОНП,

где под влиянием липопротеинлипазы ЛПОНП расщепляются до ЛППП; последние захватываются пе-

ченочными клетками и периферическими тканями,

в том числе макрофагами.

Поступление ЛППП и ЛПНП в печеночную клетку – рецептор-опосредованный процесс. Количество

рецепторов в печеночной клетке в значительной мере генетически детерминировано, и при их недостатке

возникает один из вариантов наследственной гипер-

холестеринемии. В печени из ЛПНП образуются ЛПВП, значительная часть холестерина ЛПНП и

ЛППП метаболизируется до желчных кислот.

Из всех липопротеинов наиболее атерогенными являются ЛПНП, тогда как ЛПВП обладают антиате-

рогенным действием, поскольку при поступлении в

макрофаг они способны захватывать холестерин и выводить его из клетки [62, 64, 66].

Основная функция липопротеинов – транспорт

липидов и доставка их в нужный момент в органы и ткани в соответствии с их энергетическими и плас-

тическими потребностями. В этом процессе проис-

ходит целый ряд сложных превращений липопротеинов, в которых принимают участие компоненты кро-

ви и клеток, в том числе ферменты и рецепторы кле-

точных мембран.

В настоящее время хорошо разработаны нормативы содержания липидов и липопротеинов в плаз-

ме крови здоровых людей разного возраста. Однако необходимо иметь в виду, что в эпидемиологических

исследованиях только использование стандартных

методов позволяет получить сравнимые значения уровней липидов и показателей, соответствующих их

нормативам в репрезентативных выборках мужчин и

женщин в данной географической зоне [67]. Изучение различных типов нарушения обмена ли-

пидов, идентификация и классификация их, опреде-

ление вклада различных генов в развитие атеросклероза и его семейных (наследственных) форм явилось

значительным достижением фундаментальной науки.

К настоящему времени установлено, что обмен липидов и липопротеинов в организме контролируют

более 100 генов [68]. Состояния, связанные с нару-

шением этого обмена, получили название дислипопротеинемий (ДЛП).

Дислипопротеинемии и, как частный случай, гиперлипидемии (ГЛП) бывают первичные и вторич-

58	Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ...

ные, обусловленные проявлением других заболева-

ний. Значительную часть составляют первичные ДЛП, связанные с воздействием факторов внешней

среды, а именно, с характером питания. Среди пер-

вичных форм ДЛП наследственно обусловленные составляют 5–7%. Проявление вторичных форм ДЛП

во многом зависит от характера основного заболева-

ния, и при успешном его лечении показатели липидов и липопротеинов нормализуются.

В основу фенотипирования гиперлипидемий,

одобренного Комитетом экспертов ВОЗ [69], легла классификация ГЛП, предложенная Д. Фредриксо-

ном (D. Fredrickson) [70]. Для определения типа ГЛП

применяются методы электрофореза на хроматографической бумаге и в полиакриламидном геле, а так-

же ультрацентрифугирование. Типы ГЛП обознача-

ются римскими цифрами [68–72].

I òèï: гиперхиломикронемия. Синоним: индуцированная жирами липемия. Характерно высокое содер-

жание хиломикронов при нормальном или незначи- тельном повышении уровня ЛПОНП в плазме кро-

ви. Хиломикроны не атерогенны, и при этом типе

ГЛП атеросклероз встречается очень редко.

II òèï: гипер-бета-липопротеинемия. Синонимы: семейная гиперхолестеринемия, множественная бу-

горчатая ксантома. Делится на 2 подтипа: II а – в крови повышено содержание ЛПНП при нормальном со-

держании ЛПОНП; подтип II б – одновременно по-

вышено содержание ЛПНП и ЛПОНП. У пациентов со II типом ГЛП рано развивается атеросклероз, ИБС,

наблюдается отложение ксантом в коже.

III òèï: дис-бета-липопротеинемия. Синонимы: семейная гиперхолестеринемия, индуцированная уг-

леводами гиперлипемия, «флотирующая» бета-гипер-

липемия. При III типе ГЛП отмечается высокая частота атеросклеротического поражения всего сосуди-

стого русла, включая периферические артерии. Кли-

нические признаки атеросклероза проявляются у лиц старше 20 лет поражением сердечно-сосудистой сис-

темы, ксантоматозом век и ладоней; характерно раз-

витие ожирения и диабета.

IV òèï: гипер-пре-бета-липопротеинемия.Синони- мы: индуцированная углеводами липемия, семейная

эссенциальная гиперлипидемия. В крови повышен уровень ЛПОНП при нормальном или сниженном со-

держании ЛПНП и отсутствии хиломикронов. Кли-

нические проявления IV типа ГЛП не являются строго специфичными: при нем могут наблюдаться пораже-

ния как коронарных, так и периферических артерий.

При IV типе ГЛП атеросклероз развивается медленнее, чем при II и III типах, и его клинические прояв-

ления наблюдаются чаще у взрослых и пожилых лю-

äåé.

V òèï: гиперхиломикронемия и гипер-бета-липопро- теинемия. Синоним: комбинированная липемия, вызванная нарушением обмена как жиров, так и углево-

дов. В крови отмечается наличие хиломикронов и по-

вышение концентрации ЛПОНП. Для клиники характерно сочетания диабета и ожирения, клинические

проявления сходны с таковыми при I типе ГЛП. Час-

тота V типа ГЛП в популяции не превышает 1% [68]. Фенотипирование ГЛП позволило обнаружить

связь нарушений обмена липопротеинов с развити-

ем атеросклероза и выделить наиболее атерогенные типы ГЛП. Однако, к сожалению, в приведенной

выше классификации не приняты во внимание сдви-

ги во фракции ЛПВП, полиморфизм апопротеинов и атерогенная самостоятельная фракция липопроте-

èíà (à) [64, 72–74].

Обнаружение антиатерогенной роли ЛПВП [75, 76] – пожалуй, одно из наиболее ярких открытий в

области атеросклероза – способствовало расшире-

нию представлений о нарушениях в обмене липопротеинов и привело к новому понятию о дислипо-

протеинемиях как отклонениях от нормы в липопро-

теиновом спектре крови, встречающихся у людей и проявляющихся в изменении содержания (увеличе-

нии, снижении, отсутствии) одного или более клас-

сов липопротеинов [64].

Сегодня уже ни у кого не вызывает сомнения, что накопление в интиме артерии плазменных ЛПНП,

ЛПОНП и их ремнантных частиц является необходимым условием развития атеросклеротического про-

цесса. Однако на пути проникновения атерогенных

липопротеинов из плазмы крови в артериальную стенку первым барьером является эндотелий, покры-

тый тонким защитным слоем – гликокаликсом. В

связи с этим возникает вопрос, каким путем плазменные липопротеины преодолевают эндотелиальный

барьер и проникают в интиму в количествах, доста-

точных для развития атеросклероза?

На основании современных научных данных, пути и механизмы транспорта липопротеинов из плазмы

крови непосредственно в эндотелиальную клетку и субэндотелиальное пространство (интиму) можно

кратко суммировать в виде следующих основных про-

цессов переноса липопротеиновых частиц [64, 66, 72, 77].

–Регулируемый захват ЛПНП посредством специ-

фического рецептор-опосредованного эндоцитоза, который протекает в физиологических условиях и не приводит к накоплению ЛПНП и холестерина в клетке.

–Нерегулируемый эндоцитоз по типу пиноцитоза, в котором выделяют несколько вариантов:

–нерегулируемый рецептор-опосредованный скевенджер-захват модифицированных липопротеинов;

–транспорт липопротеинов через эндотелиальные межклеточные промежутки (каналы);

–проникновение липопротеинов в интиму ар-

1.4. Патогенез и патофизиология коронарной ишемической болезни сердца

59

терии через участки поврежденного эндотелиального покрова.

В атерогенезе не участвует только первый путь транспорта плазменных липопротеинов. В зависимо-

сти от уровня холестерина ЛПНП и ЛПОНП в крови, содержания модифицированных липопротеинов,

продолжительности гиперлипидемии, наличия тех

или иных гемодинамических, гормональных, иммунологических нарушений, а также факторов риска, о

которых мы скажем ниже, может превалировать тот

или иной путь транспорта липопротеинов либо их комбинации.

Усиленное поступление липопротеинов, особен-

но ЛПНП, в артериальную стенку ведет к накоплению холестерина, обладающего склерогенными, спо-

собствующими разрастанию соединительной ткани,

свойствами. Кроме того, имеет место накопление и самих липопротеинов и их комплексов с гликозами-

ногликанами соединительной ткани [78]. Совокуп-

ность перечисленных факторов создает условия для формирования атеросклеротической бляшки при

участии клеточных структур и внеклеточного матрик-

са артерий (рис. 40).

Повреждающее действие атерогенных липопротеинов на сосудистую стенку проявляется, прежде все-

го, набуханием и разрыхлением гликокаликса. Он становится оптически менее плотным, его связь с по-

верхностью эндотелия становится неоднородной и

рыхлой. Эта реакция протекает однотипно вдоль всего эндотелиального слоя.

Следующим этапом является полное исчезнове-

ние гликокаликса с поверхности эндотелия и прилипание в этих участках к эндотелиальным клеткам

фибрина и тромбоцитов с высвобождением из пос-

ледних большого количества биологически активных веществ. Поступление при этом в кровоток тромбо-

цитарного аденозинтрифосфата ведет к локальному

				Гиперлипидемия
Атеросклероти-							Прямое повреждение кардиомиоцитов
ческое
							Гемореология и система гемостаза
поражение
сосудов							Кислород-транспортная функция крови

Изменения системной и регионарной гемодинамики, микроциркуляции и транскапиллярной диффузии

Ишемия, дистрофия, некроз, склероз

Клинические проявления

Ðèñ. 40. Механизмы участия гиперлипидемии в патогенезе атеросклероза

и активному притоку тромбоцитов к месту повреж-

дения, усилению агрегации тромбоцитов, а тромбоцитарные агрегаты, как установлено, сами способны

приводить к повреждению сосудистой стенки, к воз-

никновению и росту пристеночного тромба [50, 61, 79].

Участие тромбоцитов в атерогенезе описывается несколькими возможными механизмами (рис. 41).

–Активный захват липидов крови с последующим быстрым образованием тромбоцитарных агрега-

тов и появлением в связи с этим выраженных внутрисосудистых микроциркуляторных нарушений.

–Превращение в атеросклеротическую бляшку пристеночного тромба, образующегося при любом – механическом, токсическом, иммунном, воспалительном – повреждении эндотелия артерий.

–Повреждающее сосудистый эндотелий действие тромбоцитарных агрегатов.

–Создание благоприятных условий для отложения липидов в сосудистой стенке вследствие повыше-

ния ее проницаемости под влиянием биологически активных веществ (гистамина, серотонина, адреналина, тромбоксана и др.), выделяющихся из тромбоцитов.

Âсравнительно недавних исследованиях установ-

лено, что атеросклероз по многим признакам подобен хроническому воспалительному процессу [80, 81].

Тлеющему воспалению в атеросклеротической бляш-

ке могут, в частности, способствовать окисленные липопротеины. К другим факторам, поддерживающим

этот процесс, относятся возбудители инфекции (ви-

русы, хламидии) и аутоантигены, например, белки теплового шока. Активированные Т-клетки секрети-

Тромбоциты

				Образование
Фагоцитоз и								Повреждение
				пристеночного
транспорт жиров								эндотелия
				тромба на месте
				поврежденного				артерии
								тромбоцитарным
				эндотелия
								и агрегантами
				артерии
Вниутрисосудистая
агрегация
тромбоцитов				Эволюция и				Усиление
				пристеночное				сосудистой
				утолщение				проницаемости
								под влиянием
								биологически
Нарушение								активных
микроциркуляции				Инфильтрация				веществ,
				жирами				выделяемых из
								тромбоцитов
				Атеросклеротическая
				бляшка

Ðèñ. 41. Механизмы участия тромбоцитов в патогенезе атеросклероза

60	Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КОРОНАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ...

руют в бляшки гамма-интерферон, который наруша-

ет синтез коллагена, а гладкомышечные клетки и активированные макрофаги высвобождают ферменты,

ослабляющие соединительнотканную основу атеро-

склеротической бляшки, способствуя ее разрыву и, в конечном итоге, образованию тромба. Эти данные

служат основой для клинических исследований про-

филактической терапии противоспалительными средствами.

По мнению В.Н. Титова, функциональное едине-

ние реакции воспаления и синдрома атеросклероза снимает с повестки дня вопрос: что в атеросклерозе

первично – липидная инфильтрация или воспаление.

Детальный анализ приводит нас к дуалистической точке зрения, согласно которой инфильтрация липи-

дами может предшествовать воспалению и являться

следствием воспаления [81].

И все же, несмотря на разнообразие гипотез и теорий, окончательный вопрос о том, быть или не быть

атеросклерозу, определяется взаимоотношениями атерогенных липопротеинов с артериальной стенкой.

При этом способствовать развитию дислипопротеи-

немии или нарушению эндотелиального покрова может великое число внешних и внутренних факторов,

и в каждом конкретном случае может наблюдаться

различное их сочетание, но основу патогенетического звена атеросклероза составляет накопление холес-

терина в стенке артерии.

Факторы риска атеросклероза и ИБС

Под термином «фактор риска» понимают определенные индивидуальные характеристики и особенно-

сти образа жизни, повышающие вероятность разви-

тия того или иного заболевания.

Многочисленные эпидемиологические, клини- ческие и экспериментальные исследования позволи-

ли выделить факторы риска атеросклероза и ИБС, которые можно разделить на две группы: факторы, ко-

торые практически невозможно изменить, и факто-

ры, подающиеся влиянию.

Факторами риска, которые изменить невозможно, являются пол, возраст и наследственность. Из-

вестно, что мужчины болеют ИБС чаще, чем женщины. С возрастом риск заболеть ИБС увеличивается и

у мужчин, и у женщин. Лица, чьи ближайшие род-

ственники страдали в молодом возрасте ИБС, особенно, если они перенесли инфаркт миокарда в возрасте

до 50 лет, имеют неблагоприятную наследственность

и повышенный риск заболевания ИБС.

Среди факторов риска, которые можно изменить, наибольшее значение придают гиперхолестеринемии

(или дислипидемии), курению и артериальной гипертензии. Эти факторы риска называют основными, так

как имеется достаточно научных данных, позволяю-

щих считать, что между ними и ИБС прослеживается причинная связь [82]. Самостоятельное влияние дру-

гих факторов – сахарного диабета, ожирения, подаг-

ры, гиподинамии – на развитие ИБС менее доказано.

Дислипопротеинемии (ДЛП) атерогенного типа в

виде повышения содержания в крови холестерина, ЛПНП и/или снижения уровня ЛПВП являются ос-

новными факторами риска атеросклероза (табл. 4).

Для оценки соотношения атерогенных и антиатерогенных липопротеинов предложены различные рас-

четные коэффициенты. Атерогенные свойства липо-

протеинов крови обратно коррелируют с отношением: общий холестерин / холестерин ЛПВП, которое в

норме должно быть ниже 5. Более высокая величина

этого отношения свидетельствует о повышенном риске и является основанием для коррекции ДЛП даже

при легкой гиперхолестеринемии [72, 83].

Наряду с нарушениями обмена и состава липидной части липопротеинов, важную роль в развитии

ДЛП и, возможно, в атерогенезе играют белковые

компоненты липопротеинов. Апопротеины (или, просто, апо-), как известно, определяют способность

липопротеинов связывать и транспортировать липи-

ды [64, 71, 72]. Показано, что у здоровых лиц отношение апо-AI к апо-В больше единицы, и изменение

этого соотношения является более чувствительным

показателем атерогенных сдвигов липопротеинов [84].

Курение, представляющее собой независимый

фактор, действует синергично с другими факторами риска атеросклероза. Доказано, что никотин и окись

углерода, содержащиеся в табачном дыме, повыша-

ют проницаемость эндотелия артерий для липидов, вызывают спазм коронарных и периферических ар-

терий и, наконец, увеличивая адгезию тромбоцитов,

способствуют тромбообразованию [71, 82, 85].

Артериальная гипертензия относится к числу веду-

				Таблица 4
			Атерогенные дислипопротеинемии
Показатели			Значение
Гиперхолестеринемия
Общий ХС			>200 ìã/äë,	5,2 ммоль/л
ÕÑ ËÏÍÏ			>160 ìã/äë,	4 ммоль/л
Гипертриглицеридемия			>200 ìã/äë,	2,3 ммоль/л
Гипоальфахолестеринемия			>39 ìã/äë,	1 ммоль/л
(ХСЛПВП)
Соотношение
Общий ХС			>5
	ÕÑ-ËÏÂÏ

Примечание: перевод значений холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ), вы-

раженных в мг/дл и ммоль/л:
ХС ммоль/л = ХС мг/дл : 38,7;	ТГ ммоль/л = ТГ мг/дл : 88,5;
ХС мг/дл = ХС ммоль/л х 38,7;	ТГ мг/дл = ТГ ммоль/л х 88,5.