3 курс / Фармакология / Белялов_Ф_И_Лечение_внутренних_болезней_в_условиях_коморбидности

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы.

Динамическая обструкция мочевыводящих путей опосредуется симпатической нервной системой. Кроме того, при доброкачественной гиперплазии предстательной железы уменьшается количество 5–альфа–андростандиола, биологического блокатора альфа1–адренорецепторов, координирующего работу детрузора и замыкательного аппарата шейки мочевого пузыря. Поэтому в случае преобладания динамического компонента интравезикальной обструкции эффективны альфа1–блокаторы (празозин, доксазозин, альфузозин), которые оказывают эффект при умеренной степени обструкции с небольшим объемом остаточной мочи (до 150 мл) и отсутствием изменений верхних мочевых путей.

Для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы применяют тамсулозин, блокирующий преимущественно альфа1А–адренорецепторы и мало влияющий на АД. Альфа1А–адренорецепторы находятся в гладкой мускулатуре шейки мочевого пузыря, предстательной железы и простатической части уретры, альфа1В– адренорецепторы – в сосудах.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–альфа–блокаторы.

Бета–альфа–блокаторы, как и чистые альфа1–блокаторы могут влиять на динамический компонент обструкции мочевыводящих путей.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, антагонисты кальция, бета– блокаторы, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

Диуретики могут усилить обструкцию мочевыводящих путей, вплоть до развития острой почечной недостаточности.

Мочекаменная болезнь

Высокая частота сочетания АГ и мочекаменной болезни связана с большой распространенностью данных заболеваний. Нередко нарушение уродинамики при наличии камней в мочевыводящей системе приводит к пиелонефриту и вторичной АГ.

В данном случае представляет интерес влияние антигипертензивных препаратов на скорость формирования камней и их продвижение по мочевыводящим путям.

Кальциевые камни

Наиболее часто (примерно в 80% всех случаев) встречаются кальциевые камни преимущественно в виде оксалатов, реже фосфатов или смеси фосфатов и оксалатов. О содержании солей кальция в мочевых камнях можно предполагать по наличию рентгенпозитивных очагов в проекции почки при обзорной рентгенографии.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета–блокаторы, диуретики тиазидовые.

Тиазидовые диуретики снижают экскрецию кальция и применяются для профилактики кальциевых камней. Показан эффект приема гидрохлортиазида в дозе 25–50 мг/сут однократно и в соответствии с результатами анализа суточной мочи доза может быть увеличена до 50 мг 2 раза в сут. Однако такие высокие дозы гидрохлортиазида нежелательны для длительного приема, поэтому предпочтительнее индапамид или хлорталидон.

Для коррекции гипокалиемии применяют амилорид, который также уменьшает кальциурию.

Антагонисты кальция уменьшают развитие кальциевых и фосфатных камней, улучшают отхождение мелких камней (<5 мм), не влияя существенно на частоту почечной колики.

Бета–блокаторы способны облегчить прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Этот эффект может иметь определенное значение при мелких камнях, размером менее 5 мм, которые в 80% случаев отходят самостоятельно в течение 1–2 нед.

21

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: триамтерен.

Калийсберегающий диуретик триамтерен плохо растворяется и повышает риск камнеобразования.

Уратные камни

Около 10% камней в мочевыводящих путях состоят из уратов или смеси уратов и солей кальция. Образование уратных камней чаще связано с нарушением пуринового обмена и повышением уровня мочевой кислоты в крови. Большими факторами риска образования уратных камней считают гиперурикозурию и снижение рН мочи менее 5,5–6,0, На обзорной рентгенограмме уратные камни не определяются.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция, бета–блокаторы.

Бета–блокаторы могут облегчать прохождение камней в нижних отделах мочеточника. Антагонисты кальция улучшают отхождение мелких камней размером менее 5 мм.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, бета– альфа–блокаторы, БРА, ИАПФ, периферические вазодилататоры, резерпин.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики тиазидовые, тиениловая кислота.

Тиазидовые диуретики повышают уровень мочевой кислоты и не показаны при уратном нефролитиазе. Тиениловая кислота усиливает выделение уратов и повышает риск камнеобразования.

Особенности лечения нефролитиаза

Пациентам с АГ и СН может быть нежелательна рекомендация ежедневного приема 2,5–3 л жидкости с целью выведения мелких камней. НПВП, используемые для снятия болевого синдрома, снижают эффект антигипертензивных препаратов (исключая антагонисты кальция) и повышают АД.

Нефропатии

Повышение АД может быть и причиной и следствием поражения почек. Независимо от этиологии, АГ является важным фактором прогрессирования хронической болезни почек и повышенного риска терминальной почечной недостаточности.

На долю первичного поражения паренхимы почек приходится 3–4% случаев АГ, и еще около 1% случаев обусловлено заболеванием почечных артерий.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: БРА, ИАПФ, ингибиторы ренина.

ИАПФ и БРА замедляют прогрессирование хронической диабетической и недиабетической нефропатии, снижают протеинурию даже у пациентов с нормальным АД, однако общая летальность не изменяется (GISEN, REIN). Нефропротективный эффект препаратов, подавляющих активность ренин–ангиотензиновой системы, повышается с увеличением дозы (ROAD, IRMA 2). Возможен нефропротективный эффект ингибиторов ренина (алискирен).

По данным исследования ACCOMPLISH у пациентов, получавших беназеприл с амлодипином, риск развития почечной дисфункции через три года был ниже на 48%, по сравнению с пациентами, принимавшими беназеприл и гидрохлортиазид.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа–бета–блокаторы, альфа2–агонисты, бета–блокаторы, гидралазин, диуретики, резерпин.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция типа нифедипина.

В исследовании GISEN показано усиление протеинурии при недиабетических нефропатиях после назначения дигидропиридиновых антагонистов кальция. Этот эф-

22

фект связывают с гиперфильтрацией, которая способствует развитию гломерулосклероза.

Хроническая болезнь почек

Длительное и значительное повышение АД любой природы может привести к повреждению почек и снижению их функции. В дебюте АГ выявляют сужение почечных артериол, обратимое под влиянием ИАПФ или антагонистов кальция. В более поздних стадиях заболевания формируется стойкое сужение почечных сосудов вследствие их структурной перестройки и происходит задержка натрия и воды, способствующая возрастанию АД.

Среди населения США повышенное АД в сочетании с увеличением уровня креатинина плазмы выявили в 2,1% (NHANES III). АГ является причиной терминальной почечной недостаточности в 25% случаев и занимает второе место после диабета.

Важно отметить, что у пациентов с нарушением функции почек в 8,3% имеется маскированная АГ (нормотензия при измерении врачом и повышенное АД дома), а в 18,3%

– «гипертензия белого халата».

Хотя нет убедительных данных, что антигипертензивная терапия уменьшает в целом небольшой риск развития почечной недостаточности у пациентов с АГ, не вызывает сомнения факт замедления прогрессирования ХБП (но не у афро–американцев). Например, снижение АДд на 5 мм рт. ст. приводит к уменьшению риска терминальной почечной недостаточности на 25%. Кроме того, снижение АД уменьшает общую летальность и летальность от сердечно–сосудистых заболеваний у пациентов с терминальной почечной недостаточностью.

При легкой или умеренной почечной недостаточности АД рекомендуют понизить до уровня 130/80 мм рт. ст. и возможно до 120 мм рт. ст., чтобы снизить внутриклубочковое давление и обеспечить адекватную защиту почечной функции. В случае протеинурии >1 г/сут целевой уровень АД не должен превышать 125/75 мм рт. ст. (MDRD). Заметим, чтобы добиться снижения АДд <80 мм рт. ст. у 74% пациентов в исследовании HOT потребовалась комбинированная антигипертензивная терапия.

Вначале рекомендуют уменьшить АД на 15–20%, а затем постепенно понижать до желаемого уровня. В этой связи отметим, что в начале лечения снижение АД у больных с нарушением функции почек нередко сопровождается повышением уровня креатинина в крови вследствие снижения внутрикапиллярного давления. Однако эти изменения не связаны с повреждением почек и после стойкой нормализации АД креатининемия понижается в течение одной или нескольких недель.

Для коррекции ночной гипертензии, нередкой при ХБП, целесообразно перенести прием антигипертензивных препаратов с утра на вечер.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: ИАПФ.

ИАПФ замедляют прогрессирование почечной недостаточности любого происхождения за счет расслабления выносящих артериол клубочков и снижения внутрикапиллярного давления. В настоящее время существуют доказательства эффективности ИАПФ даже при выраженной почечной недостаточности при уровне СКФ 10–30 мл/мин/1,73 м2 и креа-

тинине плазмы 265–442 мкмоль/л (BACRI, REIN).

В процессе лечения ИАПФ, особенно в первые 7–14 дней, уменьшается гидростатическое давление в капиллярах клубочков снижается СКФ и повышается уровень креатинина. Тактика лечения в этой ситуации недостаточно определена. С одной стороны, ИАПФ рекомендуют отменить если содержание креатинина плазмы сохраняется по-

вышенным на 30% от исходного уровня в течение 2 мес. С другой стороны, исследования свидетельствуют, что стабильное повышение креатинина не только приемлемо, но и даже желательно для замедления прогрессирования почечной недостаточности. Возможно применение ИАПФ даже в случае повышения креатинина до 440–530 мкмоль/л.

При СКФ <15 мл/мин/1,73 м2 дозу ИАПФ, в отличие от БРА, рекомендуют уменьшить в связи с риском гиперкалиемии (ESH, 2007).

23

При нормальной функции печени и выраженной почечной недостаточности предпочтительнее фозиноприл или спираприл, которые при снижении функции почек инактивируются печенью.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция, бета–блокаторы гидрофильные, БРА, гидралазин, диуретики петлевые, метолазон.

Повышению АД при почечной недостаточности во многом способствует гиперволемия, поэтому показаны диуретики в качестве монотерапии или в сочетании с другими препаратами. Петлевые диуретики, в отличие от тиазидовых, оказывают эффект даже при низкой СКФ. Предпочтительнее выглядят фуросемид и торасемид, так как у этакриновой кислоты более выражено ототоксическое действие. Диуретики при тяжелой ХБП рекомендуют назначать чаще в течение суток, из–за ограничения фильтрации натрия.

Альфа2–агонисты мало влияют на функцию почек, нужно лишь учитывать седативный эффект, нежелательный при уремической энцефалопатии. По сравнению с липофильными бета–блокаторами, гидрофильные препараты (надолол, атенолол) меньше снижают СКФ. В то же время дозу этих препаратов нужно уменьшить, поскольку выводится они из организма в основном почками и достаточно медленно.

Результаты влияния дигидропиридиновых антагонистов кальция на выраженность протеинурии оказались весьма противоречивыми. Эти препараты, наряду со снижением АД, расслабляют приносящие артериолы клубочков и повышают внутрикапиллярное давление в клубочках. В этом случае может увеличиться скорость снижения СКФ и усилиться протеинурия (REIN).

БРА не влияли на прогрессирование хронической болезни почек у пациентов с сосудистыми заболеваниями (TRANSCEND).

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы липофильные/неселективные, диуретики тиазидовые, миноксидил, резерпин.

При креатининемии >220 мкмоль/л (или СКФ <30–50 мл/мин/1,73 м2 [ESH, 2007]) тиазидовые диуретики, за исключением метолазона, малоэффективны.

Липофильные бета–блокаторы (пропранолол, метопролол) могут понизить СКФ и поэтому не рекомендуются при уровне креатинина в крови >220 мкмоль/л. Неселективные бета–блокаторы повышают калиемию. Например, надолол в дозе 80 мг/сут увеличивает содержание калия в плазме на 1,2 ммоль/л в среднем.

Нейролептический эффект резерпина нежелателен при наличии уремической энцефалопатии. Миноксидил может временно повысить уровень креатинина.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики калийсберегающие.

Особой тщательности требует контроль уровня калия, повышение которого >8,0 ммоль/л может вызвать асистолию сердца. Точная оценка калиемии весьма трудна, поэтому калийсберегающие диуретики не применяются даже при легкой почечной недостаточности.

При повышенном уровне калия серьезную опасность представляют препараты, угнетающие функцию синусового узла и АВ проведение (бета–блокаторы, альфа2–агонисты, антагонисты кальция типа верапамила, резерпин), а также ИАПФ.

Интересные данные показаны в когортном исследовании RRI–CKD, где общая смертность была значительно выше у пациентов с калиемией <4,0 ммоль/л, по сравнению с уровнем калия 4,0–5,5 ммоль/л, в то время как при гиперкалиемии увеличилась частота комбинированного исхода (смертность или сердечно–сосудистые события).

Дозы препратов при почечной недостаточности

Не изменяют дозы следующих препаратов: альфа2–агонисты (клонидин, гуанфацин), альфа1–блокаторы (доксазозин, празозин, терзазозин), БРА (валсартан, ирбесартан), антагонисты кальция (амлодипин, дилтиазем, нифедипин, никардипин, фелодипин), бета–блокаторы (метопролол, карведилол, лабеталол, пропранолол, тимолол),

24

диуретики (индапамид, фуросемид, торасемид), ИАПФ (фозиноприл, спираприл), миноксидил.

			Таблица 1–4
	Дозы препаратов при почечной недостаточности
Препарат		Доза препарата / интервал приема
		рКК=10–50 мл/мин/1,73 м2	рКК<10 мл/мин/1,73 м2
Атенолол	50%		25%
Верапамил		Доза не меняется	50–75%
Гидралазин		8 ч	8–16 ч, 75%
Гидрохлортиазид		Доза не меняется,	Не показан
		эффект снижен
Зофеноприл	50%		25%
Каптоприл		Доза не меняется	50%
Лизиноприл	50%		25%
Метилдофа		0,25–0,5 г через 8–12 ч	0,25–0,5 г через 12–24 ч
Надолол	50%		25%
Рамиприл	50%		25%
Резерпин		Доза не меняется	50%
Спиронлактон		12–24 ч	Не показан
Эналаприл		Доза не меняется	50%

Примечание: рКК=10–50 мл/мин/1,73 м2 примерно соответствует креатинину плазмы 170–880 мкмоль/л или 2–10 мг/% или мочевине 25–40 ммоль/л.

Особенности диагностики заболеваний почек

Тяжелая АГ (АДд >110 мм рт. ст.) относится к числу относительных противопоказаний для проведения биопсии почек. В этом случае рекомендуют метод управляемой гипотонии, заключающийся в инфузии антигипертензивных препаратов (нитропруссид натрия, триметафан) во время пункции и в течение 2–3 дней после нее.

Особенности лечения ХБП

Энтеросорбенты (полифепан, энтеродез) уменьшают всасывание других лекарственных препаратов. Поэтому рекомендуют принимать последние за 1 час до или через 4 часа после употребления сорбентов.

Во время лечения анемии рекомбинантным эритропоэтином в 18–45% случаев может повыситься АД, вследствие вазоконстрикции и роста гематокрита, а также риск инсульта. Лечение АГ включает контроль объема циркулирующей плазмы, увеличение дозы антигипертензивных препаратов и, в некоторых случаях, снижение дозы эритропоэтина или смены внутривенного пути введения на подкожный.

Во время проведения гемодиализа следует учитывать, что у 20–25% пациентов развивается выраженное снижение АД (АДс на 30 мм рт. ст. и более).

Заметим, что при лечении лизиноприлом в условиях диализа с полиакрило– натриевой мембраной повышается риск анафилактического шока.

Впоздних стадиях почечной недостаточности АГ часто становится устойчивой ко многим лекарственным препаратам и требуется хронический гемодиализ или трансплантация почки для адекватного контроля АД. При рефрактерной АГ во время сеансов гемодиализа применяют режим ультрафильтрации.

У пациентов 50 лет и старше с АГ и умеренной почечной недостаточностью (>115 мкмоль/л) рекомендуют низкие дозы аспирина и статины даже при отсутствии ИБС (HOT; ESC, 2007). Для минимизации риска внутричерепных геморрагий необходим хороший контроль АД.

Внебольшом исследовании у пациентов с трасплантированной почкой замена ингибитора кальциневрина на сиролимус существенно снизила гипертрофию ЛЖ.

25

Снижение АД у пациентов после трансплантации почки предпочтительнее проводить антагонистами кальция, которые снижают на 25% риск потери трансплантата и улучшают клубочковую фильтрацию в среднем на 4,5 мл/мин/1,73 м2 (Cochrane Review, 2009). В то же время ИАПФ увеличивают в 3,7 раза риск гиперкалиемии.

Сексуальные расстройства

По данным эпидемиологического исследования в США среди женщин частота всех сексуальных дисфункций достигает 43%, а среди мужчин – 31% (NHSLS, 1992). Частота эректильной дисфункции значительно повышается с возрастом: от 4% до 50 лет,

достигая 26% в возрасте 50–59 лет и 40% в 60–69 лет (Health Professional Follow–Up Study).

Среди населения с нормальным АД частота эректильной дисфункции составляет около 7%, при нелеченной АГ – 17%, а при лечении АГ – 25%, что свидетельствует о влиянии сердечно–сосудистого заболевания и медикаментозного лечения на эректильную дисфункцию.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, альфа–бета–блокаторы, БРА, антагонисты кальция, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Висследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после 4 лет применения ацебутолола (400 мг/сут), амлодипина (5 мг/сут), доксазозина (2 мг/сут)

иэналаприла (5 мг/сут) была не выше, чем в группе плацебо.

Висследовании КАБРИОЛЕТ прием бисопролола ассоциировался с ухудшением эректильной функции у мужчин, в отличие от карведилола.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета1–блокаторы (атенолол, бисопролол, метопролол, надолол), лабеталол, лизиноприл.

Надолол и атенолол вызывают нарушение половой функции в 2–3% случаев. Нельзя исключить аналогичного эффекта у других бета–адреноблокаторов, включая бисопролол (КАБРИОЛЕТ).

Лизиноприл может вызвать временное снижение сексуальной функции, которое проходит при продолжении лечения в течение 4 мес. Иногда при длительном приеме лабеталола нарушается эякуляция.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, бета–блокаторы неселективные, диуретики тиазидовые, резерпин, спиронолактон.

Тиазидовые диуретики в высоких дозах (например, гидрохлортиазид 50–100 мг/сут) вызывают нарушение эрекции в 4–32% случаев. Заметим, что в настоящее время тиазидовые диуретики применяются в достаточно малых дозах, по–видимому, не влияющих существенно на частоту эректильной дисфункции. Например, в исследовании TOMHS у пациентов с мягкой АГ частота нарушений эрекции после 2 лет применения хлорталидона в небольшой дозе (15 мг/сут) была выше, чем при лечении амлодипином, ацебутололом, эналаприлом и плацебо. Однако еще через 2 года результаты в сравниваемых группах не отличались.

Спиронлактон блокирует связывание дигидротестостерона с андрогенными рецепторами и вызывает эректильную дисфункцию в 30% случаев.

Таблица 1–5 Влияние препаратов сексуальную функцию (Kochar M.S., et al., 1999)

	Препарат	Нарушение	Снижение	Нарушение	Приапизм
		эрекции	Либидо	эякуляции
	Тиазидовые диуретики	+	+	+	–
	Спиронолактон	+	+	–	–
	Бета–блокаторы	+	+	–	–
	Альфа1–блокаторы	+	+	–	–
	Альфа2–агонисты	+	+	+	–
	Вазодилататоры	+	–	–	+
			26

ИАПФ	–	–	–	–
Антагонисты кальция	–	–	–	–

Неселективная блокада бета–адренорецепторов может привести к уменьшению вазодилатирующего эффекта, опосредуемого бета2–адренорецепторами, и сужению сосудов за счет активации альфа1–адренорецепторов, что в конечном итоге уменьшает кровенаполнение corpora cavernosa и эрекцию. При лечении неселективными бета– блокаторами нарушение эрекции регистрировали в 10–15% случаев. Особенно высокая частота нарушения эрекции наблюдается при использовании больших доз препаратов.

В различных исследованиях нарушения эрекции при лечении метилдофой и клонидином наблюдались в 20–30% случаев. Метилдофа снижает либидо в 17% случаев.

Резерпин не только снижает либидо и эрекцию, но также может нарушить сперматогенез.

Особенности лечения эректильных дисфункций

Для улучшения эрекции в настоящее время широко используется препарат силденафил, который расширяет артериолы и кровенаполнение пещер corpora cavernosa. Через 1 час после приема препарата АД обычно снижается на 8–10/5–6 мм рт. ст., а через 4 часа возвращается к исходному уровню. При плохо контролируемой АГ (АД >170/110 мм рт. ст.) повышается риск негативных эффектов силденафила.

Йохимбин, эффективный при психогенной эректильной дисфункции, повышает АД и не показан при выраженной АГ.

Комбинированная терапия

Сочетание силденафила и амлодипина безопасно, а в отношении других антигипертензивных препаратов данных пока недостаточно. Заметим, что силденафил не показан во время лечения нитропруссидом натрия ввиду риска опасной гипотензии.

Совместный прием альпростадила, используемого в виде местных инъекций, и бе- та–блокаторов вызывает затяжную эрекцию.

Йохимбин является селективным антагонистом альфа2–адренорецепторов и не применяется вместе с альфа2–агонистами.

Половой акт

Отметим, что во время оргазма возможно повышение АД до 200/130 мм рт. ст. у лиц без АГ, поэтому многим пациентам с повышенным АД показано профилактическое назначение антигипертензивных препаратов (антагонисты кальция, ИАПФ).

Психические расстройства

Алкогольные расстройства

Алкогольный абстинентный синдром

Известно, что в период абстиненции повышается активность СНС и возрастает АД, порой значительно. Если АГ приводит к головным болям, головокружению и другим симптомам, то назначают антигипертензивные средства.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы, клонидин.

Клонидин и бета–блокаторы нормализуют АД и купируют вегетативные проявления абстиненции, которые сохраняются после детоксикации бензодиазепинами. Во время детоксикации бензодиазепинами клонидин и бета–блокаторы не рекомендую применять, поскольку он маскирует изменения ЧСС и АД, на которые ориентируются при титрируемой седации. Эти препараты не предупреждают судорог и делирия. Более того, есть сообщение, что бета–блокаторы повышают риск психозов в ранний период синдрома отмены.

27

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, БРА, ИАПФ.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: диуретики.

Диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия), часто встречающиеся при избыточном употреблении алкоголя и поэтому нежелательны.

Злоупотребление алкоголем

Систематический длительный прием более 30 мл этанола (2 дринка, 60 мл виски, 300 мл вина, 720 мл пива) в сутки может вызвать вторичную АГ. Гипертензивный эффект этанола дозозависимый, причем в большей степени повышается АДс. В этих случаях отказ от алкоголя может привести к нормализации АД в период от 1 дня до 2 нед. Кроме того, употребление алкоголя способствует обострению уже имеющейся АГ.

В то же время у пациентов с АГ, умеренно выпивающих, снижение употребления алкоголя в среднем на 20 мл/сут не снизило достоверно АД в исследовании PATHS.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция (верапамил, дилтиазем, амлодипин), ИАПФ, лабеталол.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: антагонисты кальция (нифедипин, фелодипин), бета–блокаторы, диуретики, ИАПФ (лизиноприл, эналаприл), периферические вазодилататоры.

Прием диуретиков на фоне действия алкоголя нередко вызывает ортостатическую гипотензию и обморок. Кроме того, диуретики могут усугубить электролитные расстройства (гипокалиемия, гипомагниемия).

Этанол непредсказуемо усиливает антигипертензивное действие бета–блокаторов, гидралазина, эналаприла, нифедипина и фелодипина. Кроме того, повышается риск синдрома отмены при нерегулярном приеме бета–блокаторов.

Лизиноприл может усиливать действие алкоголя

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты (клонидин, метилдофа), резерпин.

Прием алкоголя вместе с клонидином может вызвать опасное для жизни снижение АД. Кроме того, повышается риск синдрома отмены клонидина при нерегулярном приеме препарата. Совместное применение нейролептика резерпина и алкоголя опасно.

Особенности лечения алкогольной зависимости

При наличии выраженной АГ противопоказано сенсибилизирующее лечение дисульфирамом.

Депрессивные расстройства

Депрессия в три раза чаще встречается при наличии АГ. Нарушения настроения у пациентов с АГ или сосудистыми заболеваниями головного мозга, в настоящее время рассматривают в рамках сосудистой депрессии.

Наличие депрессии у пациентов с АГ ассоциируется с увеличением риска инсульта

в2,3–2,7 раза, а риска СН – более чем в два раза (SHEP).

Упациентов с повышенной продукцией кортикостероидов (аденома гипофиза или опухоль надпочечников) нередко наблюдаются симптомы выраженной депрессии, а в 10% выявляются суицидальные мысли или намерения.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: верапамил.

В исследовании INVEST антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом ассоциировалась со снижением уровня депрессии.

28

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, бета– блокаторы гидрофильные, бета–альфа–блокаторы, БРА, гидралазин, диуретики, ИАПФ.

Гидрофильные бета–блокаторы (атенолол, надолол) плохо проникают через липидный слой мембран гематоэнцефалического барьера и мало влияют на аффективную сферу. Лабеталол и карведилол очень редко вызывают депрессию. Антидепрессивный эффект ИАПФ недостаточно подтвержден.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, бета–блокаторы липофильные.

Имеются весьма противоречивые данные о связи липофильных бета–блокаторов (метопролол, пропранолол, тимолол) и депрессии. В ряде исследовании не выявлено повышения частоты депрессии при приеме пропранолола. На фоне лечения бета– блокаторами (селективными или неселективными) может развиться чувство усталости или слабость, которые обычно проходят в течение нескольких недель без специального лечения и лишь в редких случаях требуется снизить дозу или отменить препарат.

Анализ 44 исследований применения клонидина при АГ выявил развитие депрессии в среднем в 1,5% случаев. Заметим, что клонидин может быть использован для лечения резистентных маниакальных эпизодов. Метилдофа, особенно в высоких дозах, может вызвать депрессию до 4–10% пациентов.

НЕГАТИВНЫЙ ЭФФЕКТ: резерпин.

Резерпин и содержащие его препараты (адельфан, кристепин, трирезид, синепрес) вызывают депрессию у 5–20% больных. Механизм резерпиновой депрессии связывают со снижением медиаторных моноаминов головного мозга, в то время как и ТЦА и ИМАО повышают содержание норадреналина в синапсах. Депрессия зависит от дозы препарата и более выражена при приеме >0,5 мг резерпина в день. В редких случаях у пациентов с депрессией отмечались даже суицидальные попытки. В первую очередь психотропные побочные эффекты послужили причиной отказа от широкого применения этого дешевого и достаточно эффективного антигипертензивного препарата (SHEP, VA Cooperative Study).

Комбинированная терапия

При лечении депрессивного эпизода пиндолол ускоряет начало антидепрессивного действия СИОЗС, которое обычно разворачивается на 2–4 нед. ИАПФ замедляют выведение препаратов лития.

Более подробно комбинированное лечение обсуждается в разделе депрессивных расстройств.

Нарушения сна

Нарушения сна встречаются у 20–30% населения и могут способствовать повышению АД у пациентов с имеющейся АГ. С другой стороны, ночное повышение АД приводит к расстройству сна.

В проспективном когортном исследовании пациентов старше 40 лет связь между нарушениями дыхания во сне (индекс апноэ–гипопноэ) и риском появления АГ была опосредована ожирением. (Sleep Heart Health Study).

При использовании суточного мониторирования АД у 15–20% больных с АГ отсутствует ночное снижение АД (<10% от дневного, «non–dipper») или АД повышается («night–peaker»). Такой профиль АД является независимым фактором риска ИМ и инсульта, частота которых возрастает в 1,5–2 раза. В этом случае часто выявляется выраженная первичная АГ с поражением органов–мишеней, тяжелый диабет, злокачественная АГ, вторичная АГ (вазоренальная гипертензия, синдром Кушинга, первичный гиперальдостеронизм, феохромоцитома), почечная недостаточность, преэклампсия или ночные апноэ.

Нередко АД ночью снижается избыточно («extreme–dipper»), что может привести к стенокардии, ИМ, транзиторной ишемической атаке и инсульту. Особенно высок риск

29

латентных и симптоматических сердечно–сосудистых осложнений у пожилых в ночное время.

ВОЗМОЖНЫЙ ЭФФЕКТ: клонидин, резерпин.

Препараты с седативным эффектом могут улучшить засыпание и увеличить продолжительность сна.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, бета– блокаторы гидрофильные, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

Диуретики необходимо назначать таким образом, чтобы их выраженное действие не приходилось на период сна. Есть данные, что антагонисты кальция и ИАПФ лучше снижают АД ночью, чем другие препараты.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы липофильные, метилдофа.

Метилдофа и липофильные бета–блокаторы (пропранолол, метопролол, окспренолол) могут вызывать расстройство сна.

Деятельность с повышенным вниманием

Во многих ситуациях пациентам необходимо повышенное внимание и быстрая реакция на окружающие события. К таким ситуациям относится вождение транспорта, летная деятельность, работа на некоторых производствах.

В этих случаях важно учитывать способность лекарственных препаратов снижать концентрацию внимания и скорость психомоторных реакций. О возможных проблемах нужно информировать пациентов, хотя законодательство, например, не запрещает вождение транспорта.

НЕЙТРАЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа1–блокаторы, антагонисты кальция, бета– блокаторы гидрофильные, бета–альфа–блокаторы, БРА, диуретики, ИАПФ, периферические вазодилататоры.

В связи с возможностью головокружений, особенно в начале лечения, при лечении ИАПФ требуется определенная осторожность. В начальном периоде лечения нифедипином не рекомендуется вождение транспорта. Диуретики, особенно в первую неделю лечения, повышают частоту диуреза.

НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЙ ЭФФЕКТ: альфа2–агонисты, бета–блокаторы липофильные, резерпин.

Липофильные бета–блокаторы (метопролол, окспренолол, пропранолол) немного снижают скорость психомоторных реакций. Препараты с заметным седативным эффектом (клонидин, резерпин) могут в случаях, требующих быстрой психомоторной реакции, могут быть опасны.

Тревожные расстройства

Упациентов поликлиник тревожные расстройства встречаются в 10–14% случаев, а

встационарах – в 11–30% случаев.

Тревога обычно сопровождается повышением симпатической активности и АД. С другой стороны, плохо контролируемое АД способствует развитию тревожных расстройств.

У больных с доброкачественной опухолью мозгового слоя надпочечников или дополнительной хромаффинной ткани (феохромоцитома) развиваются приступы, практически неотличимые от панических атак.

Приступы повышения АД нередко сопровождаются тревожными симптомами, напоминающими панические атаки.

ХОРОШИЙ ЭФФЕКТ: бета–блокаторы, клонидин, гуанфацин.

Клонидин и бета–блокаторы могут снизить частоту панических атак и купируют симпатические проявления тревоги. Гуанфацин показан для лечения синдрома дефицита внимания/гиперактивности у детей (FDA, 2009).

30