4 курс / Общая токсикология (доп.) / Действие_гербицида_2,_4_Да_на_омега_потенциал_головного

У работающих с гербицидами отмечаются быстрая утомляемость, сонливость, головная боль, раздражительность, боль в области печени, желудка, сердца, потеря аппетита, повышенная потливость, одышка [27]. При острой интоксикации большими дозами гербицидов у людей происходит потеря сознания, падение артериального давления, повышение температуры тела, обильное потоотделение, одышка, боли в области сердца, судорожные приступы [334].

Для хронической интоксикации солями 2,4-Д характерны множественные общетоксические эффекты, обусловленные их высокой липофильностью, вследствие чего они обладают выраженным кумулятивным действием [327]. Кумулятивные эффекты производных 2,4-Д возрастают с уменьшением доз, ежедневно вводимых в организм, поэтому они способны оказывать неблагоприятное воздействие в очень малых количествах и представляют реальную экологическую опасность.

Основные признаки хронического отравления ХФГ: слабость, быстрая утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение, раздражительность, диспептические явления, боли в области сердца и правом подреберье. Характерны поражения периферической нервной системы (полинейропатии), которые вызваны блокадой гликогенолиза вследствие торможения реакции, катализируемой гликогенфосфорилазой [327].

Таким образом, при интоксикации феноксисоединениями нарушаются практически все виды обмена веществ и развиваются многочисленные метаболические сдвиги, имеющие в большей степени повреждающее и в меньшей степени адаптационное значение. В механизмы этих нарушений неизбежно вовлекаются регуляторные системы организма.

1.2. Влияние гербицида аминной сооли 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты на нервную систему

В системном адаптивном ответе организма на действие адекватных и экстремальных раздражителей нервная система реагирует в числе первых.

У лабораторных животных воздействие больших доз хлорфеноксисоединений вызывает угнетение центральной нервной системы, урежение дыхания, миотонию - вплоть до коматозного состояния. Предполагается, что эти признаки связаны с частичным нарушением гематоэнцефального барьера в результате увеличения проницаемости капилляров и последующим накоплением метаболитов 2,4-Д в нервной ткани [147]. H. Elo et al. [298] сообщают, что 2,4-Д ингибирует выброс органических кислот из клеток мозга, что приводит к накоплению в мозговой ткани кислых метаболитов и биогенных аминов. Не исключается возможность влияния 2,4-Д на активность серотонин- и дофаминэргических нейронов [149].

11

В.П. Безуглый с соавт. [127]. исследовал колхозниц-полеводов, перенесших острое отравление 2,4-Д. Через два года у пострадавших основным нарушением стала патология нервной системы, которая становилась более выраженной, чем непосредственно после отравления: астеновегетативный синдром в сочетании с явлениями вегетативно-сенсорного полиневрита, гипоталамический синдром вегетативно-сосудистой формы (2 степень тяжести), более тяжелая степень поражения – энцефалополиневрит, миокардиодистрофия, вегетососудистая дистония по гипертоническому и смешанному типу.

Иследование начальных форм хронической интоксикации [66] выявили развитие цереброваскулярной недостаточности как по типу гипотензивной формы, так и гипертензивной. Экстрацеребральными нарушениями являлись распространенный остеохондроз позвоночника, развитие полиневритов, ангиоспазмы, выявляемые на реоэнцефалографии, снижение сосудистого тонуса, асимметрия кровенаполнения полушарий, ригидный (склеротический) тип сосудистых реакций.

При объективном обследовании нервной системы лиц, работавших в прошлом в контакте с 2,4,5-трихлорфеноксиуксусной кислотой (2,4,5-Т) и перенесших хлоракне [31], наиболее частыми были вегетативнососудистой дистонии, неврастении, астено-вегетативный синдром, выявленные у 92% обследованных. Почти у каждого второго обследованного выявлено повышенное артериальное давление. Каждому второму обследованному был поставлен диагноз той или иной болезни системы кровообращения (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу, энцефалопатия).

При обследовании нервной системы у бывших рабочих цеха производства 2,4,5-Т (68,6% обследуемых после закрытия цеха 2,4,5-Т работали в цехе производства 2,4-Д) частыми были снижение сухожильных рефлексов или их оживление и повышение, снижение чувствительности в дистальных отделах верхних и (или) нижних конечностей, тремор пальцев вытянутых рук, красный стойкий дермографизм, повышенная потливость, акроцианоз. Особое внимание привлекают функциональные нарушения центральной нервной системы, вегето-сосудистая дистония по гипертоническому типу (21,5%), энцефалопатии (15,2%). Выявляется общая закономерность в формировании патологических процессов центральной нервной системы, протекающих с постепенным переходом стадии функциональных неврозоподобных расстройств в стадию органического поражения нервной системы или энцефалопатию. На 100 лиц, перенесших в прошлом интоксикацию диоксинами, приходится 121,6 неврологических заболеваний [327]. Депрессивный синдром выявлен у 10,2% обследованных лиц. Электроэнцефалографические изменения у обследуемых характеризуется снижением биоэлектрической активности мозга, дезрегуляторными изменениями за счет усиления повышения ак-

12

тивности подкорковых структур с вегето-сосудистыми проявлениями. Реоэнцефалографические исследования выявили дефицит пульсового кровенаполнения на фоне неустойчивости тонуса сосудов по гипертоническому типу, затруднение венозного оттока, умеренное повышение уровня пульсового кровенаполнения по сравнению с возрастной нормой, повышение тонуса сосудов височных областей и снижение эластичности сосудистой стенки, усиление сосудистой лабильности при функциональных пробах [27]. Лица, перенесшие в прошлом интоксикацию диоксинами, почти в 2 раза (1,8%) чаще болеют болезнями нервной системы, чем, например, рабочие нефтеперерабатывающего завода и в 5-6 раз чаще, чем население г. Уфы (23,6%) и республики (20,4%). Статистическая значимость высока для таких форм болезней, как энцефалопатия, нейроциркуляторная дистония, астено-невротический синдром.

Анализ частоты гипертонической болезни у работников производства 2,4-ДА показал, что с увеличением стажа работы в цехе она возрастает от 16,7% (5 лет) до 41,7% (15 и более лет) [132].

Приведенные литературные данные свидетельствуют о том, что нервная система принадлежит к числу наиболее чувствительных к действию гербицидов систем организма.

1.4. Обоснование выбора метода омегаметрии для оценки функционального состояния организма в условиях интоксикации гербицидом 2,4-ДА

Всовременных исследованиях в области функциональных состояний человека оформился системный подход, объединяющий широкий спектр методов изучения механизмов внутри- и межсистемных взаимодействий, обеспечивающих регулирование функциональных состояний здорового и больного человека при взаимодействии с факторами среды [19].

Висследованиях последних лет представлено теоретическое обоснование комплексного подхода с использованием сверхмедленных физиологических процессов (СМФП), позволяющего дифференцировать разные уровни спокойного и активного бодрствования в базисных состояниях здорового и больного человека [115]. Под сверхмедленными физиологическими процессами (СМФП) подразумеваются ритмические колебания потенциала, по форме близкие к синусоидальным в диапазоне от 0 до 0,5 Гц. Установлено, что они универсальны по отношению к структурам головного и спинного мозга, висцеральным органам, мышцам, железистым тканям

[6].В настоящее время дифференцированы следующие виды спонтанной динамики СМФП, различающиеся по амплитудно-временным характеристикам и физиологической значимости:

13

1.Устойчивый потенциал милливольтового диапазона – омегапотенциал по терминологии В.А.Илюхиной [19], характеризуется устойчивостью во времени (от 1-2 минут до часов), его изменения проявляются в виде плавных или скачкообразных сдвигов разной интенсивности (единицы, десятки мВ).

2.Сверхмедленные колебания потенциалов секундного, декасекундного и минутного диапазонов – соответственно дзета-, тау-, эпсилонволны по классификации В.А.Илюхиной [19], могут быть представлены ритмическими и апериодическими флюктуациями разной интенсивности и регулярности.

Омега-потенциал (ОП) – это та составляющая СМКП (сверхмедленных колебаний потенциала), активность которой меняется медленнее других. У каждой зоны мозга свой оптимальный диапазон ОП. Установлено, что текущая физиологическая активность зон мозговых структур как звеньев систем обеспечения простых и сложных видов деятельности детерминирована уровнем относительно стабильного функционирования (УОСФ), отраженном в параметрах ОП [19]. Пределы вариаций ОП детерминируют возможности зон мозга как звеньев мозговых систем обеспечения психической и двигательной деятельности и патологических реакций организма. ОП играет главную роль в механизмах регулирования уровня бодрствования, внимания, памяти, эмоций и других видов адаптивного поведения [6]. Величина ОП, устойчивость или динамичность его в исследуемые интервалы времени в условиях оперативного покоя рассматривается в качестве интегрального показателя уровня активного бодрствования и адаптивных функциональных резервов организма, сохранности или повреждения механизмов адаптивной саморегуляции.

Н.А. Аладжалова [6] впервые сформулировала представление о медленной управляющей системе мозга (МУСМ) как физиологической основе адаптивной оптимизации других более быстродействующих систем мозга выработки программ процессов со значительно меньшими масштабами времени. Однако В.А. Илюхина [123] раздвигает рамки понятия медленной управляющей системы мозга. Обобщение результатов многоплановых экспериментальных и клиникофизиологических исследований легло в основу представлений об интегрирующей роли СМФП, их тесной связи с биохимическими и нейрогуморальными механизмами регуляции нормальных и патологических состояний на разных уровнях структурно-функциональной организации от отдельной клетки – популяции клеток – структур головного мозга и немозговых образований – до органа и организма. В настоящее время, опираясь на результаты клинических и экспериментальных исследований, со всей определенностью можно полагать, что нативные СМФП в частотной полосе от 0 до 0,5 Гц, регистрируемые с поверхности головы человека,

14

являются физиологическим эквивалентом сверхмедленной управляющей системы головного мозга, формирующейся на нейрогуморальной и биохимической основе, обеспечивающей координацию межорганных и межсистемных взаимоотношений. Развиваемые теоретические представления и накопленный на их основе фактический материал создали предпосылки к расширению использования СМФП для прижизненного изучения межсистемных и межорганных взаимодействий на основе их регистрации в отведениях от поверхности головы и тела человека. Применительно к задачам патофизиологии и клиники Илюхиной В.А. был разработан комплексный подход, в рамках которого был разработан и теоретически обоснован метод омегаметрии для решения задач экспресс-диагностики функциональных состояний, стрессорной устойчивости, компенсаторно-приспособительных возможностей основных регуляторных систем и резервов компенсации у здорового и больного человека [123].

Сверхмедленные физиологические процессы в глубоких структурах головного мозга человека впервые в мире были зарегистрированы с помощью долгосрочных золотых электродов в отделе нейрофизиологии НИИЭМ АМН СССР [34].

Омега-потенциал отражает суммарный уровень поляризации структурных образований различных отделов головного мозга [7]. В.А. Илюхина [123] обнаружила следующие закономерности динамики СМФП:

1.При внутримозговой локализации электродов в состоянии спокойного бодрствования человека в сходных условиях наблюдения ОП коры и подкорковых образований варьировал от 1 до 110 мВ;

2.индивидуальные различия ОП в сходных условиях наблюдения, соотносимые с адаптивными резервными возможностями;

3.минимальные пределы вариаций ОП в одной зоне, при которой существенно не изменяется тип динамики эпсилон-, тау-, дзета-волн составляет 10 мВ;

4.максимальное время устойчивости градиента потенциалов близко расположенных зон (3-4 мм) составляет 20-90 минут, минимальное - 2-4 минуты;

5.соотношения величин градиентов ОП попарно исследованных зон мозга поддерживаются и лимитируются фактором их реципрокного уравновешивания, которое координирует соотношения величин ОП таким образом, чтобы сохранить без существенных изменений суммарное значение его в совокупности зон и структур мозга при возможности изменения в значительных пределах в каждой из них;

6.ОП, регистрируемый дискретно в подкорковых образованиях больных с хроническими заболеваниями ЦНС, существенно варьировал по величине в близко расположенных зонах одной и той же структуры

15

и различных образованиях, а также в глубоких структурах и с поверхности головы;

7.изменения ОП в биологически активных точках стоп и кистей рук имели свои характерные особенности ;

8.в верхних и нижних слоях коры имеется электрическое поле противоположного направления: возникающие внеклеточные токи текут от слоя апикальных дендритов к слою тел нейронов.

Вчисло основных показателей спонтанной динамики СМФП в отведении лоб-тенар кисти или вертекс-тенар кисти при 7-10-минутном исследовании в состоянии покоя входит:

-знак и величина омега-потенциала (мВ) после выхода на плато; -направленность, интенсивность и характер изменений (сдвиги, ко-

лебания ) омега-потенциала (мВ) до выхода на плато; -время выхода на плато (мин.); -асимметрия спонтаной динамики омега-потенциала;

-наличие и характер (регулярные, апериодические) сверхмедленных колебаний потенциалов, их амплитуда и доминирующий период.

При графическом изображении динамики фоновой и вызванной омегаграммы в последние годы [123] стали придерживаться общепринятой (по международной номенклатуре) в физиологии тенденции: отклонение показателей вверх от оси абсцисс отражает негативные значения омегапотенциала и, соответственно, вниз от оси абсцисс – позитивные значения этого показателя.

Нормированы показатели состояния ЦНС и адаптивных возможностей организма к физическим и психическим нагрузкам по данным дискретной регистрации ОП с поверхности головы и тела человека. В соответствии с накопленными фактами дифференцировано 5 типов фоновой динамики и 11 типов вызванной динамики [6], позволяющие прогнозировать возможность появления клинико-лабораторных признаков патологических изменений системных адаптивных реакций, что расширяет возможности применения метода омегаметрии в донозологической диагностике системных дисфункций в организме [123]. Фоновая величина ОП после выхода на плато отражает уровень бодрствования и неспецифической резистентности организма к стрессорным воздействиям [90]. Низкие негативные значения ОП (от –5 до –20 мВ) характеризуют низкий уровень бодрствования с психологическими и клиническими проявлениями астенических состояний, ограничением приспособительных возможностей основных регуляторных систем, адаптивных функциональных резервов и неспецифической резистентности организма к стрессовым воздействиям.

Средние негативные значения ОП (от –20 до –40 мВ) обнаруживаются при оптимальном уровне бодрствования, адекватных и оптимальных для данного состояния здорового или больного человека реакциях на любые виды эндогенных и экзогенных воздействий. Оптимальный уровень бодр-

16

ствования рассматривается как одна из характеристик быстрого купирования септического процесса [177]. Высокие негативные значения ОП ( от – 40 до –60 мВ) указывают на состояние психоэмоционального напряжения, свидетельствуют о повышении уровня неспецифической реактивности. На поведенческом уровне это проявляется парадоксальными реакциями на воздействия любого рода, затруднением обучения. Такое состояние является результатом деполяризации коры головного мозга активирующими влияниями ретикулярной формации, обусловленной электротоническими подпороговыми возбуждениями дендритов за счет импульсов специфических и неспецифических восходящих нервных волокон [11].

Исследуя динамику ОП в разные интервалы времени после однократной функциональной нагрузки в течение 7 мин, можно определять состояние механизмов нейрорефлекторной и вегетативной регуляции основных адаптивных систем организма, регулирующих поставку и обмен кислорода в тканях (в интервале от 30 с до 1,5 мин после нагрузки); процессы дезинтоксикации ( в интервале от 1,5 до 4 мин); функции надпочечниковой системы, обеспечивающей поддержание и адаптивную настройку всех систем нейрогуморальной регуляции (в интервале от 3,5-4,0 до 7 мин). При этом последовательное измерение ОП в течение 7 мин (с интервалом 30с-1мин) позволяет сопоставлять наблюдаемые сдвиги (нормальные и патологически измененные) в исследуемых системах и таким образом выявлять компенсаторные возможности механизмов адаптивной регуляции функций. Было установлено, что увеличение ОП сразу после нагрузки (в первые 30 с) в пределах 25%, далее снижение – до 15-25% от исходных значений через 1 мин после прекращения нагрузки и вновь нарастание величины ОП до 25% от исходных значений через 3 мин после прекращения нагрузки свидетельсттвуют об оптимальном включении соответственно нервных, хемообменных, нейрогуморальных и эндокринных механизмов регуляции при формировании ответной реакции организма на функциональную нагрузку. В таблице 1.4.1 представлены эмпирически дифференцированные соотношения динамики ОП и состояний организма.

Следует отметить, что СМФП до настоящего времени не входят в число общепринятых в клинических исследованиях показателей патологических состояний головного мозга и других систем организма человека, однако опыт применения в клинике раскрывает их широкие диагностические возможности [127].

Рассмотрены прикладные аспекты использования разных видов СМФП и разных приемов их изучения в физиологии и клинике для оценки и прогнозирования динамики состояния ЦНС и адаптивных системных реакций организма в норме и патологии [128].

17

Таблица 1.4.1 Оценка адаптивных возможностей организма по данным динамики ОП в состоянии спокойного бодрствования и в ответ на функциональную нагрузку.

Состояния организма и адаптивных меха-	Характеристика ОП
низмов регуляции функций
Оперативный покой	Дифференцированы индивидуальные
	вариации ОП
1 – низкий уровень	от 0 до 19 мВ
2 – средний уровень	от 20 до 40 мВ
3 – высокий уровень	от 60 мВ и выше
Оптимальная адаптивная реакция организ-	Изменения ОП не превышают 25% от
ма в ответ на функциональную нагрузку	исходного уровня
Состояние напряженности адаптивных ме-	Увеличение исходных значений ОП бо-
ханизмов регуляции функций, развившиеся	лее чем на 25%
в ответ на функциональную нагрузку
Состояние перенапряжения адаптивных ме-	Величина ОП остается неизменной и
ханизмов регуляции функций, развившиеся	сниженной не более, чем на 25%
в ответ на функциональную нагрузку
Предболезненное состояние организма, воз-	Снижение ОП до 50% от исходных зна-
никающее в результате углубления перена-	чений
пряжения адаптационных механизмов регу-
ляции функций
Состояние болезни с патологическими из-	Снижение ОП более, чем на 50% от ис-
менениями в механизмах адаптивной регу-	ходных значений, изменение знака с (-)
ляции функций	на (+) в тех же условиях регистрации
Продромальное состояние за 3-4 суток до	Увеличение ОП до 50% и более от ин-
инфекционного или вирусного поражения	дивидуальных значений, характерных
организма	для состояния оперативного покоя

И.А. Криволапчук [157] исследовал ОП у детей 6-7 лет и выявил схожесть сдвигов этого показателя (в сторону повышения значений), наблюдаемых при умственной, сенсомоторной и физической нагрузках, что свидетельствует о неспецифическом характере изменений ОП, отражающем, по-видимому, не конкретное содержание деятельности, а степень напряжения функционального состояния ЦНС при ее выполнении.

Установлено [52], что наиболее высокий уровень энергозатрат и одновременно наиболее низкий уровень корреляций УПП (уровень постоянного потенциала – термин-аналог омега-потенциала) различных зон мозга между собой наблюдается у новорожденных. К 7-8 годам завершается созревание клеток коры головного мозга. Снижение общего уровня энергозатрат происходит на фоне повышения корреляций УПП различных зон мозга между собой и распределения потенциалов на поверхности головы в форме купола максимальное значение УПП отмечается в центральном отведении, а к периферии плавно снижается почти в два раза. У здоровых испытуемых УПП головного мозга при стандартной процедуре регистра-

18

ции всегда позитивен и устойчив во времени, корреляции УПП всех отведений прямые, коэффициент корреляции r ≥0,7.

Результаты работы Н.В.Пономаревой и соавт. [210] позволили установить, что повышенной интенсивности протеолиза соответствовало падение УПП в области вертекса по отношению к другим отделам головы при нагрузке, то есть искажение нормальной, куполообразной формы распределения УПП. Также было выявлено, что между нарушением функционального состояния головного мозга, проявляющимся в повышении УПП, и снижением анаболических процессов в организме имеется взаимосвязь, реализующаяся, по-видимому, через систему гормональной регуляции. Снижение УПП в нижне-лобной, левой лобной, правой центральной, теменной и затылочной областях ниже –2- -13 мВ в зависимости от области соответствует повышенным по сравнению с нормой значениям 17кетостероидов, свидетельствующем о развитии стресса.

Установлено влияние кровоснабжения органа и ткани на динамику СМФП. Так, описано снижение мембранного потенциала гепатоцитов при асфиксии, ишемии и аноксии [282]. Сходные данные получены и в отношении динамики СМФП коры головного мозга и подкорковых структур [7].

Негативация ОП, регистрируемая с поверхности коры и кожи головы, связана с восходящими активирующими влияниями ретикулярной формации ствола мозга и других специфических и неспецифических структур головного мозга. Она продолжается от нескольких до десятков секунд, включая двух- и трехфазные ответы с первой негативной волной [303].

В то же время, под влиянием гипервентиляции у взрослых здоровых добровольцев наблюдается небольшое увеличение ОП с последующим его снижением до исходных значений через 3 мин после ее прекращения. У лиц с повышенной возбудимостью выявляется значительное повышение ОП, причем, потенциал не восстанавливается до исходных значений через 3 мин. [338].

Латентность и интенсивность изменений ОП во время пробы Штанге отражают реактивность рефлекторной регуляции сердечно-сосудистой и дыхательной систем (ССС и ДС). Анализ этих характеристик у людей в экстремальных и критических состояниях позволил выделить пять уровней рефлекторной регуляции ССС и ДС [89,90], представленных в таблице 1.4.2.

Изучалась взаимосвязь ОП с другими физиологическими показателями. Так, была установлена прямо пропорциональная зависимость устойчивости ОП с вариативностью частоты сердечных сокращений, среднего артериального давления, ударного индекса, удельного периферического сосудистого сопротивления, сердечного индекса и содержания гемоглобина, а также обратно пропорциональная зависимость - с вариабельностью

чрескожного напряжения кислорода [90]. .

Исследования А.Б. Шевырева (1998) выявили, что регистрация СМФП в предоперационном периоде у онкологических больных позволяет прогнозировать возможность выхода колебаний показателей гемодинами-

19

ки за пределы условной стресс-нормы – 20-25%, т.е. риск развития неадекватной анестезии.

Таблица 1.4.2 Реактивность нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой и

дыхательной систем по данным ОП

Характеристика реактивно-	Интенсивность ОП	Период пиковой ла-
сти		тентности ОП
Ареактивность	Отсутствие динамики ОП
Низкая	Слабая (2-5 мВ)	Длительный (25-60 с)
	Умеренная (6-12 мВ)
	Слабая (2-5 мВ)	Средний (15-25 с)
Оптимальная	Умеренная (6-12 мВ)
Высокая	Умеренная (6-12 мВ)	Короткий (5-15 с)
	Сильная (13-28 мВ)
Чрезмерно высокая	Сильная (13-28 мВ)

Как показали проведенные исследования (Кальметьева А.Х. и соавт., [142], временной ряд омега-потенциала отрицательно коррелирует с временными рядами длительности интервала R-R электрокардиограммы, моды и среднего квадратичного отклонения соответственно с показателями коэффициента корреляции –0,5; -0,45 и –0,35. Что касается взаимосвязи ОП с индексом вегетативного равновесия, индексом напряжения и показателем адекватности процессов регулирования, то их временные ряды положительно коррелируют с показателями соответственно 0,5; 0,6 и 0,62. Исследования показали , что наряду с повышением кожной температуры и электропроводности, более выраженными в местах локализации биологически активных точек, закономерно изменяется и ОП.

Метод омегаметрии имеет практическое применение в клинике.

В исследованиях И.Б. Заболотских и соавт. [86] изучалась взаимосвязь между характеристиками тревожно-депрессивного состояния (по ПСИ-тестам) и показателями омега-потенциала у здоровых лиц и гастроэнтерологических больных. Установлена взаимосвсязь между шкалой депрессии и фоновыми значениями ОП, с градиентом ОП, с устойчивостью и временем релаксации ОП в 1-м отведении. Эти показатели могут характеризовать психоэмоциональное состояние больных с отсутствием тревоги и депрессии.

R. Cohn [289] у больных эпилепсией обнаружил регионарные отличия знака и величины УП (устойчивого потенциала – еще один термин-аналог термина – омега-потенциал), а также его вариабельность в ходе одного исследования и при повторных наблюдениях, соотносимые с выраженностью эпилептогенеза. В.А.Илюхиной [99], получены данные об устойчивости и воспроизводимости характерных нейродинамических профилей состояния некоторых мозговых образований при психопатологии у больных эпилепсией и их перестройке при уменьшении проявлений патологических нарушений психических функций при лечебных воздействиях [44].

20