3 курс / Фармакология / SNOTVORNYE_-NEYROLEPTIKI-I-PROTIVOEPILEPTICHESKIE-PREPARATY

Кветиапин исследовался в 144 КИ, начиная с 1996 года и считается наименее изученным атипичным нейролептиком. Большое число больных,

выбывших из исследований, не позволяет рекомендовать широкое применение этого препарата. Ограниченные свидетельства позволяют считать препарат антипсихотическим средством, экстрапирамидные эффекты которого сопоставимы с плацебо, но кветиапин не имеет преимуществ перед традиционными нейролептиками по глобальной оценке эффективности,

влиянию на позитивные и негативные симптомы, психический

статус. Кветиапин намного дороже других нейролептиков, а его применение необходимо рассматривать индивидуально с позиций затратной эффективности. Не подвергается сомнению, что при лечении шизофрении

применение кветиапина эффективнее, чем плацебо.
В исследовании канцерогенности на			крысах (доза 0, 20,	75 и 250
мг/кг/сутки)	было	отмечено	увеличение	частоты

возникновения аденокарцином молочной железы при всех дозах, что связано с длительной гиперпролактинемией. У мужских особей крыс (250 мг/кг/сутки)

и мышей (250 и 750 мг/кг/сутки) отмечалось увеличение частоты возникновения доброкачественных аденом из тиреоидных фолликулярных клеток, что было связано с известным, специфическим для грызунов,

механизмом увеличения печёночного клиренса тироксина.

В 2010 году компания «AstraZeneca», производящая кветиапин, заплатила

520 миллионов долларов для урегулирования дела о мошенничестве.

Компания была обвинена в незаконной продаже оригинального препарата кветиапин детям, пожилым людям, ветеранам и заключённым по показаниям,

не одобренным FDA.

Оланзапин исследован в 609 КИ с 1995 года. Для правомерного суждения о клинической эффективности необходимо проведение длительных клинических исследований (55 КИ с участием 1000 пациентов). Это атипичный нейролептик, характеризующийся высоким сродством к серотониновым рецепторам, одновременно блокирующий дофаминовые, α-

81

адрено-, м-холино- и H1-гистаминовые рецепторы. Оланзапин обладает антипсихотическим эффектом, который развивается через 1 неделю и более;

антихолинергическим эффектом за счет сродства к мускариновым М1-5-

рецепторам; гипотензивным эффектом за счет блокады α1-адренергических рецепторов; седативным и снотворным эффектами, за счет сродства к Н1-

рецепторам, связывание с ГАМКА-рецепторами, β-адренорецепторами.

Гиперпролактинемия реализуется благодаря блокаде дофаминовых D2-

рецепторов.

При лечении шизофрении, острой мании (7 КИ, 1422 пациента)

оланзапин дает меньше экстрапирамидных побочных эффектов, чем типичные нейролептики, но на фоне его приема высока вероятность развития ожирения.

Существуют данные 8 КИ с участием 4143 пациентов об эффективности оланзапина в лечении пациентов с серьезными психическими заболеваниями,

сопровождающимися ажитацией и агрессией, но все эти исследования спонсированы производителем. При лечении резистентной шизофрении оланзапин, рисперидон, амисульприд и клозапин (краткосрочное применение)

равны по эффективности. Оланзапин (по 5-10 мг/сут) более эффективен при лечении синдрома Жиля де ла Туретта, чем пимозид (по 2-4 мг/сутки).

Сульпирид исследован в 343 КИ, начиная с 1971 года. Обладает антипсихотическим, противорвотным, антидепрессивным эффектами,

цитопротекторное действие используется при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, что реализуется в виде улучшения кровоснабжения желудка и усиление секреции слизи. Способен подавлять центральное возбуждения симпатической нервной системы. Эффективен при шизофрении, а в дозах до 800 мг/сутки вызывает меньше побочных реакций,

чем типичные нейролептики. Нет различий эффективности между трифлуоперазином, хлорпромазином и сульпиридом в лечении шизофрении

(13 КИ, 1162 пациента). Эффективность при негативных симптомах недостаточно документирована, но сульпирид представляет существенно менее затратную альтернативу новым атипичным нейролептикам, однако

82

прямые сравнительные исследования не проведены. Сульпирид, аминептин,

ритансерин, трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, ингибиторы МАО - равны по эффективности при лечении дистимии, но антидепрессанты вызывают большее число побочных эффектов, что показано в 29 КИ, с участием 5513 пациентов.

В психиатрической практике сульпирид чаще всего используют в сочетании с другими нейролептиками и антидепрессантами в случаях,

сопровождающихся вялостью, заторможенностью, анергией, в том числе при галлюцинаторно-бредовых и аффективных (в основном депрессивных)

расстройствах, а также при алкогольных психозах. В терапии психических расстройств непсихотического уровня сульпирид наиболее часто применяется врачами на территории СНГ. Хотя в западных публикациях иногда появляются данные относительно возможности его использования при депрессии, антидепрессивное действие сульпирида на протяжении многих лет было под вопросом. В настоящее время желательность использования сульпирида, как и других типичных нейролептиков, при пограничных расстройствах подвергается сомнению из-за способности этих препаратов вызывать тяжёлые побочные эффекты.

83

Глава 3. Противоэпилептические препараты

Эпилепсия - неврологическое заболевание, проявляющееся непредсказуемо повторяющимися припадками. Эпилептическим припадком называют временное изменение поведения и сознания, вызванное патологическим синхронным ритмичным разрядом группы нейронов го-

ловного мозга. Припадок, вызванный, например, электросудорожной терапией или некоторыми препаратами, не считают признаком эпилепсии.

Эпилептические припадки возникают без видимых провоцирующих факторов.

Препараты, которыми лечат больных эпилепсией, называют противосудорожными, поскольку они подавляют припадки. Однако не доказано, что эти препараты предупреждают развитие эпилепсии, то есть влияют на эпилептогенез.

Источник припадков - это как правило кора головного мозга, в других отделах ЦНС (таламусе, стволе мозга, мозжечке) такие нейронные разряды не возникают. В соответствии с международной классификацией 1981 года припадки делят на парциальные (фокальные, локальные), при которых эпи-

лептическая активность исходит из какого-либо участка коры - очага, и

генерализованные, при которых эта активность сразу захватывает всю кору обоих полушарий. Картина припадка зависит от локализации очага. Так, если очаг находится в моторной коре, возникают клонические судороги части тела,

проецирующейся на пораженный участок коры. При простых парциальных припадках сознание не страдает, при сложных оно в той или иной степени нарушено. Сложные парциальные припадки чаще вызваны поражением височной доли. К генерализованным относят абсансы, тонико-клонические и миоклонические припадки. Наряду с классификацией припадков существует международная классификация эпилепсии и эпилептических синдромов,

учитывающая помимо типа припадков их этиологию, возраст начала и некоторые другие признаки. Выбор противосудорожного средства определяется типом припадка.

84

В XIX веке Джон Хьюлингс Джексон, основоположник современной эпилептологии, предположил, что причина припадка «быстрые сверхсильные разряды, непредсказуемо и внезапно возникающие в какой-либо области серого вещества», а генерализованный припадок возникает при распростране-

нии эпилептической активности из этого очага на здоровую ткань мозга. Эта провидческая идея сыграла важнейшую роль в изучении природы парциальной эпилепсии. Появившаяся в 30-х годах прошлого века электроэнцефалограмма (ЭЭГ), позволившая регистрировать электрическую активность мозга, доказала связь эпилепсии с нарушением нейронной возбудимости.

Поскольку главная роль в межнейронных связях мозга млекопитающих принадлежит синапсам, появилась гипотеза о том, что возникновение припадка связано с нарушением синаптических функций - подавлением тормозного синаптического действия или усилением возбуждающего. Эту гипотезу подтвердили фармакологические исследования. Главным тормозным медиатором в головном мозге млекопитающих является ГАМК, возбу-

ждающим - глутаминовая кислота. Введение экспериментальным животным in vivo блокаторов рецепторов ГАМК либо стимуляторов различных глутаматных рецепторов (NMDA-, АМРА-, каинатных) вызывает припадки.

Напротив, агонисты ГАМК и блокаторы глутаматных рецепторов обладают противосудорожным действием при различных экспериментальных припадках, в том числе вызванных электрическим разрядом и химическими веществами, вроде пентетразола и прочих.

Таким образом, фармакологические воздействия на синаптическую передачу меняют подверженность припадкам. Эти данные послужили основой для электрофизиологических исследований синаптических и несинаптических механизмов припадков и эпилепсии. Появление новых электрофизиологиче-

ских методов позволило постепенно перейти от изучения активности больших корковых зон (с помощью ЭЭГ) к исследованию групп нейронов, затем

85

единичных нейронов и даже отдельных синапсов и одиночных ионных каналов.

Механизм превращения здорового мозга в «эпилептический» - это серьезная проблема и актуальный вопрос современной неврологии.

Парциальная эпилепсия может возникнуть спустя месяцы и даже годы после повреждения коры, в результате травмы, инсульта или других причин.

Огромную роль могла бы играть профилактика у лиц с высоким риском эпилепсии, однако существующие противосудорожные средства, подавляя припадки при уже резвившейся болезни, не препятствуют эпилептогенезу и не обладают профилактическим действием.

Разработка новых направлений в лечении опирается на современные представления об эпилептогенезе на клеточном и молекулярном уровнях.

Важная роль в таких исследованиях принадлежит экспериментальной эпилепсии у животных. Многие вопросы, связанные с экспериментальными моделями, пока остаются нерешенными. В последние два десятилетия стали гораздо понятнее механизмы действия препаратов, влияющих на парциальные припадки, где большую роль сыграли электрофизиологические исследования на сравнительно простых моделях in vitro - на культуре нейронов ЦНС млекопитающих.

Электрофизиологическое изучение отдельных нейронов показало, что во время парциального припадка нейроны деполяризуются и генерируют высокочастотные потенциалы действия, не возникающие в норме.

Соответственно, избирательное устранение таких разрядов должно обеспечить противосудорожный эффект с наименьшими осложнениями.

Действительно, карбамазепин, ламотриджин, фенитоин и вальпроевая кислота в терапевтических концентрациях подавляют именно высокочастотные разряды, что обусловлено замедлением деинактивации быстрых натриевых каналов. Для возникновения потенциала действия в аксоне необходимо открывание этих каналов, затем каналы спонтанно инактивируются, что сопровождается коротким рефрактерным периодом, во время которого новый

86

потенциал действия не может возникнуть. По мере восстановления

(деинактивации) быстрые натриевые каналы вновь приобретают способность генерировать потенциал действия. На низкочастотную импульсацию длительность инактивации существенно не влияет, поскольку к моменту очередного потенциала действия натриевые каналы заведомо успевают деинактивироваться. Напротив, высокочастотная импульсация при замедлении деинактивации подавляется. Таков, очевидно, механизм действия карбамазепина, ламотриджина, фенитоина, топирамата, вальпроевой кислоты

изонисамида при парциальных припадках.

В1912 году Hauptmann синтезировал первое органическое вещество с противосудорожным эффектом - фенобарбитал. В дальнейшем его седативное действие направило исследователей на применение фенобарбитала при эпилепсии. Мерритт и Патнам в 1938 году, разработав модель припадков,

вызванных электрическим разрядом, изучали противосудорожные свойства различных веществ и обнаружили, что фенитоин подавляет припадки, не обладая седативным действием. Эта модель эпилепсии оказалась весьма цен-

ной потому, что препараты, подавляющие тоническое разгибательное на-

пряжение задних лап у животных при таких припадках, эффективны также при генерализованных тонико-клонических и парциальных припадках у человека.

В поиске средств для лечения абсансов использовали другую модель -

припадки, вызванные пентетразолом. Обе модели не потеряли значения и в наши дни. Многие препараты, полученные до 1965 года, химически родственны фенобарбиталу, а к их числу относяться гидантоины,

оксазолидиндионы и сукцинимиды. Позднее появились препараты разнообразной химической природы: клоназепам и клоразепат

(бензодиазепины), карбамазепин (иминостилбены), вальпроевая кислота

(карбоновые кислоты с разветвленной цепью), ламотриджин

(фенилтриазины), габапентин (циклические аналоги ГАМК), топирамат

(сульфамат-замещенные моносахариды), тиагабин (производные нипекотиновой кислоты) и леветирацетам (пирролидины).

87

Идеальным был бы противосудорожный препарат, эффективный при всех видах эпилептической активности и не вызывающий осложнений, однако,

существующие препараты не удовлетворяют данные условия, а диапазон их побочных эффектов широк - от легких неврологических расстройств до смертельной апластической анемии и печеночной недостаточности. Задача врача - подобрать для пациента препарат или их сочетание, наиболее эффективный и дающий наименьшие побочные эффекты.

Бензодиазепины сегодня применяются, прежде всего, как транкви-

лизаторы и снотворные. Противосудорожной активностью обладают многие бензодиазепины, но в РФ для долгосрочного лечения эпилепсии используют только клоназепам, другие препараты, такие как диазепам и лоразепам,

применяют при эпилептическом статусе. Бензодиазепины гораздо эффективнее при экспериментальных припадках, вызванных пентетразолом,

чем электрическим разрядом, а клоназепам, в частности, чрезвычайно активен в первом и почти не работает во втором случае. Бензодиазепины угнетают припадки при «раскачивании» и генерализованные припадки при электростимуляции миндалевидного тела, но не устраняют патологические разряды в области стимуляции.

В основе противосудорожного и других эффектов бензодиазепинов лежит способность усиливать тормозное действие ГАМК (описано в первой главе). При этом учащаются, без пролонгации, вспышки открывания хлорных каналов в ответ на аппликацию ГАМК. Аналогично фенитоину, вальпроевой кислоте и карбамазепину, диазепам, наряду со многими бензодиазепинами, в

больших концентрациях подавляет высокочастотные разряды, что обеспечивает его применение только при эпилептическом статусе.

Клоназепам – агонист бензодиазепиновых рецепторов, исследован в

208 КИ, начиная с 1973 года. Обладает (в порядке убывания уровня доказанности) анксиолитическим, противосудорожным, антипаническим (по

2 мг/сутки), седативно-снотворным и миорелаксирующим эффектами. Может быть альтернативным средством лечения тонико-клонических, фокальных

88

припадков, абсансов, эпилептического статуса, мышечного гипертонуса.

Редко используют в эпилептологии, так как к клоназепаму быстро, чаще всего через 3 месяца, вырабатывается толерантность (у 30% пациентов). Клоназепам неэффективен для профилактики мигрени.

Производные бензодиазепина

	МНН и	Примеры торговых	Формы выпуска
	латинское название	названий
	Клоназепам1	«Клоназепам»	таблетки 0,0005 (или 0,002), N.30.
	(Clonazepamum)

1 - Режимыдлядетей.Эпилепсия:перорально,1месяц-1год-начинаютприемсдозы250мкгнаночьвтечение4дней,повышаядозувтечение2- 4неделидообычнойподдерживающейдозы0,5-1мгвнесколькоприемов.1год-5лет-по250мкгнаночьвтечение4дней,повышаядозувтечение 2-4 недели до обычной поддерживающей дозы 1-3 мг/сутки в 2-4 приема. 5-12 лет - начинают с приема в дозе 500 мкг на ночь в течение 4 дней, повышая дозувтечение2-4 недели дообычнойподдерживающейдозы3-6мг/сутки в2-4 приема.12-18 летначинают сприемавдозе1 мгна ночь в течение 4 дней, повышая дозу в течение 2-4 недели до обычной поддерживающей дозы 4-8мг/сутки в 2-4 приема. Первично и вторично генерализованные тонико-клонические судороги - внутримышечно в дозе 0,02 мг/кг/сутки однократно. Типичные абсансы (по 0,1 мг/кг/сутки), синдром Леннокса-Гасто. Фокальные припадки - внутримышечно в дозе 0,02 мг/кг/сутки однократно. Эпилептический статус: внутривенно медленно капельно или струйно в дозе 0,5 мг; при необходимости введение повторяют. Скорость инфузии не должна превышать 0,25-0,5 мг/мин (0,5-1млприготовленногораствора).Воизбежаниефлебитараствор,содержащий1мгпрепарата,вводяттолькопоследобавления1 млрастворителя. Инфантильныеспазмы:эффектнедоказан.Мышечныйгипертонус:удетейсцеребральнымпараличом-по0,02 мг/кг/сутки.Дети,особеннораннего возраста, очень чувствительны к побочным эффектам, вызванным длительным приемом клоназепама. Влияние на физическое развитие и когнитивныефункции может манифестироватьспустя многолетпослеотменылечения.

При введении кроликам в период органогенеза внутрь в дозе,

эквивалентной 0,2 максимальной рекомендованной дозы для человека при судорожных расстройствах и 1 максимальной рекомендованной дозе для человека при лечении панических расстройств (в перерасчете на площадь поверхности тела) установлено наличие недозозависимого повышения частоты развития расщепления твердого нёба, несмыкающихся век,

вдавленной грудины, дефектов конечностей. Отменять клоназепам в период беременности можно, только если судорожные приступы легкие и нечастые на фоне уже проводимого лечения, а вероятность развития эпилептического статуса или симптомов отмены низкая. При применении в I триместре может стать причиной развития врожденных аномалий у плода, а также может вызвать вялость у новорожденного. Дети, особенно раннего возраста, очень чувствительны к побочным эффектам, вызванным длительным приемом клоназепама. Влияние на физическое развитие и когнитивные функции может манифестировать спустя много лет после отмены лечения.

Высокий уровень достоверности имеют следующие положения, относящиеся к применению клоназепама:

89

Препарат отменяют постепенно.

Применение у детей при инфантильных спазмах: эффект не доказан.

Умеренный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению клоназепама:

Эффективен при эпилепсии: взрослым перорально в начале лечения в дозе 1-2 мг/сутки в 3 приема; средняя терапевтическая доза 2-4 мг.

Максимальная доза 20 мг/сутки. Сравним с карбамазепином по эффективности.

Эффективен при бессоннице, особенно у больных с органическими поражениями головного мозга. При бессоннице в качестве симптома депрессии по 0,5-1,0 мг/сутки (на ночь) в сочетании с флуоксетином в дозе 20 мг/сутки.

Применяется при сомнамбулизме: по 1 мг на ночь.

Эффективен при алкогольном абстинентном синдроме (острая ажитация,

тремор, угрожающий или острый алкогольный делирий и галлюцинации),

при панических расстройствах, в режиме у взрослых - по 1 мг/сутки

(максимальная доза до 4 мг/сутки).

Применение у детей при эпилепсии: первично и вторично генерализованные тонико-клонические судороги - внутримышечно в дозе

0,02 мг/кг/сутки однократно; фокальные припадки - внутримышечно в дозе 0,02 мг/кг/сут однократно; мышечный гипертонус - у детей с

церебральным параличом - по 0,02 мг/кг/сутки.

Ограниченный уровень достоверности имеют следующие положения,

относящиеся к применению клоназепама:

Эффективен при мышечном гипертонусе: в режиме у взрослых при различных состояниях, в т. ч. при рассеянном склерозе, препарат сравним с баклофеном.

При эпилептическом статусе в режиме взрослым - по 1 мг

внутривенно медленно капельно или струйно. При необходимости

90