3 курс / Фармакология / Диссертация_Ромодановский_Д_П_Разработка_требований_для_оценки_фармакокинетики

Исследование позволило подробно изучить и определить основные проблемные места в дизайне исследований БЭ особых категорий воспроизведенных ЛП и предложить подходы и пути их решения.

Разработанная модель прогнозирования результатов исследований БЭ позволит научно подходить к планированию исследований и позволит усовершенствовать систему принятия решений о необходимости проведения исследований ФК эквивалентности, ФД эквивалентности или сравнительных клинических исследований согласно риск-

ориентированной стратегии фармакокинетических исследований.

Результаты анализа исследований БЭ использованы для создания реестра взаимозаменяемых ЛП на базе Государственного реестра лекарственных средств.

Разработанный алгоритм оценки используется для обновления реестра.

Разработаны перечни ЛП с высокой внутрииндивидуальной вариабельностью ФК параметров, препаратов с узким терапевтическим диапазоном, препаратов – аналогов эндогенных соединений и «препарат-специфичные» руководства, содержащие рекомендации к проведению исследований БЭ и in vitro исследований.

Положения, выносимые на защиту

1.Для оценки фармакокинетики особых категорий воспроизведенных препаратов, в рамках концепции терапевтической эквивалентности, необходимо устанавливать специальные критерии оценки с учетом высокой внутрииндивидуальной вариабельности фармакокинетики, широты терапевтического диапазона и наличия эндогенных концентраций. В случае невозможности доказательства терапевтической эквивалентности в исследовании сравнительной фармакокинетики, необходимо ее подтвердить в сравнительном фармакодинамическом или клиническом исследовании с оценкой эффективности и безопасности. Подтверждение терапевтической эквивалентности путем проведения сравнительных in vitro исследований на основании процедуры «biowaiver» не применимо для данных категорий воспроизведенных препаратов.

2.Сформулированы подходы к оценке фармакокинетической эквивалентности в рамках анализа результатов исследований биоэквивалентности с учетом различных факторов,

связанных с особенностями препаратов, планированием, выполнением исследований и их статистической обработкой. Определены частота встречаемости высоковариабельных препаратов; частота выявления гендерных различий фармакокинетики; основные проблемные места и основные ошибки в проведении оценки и предоставления отчетности результатов исследований биоэквивалентности особых категорий воспроизведенных препаратов. Оценена взаимозаменяемость проанализированных воспроизведённых препаратов на основании концепции терапевтической эквивалентности.

11

3. Предложены перечни особых категорий препаратов и принципы к их составлению на примере 290 воспроизведенных препаратов. Разработаны «препарат-специфичные» руководства к исследованиям воспроизведенных препаратов, которые позволят усовершенствовать и унифицировать подходы к планированию их исследований и клинической разработки.

4. Создана концепция риск-ориентированной стратегии планирования фармакокинетических исследований на основе алгоритма прогнозирования исходов исследований биоэквивалентности. Разработанный алгоритм может использоваться для принятия решений о необходимости подтверждения терапевтической эквивалентности путем проведения сравнительных фармакодинамических или сравнительных клинических исследований воспроизведенных препаратов.

Степень достоверности и апробация работы

Достоверность данной работы базируется на результатах анализа официальных отчетов исследований биоэквивалентности, официальных нормативно-правовых документов, и актуальных научно-практических публикациях. Все исследования биоэквивалентности были выполнены в соответствии с правилами надлежащей клинической практики, Хельсинкской декларации и законодательством Российской Федерации. Статистическая обработка проводилась с применением прикладных компьютерных статистических программ. Оценивалась степень отклонения данных от нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова. В случае нормального распределения для сравнения использовался критерий Стьюдента, в противном случае – критерий Манна-Уитни. Различия считались статистически значимыми при р <0,05.

Материалы диссертации доложены и обсуждены на:

1.III конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований ЛС и медицинских изделий» (Санкт-Петербург, июнь 2014 г.);

2.Семинаре ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ РФ «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (Москва, декабрь 2015 г.).

3.Конференции «Исследования лекарственных препаратов: простые и сложные задачи»

(Ярославль, февраль 2016 г.);

4.Семинаре ФГБУ «НЦЭСМП» МЗ РФ «Экспертиза лекарственных средств: процедуры и требования к представляемым материалам» (Москва, май 2016 г.).

5.Всероссийской конференции РегЛек 2016 «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2016 г.);

6.Научно-практической конференции РегЛек-ЕАЭС 2017 «Экспертиза и регистрация лекарственных средств в ЕАЭС» (Москва, апрель 2017 г.);

12

7.V конференции с международным участием «Актуальные вопросы доклинических и клинических исследований лекарственных средств, биомедицинских клеточных продуктов и клинических испытаний медицинских изделий» (Санкт-Петербург, июнь 2017 г.);

8.2-й Международной научно-практической конференции «Исследования лекарственных препаратов: простые и сложные задачи» (Ярославль, октябрь 2017 г.);

9.Научно-практической конференции РегЛек 2017 «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2017 г.);

10.Научно-практической конференции РегЛек-ЕАЭС 2018 «Экспертиза и регистрация лекарственных средств в ЕАЭС» (Москва, май 2018 г.);

11.Медицинском профессорском форуме «Межотраслевая интеграция и передовые технологии в здравоохранении» (Ярославль, декабрь 2018 г.);

12.III ежегодной научно-практической конференции «Разработка и регулирование лекарств по правилам Евразийского экономического союза» (Москва, март 2019 г.);

13.Научно-практической конференции РегЛек-ЕАЭС 2019 «Экспертиза и регистрация лекарственных средств в ЕАЭС» (Москва, апрель 2019 г.);

14.Научно-практической конференции РегЛек 2019 «Современные подходы к экспертизе лекарственных средств» (Москва, ноябрь 2019г.);

15.IV ежегодной научно-практической конференции «Разработка, испытания и регулирование лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе: качество и биодоступность воспроизведенных препаратов, экспертиза по стандартам EMA/FDA»

(Москва, март 2020 г.).

16.VI Международном научном конгрессе «Глобалистика-2020: Глобальные проблемы и будущее человечества» (Москва, май 2020).

Диссертационная работа обсуждена 28 мая 2020 года (протокол №134) на совместном заседании сотрудников кафедр терапии имени профессора Е.Н. Дормидонтова, клинической фармакологии, поликлинической терапии, клинической лабораторной диагностики и медицинской биохимии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии с военно-полевой терапией, госпитальной терапии, терапии педиатрического факультета, управления и экономики фармации, фармакогнозии и фарм. технологии ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России.

Связь задач исследований с проблемным планом.

Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-

исследовательской работы ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России «Разработка подходов и требований для оценки биоэквивалентности синтетических высоковариабельных ЛП, препаратов аналогов эндогенных соединений и препаратов с узким терапевтическим

13

диапазоном» и с темой научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Разработка и совершенствование научно-методических критериев экспертной оценки, стандартизации и принципов планирования, проведения и оформления результатов исследований отдельных групп лекарственных средств».

Публикации

По результатам выполнения исследований опубликованы 36 печатных работ, из них

14 в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации для публикации материалов исследований, представляемых на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук, включая 6 работ в журналах, индексируемых

Web of Science и Scopus; 1 глава в научно-практическом руководстве для фармацевтической отрасли, по 3 главы в двух монографиях по клиническим исследованиям лекарственных препаратов, 1 глава в руководстве по экспертизе лекарственных средств.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в информационную систему Минздрава РФ и в работу Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава Российской Федерации (результаты определения взаимозаменяемости воспроизведённых препаратов и определение референтных лекарственных препаратов).

Результаты исследования были использованы для подготовки научно-технической продукции по теме научно-исследовательской работы ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России «Разработка и совершенствование научно-методических критериев экспертной оценки, стандартизации и принципов планирования, проведения и оформления результатов исследований отдельных групп лекарственных средств» № госрегистрации 115111740005. Разработаны методические рекомендации по планированию и оценке исследований биоэквивалентности высоковариабельных препаратов (утверждены 11.12.2015 г.). Материалы изучения возможности применения актуальной научной концепции подтверждения терапевтической эквивалентности для определения взаимозаменяемости воспроизведенных препаратов с высоковариабельной фармакокинетикой, с узким терапевтическим диапазоном и препаратов аналогов эндогенных соединений внедрены и используются в практической деятельности ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава РФ (акт внедрения утвержден 29.12.2017 г.).

Результаты исследования использованы для разработки Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в Евразийском экономическом союзе.

Результаты исследования вошли в две монографии по проведению исследований биоэквивалентности и в монографию по проведению теста «Растворение» в разработке и

14

регистрации лекарственных средств.

Результаты работы внедрены и используются при планировании и проведении исследований биоэквивалентности ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, ООО «Центр научного консультирования»,

ООО «Экзакте Лабс», ООО «Квинта-Аналитика Ярославль».

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России.

Материалы исследования используются в учебном процессе на кафедре клинической фармакологии ФГБОУ ВО «ЯГМУ» Минздрава России. Разработаны методические учебные пособия по планированию и оценке исследований биоэквивалентности препаратов с узким терапевтическим диапазоном и препаратов аналогов эндогенных соединений.

Калькулятор расчета прогноза результатов исследований биоэквивалентности, в

виде программы для ЭВМ, внедрен в работу ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава РФ, ФГБОУ ВО

«Ярославский государственный медицинский университет» Минздрава России, ООО

«Центр научного консультирования», ООО «Экзакте Лабс».

Личный вклад соискателя

Автор определил основное направление исследования, цель и сформулировал задачи для ее достижения. Автором лично проведен анализ национальных и зарубежных нормативных документов регулирующих процедуру планирования и оценки исследований биоэквивалентности воспроизведенных лекарственных с позиций оценки их взаимозаменяемости по отношению к референтным лекарственным препаратам,

критически оценены и систематизированы подходы к оценке особых категорий воспроизведенных препаратов в РФ и за рубежом, разработаны алгоритм и методологические принципы проведения оценки результатов исследований биоэквивалентности. Автор лично занимался обработкой первичной документации в виде наборов данных о концентрациях ЛС, дизайне и прочих характеристиках исследований биоэквивалентности, провел анализ и обобщил результаты. Автором самостоятельно выполнена статистическая обработка, подготовлены методические рекомендации и учебно-

методические пособия, публикации и ряд сообщений на ведущих научно-практических конференциях федерального и регионального уровней. Автором выполнены самостоятельно иллюстративно-табличный материал и написание диссертации. Автор принимал непосредственное участие во всех этапах исследования: от планирования,

постановки задач, до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику. Опубликованные работы отражают все ключевые моменты

15

концепции, предложенной автором.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, 1 главы с 5 подглавами с изложением результатов собственных исследований и их обсуждений, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и 9

приложений.

Работа изложена на 450 страницах машинописного текста, содержит 236 таблиц, 57

рисунков и 3 схемы. Список литературы включает 463 источника, в т.ч. 83 источника отечественной и 380 источников зарубежной литературы.

16

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Концепция исследований биоэквивалентности и основные понятия

По данным ряда отечественных авторов, фармацевтический рынок Российской Федерации развивается в основном за счет воспроизведенных препаратов, их доля составляет около 80-95 % [28, 82]. Россия занимает 3 место после Китая и Индии по объему воспроизведенных препаратов на рынке [6].

В связи с этим возникают проблемы связанные с оценкой их эквивалентности в сравнении с референтными ЛП [6, 30, 63].

Учитывая дороговизну референтных ЛП данные вопросы имеют важное социальное и экономическое значение [17, 23, 26, 195]. Воспроизведенные ЛП дешевле референтных,

что выгодно как государству, так и больным [195, 329, 363]. Огромное значение занимают вопросы подтверждения того, что воспроизведенный ЛП удовлетворяет всем актуальным стандартам качества, обладает эквивалентной безопасностью и эффективностью по отношению к референтному ЛП с целью «взаимозаменяемости» дорогого ЛП на дешевый

[26, 136, 149, 154, 181]. По данным зарубежных научных публикаций, большинство воспроизведенных препаратов для регистрации оценивают в сравнительных фармакокинетических исследованиях [87, 104, 105, 113, 114, 117, 123, 139, 140, 143, 147].

В Российской Федерации для целей импортозамещения приняты стратегические государственные программы развития фармацевтической промышленности, лекарственного обеспечения населения и развития конкуренции в здравоохранении. Одними из ключевых задач данных программ является совершенствование нормативно-

правового государственного регулирования в сфере обращения лекарственных средств, ускорение выхода на рынок отечественных воспроизведенных препаратов с целью обеспечения доступа населения к новым качественным, эффективным и безопасным лекарственным препаратам, а также создание системы взаимозаменяемости лекарственных препаратов [34, 36, 37].

Проблема «замещения» или «взаимозаменяемости» ЛП в настоящее время широко и активно обсуждается на самых разных уровнях и во многих ведомствах Российской Федерации (Минздрав, Федеральная антимонопольная служба, Минпромторг, Минэкономразвития). Она затрагивает как чисто терапевтические, так и социально-

экономические вопросы [26, 39, 80, 81]. В России концепция «взаимозаменяемости» введена на законодательном уровне с 2015 г., согласно поправкам к Федеральному закону №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». Согласно Федеральному закону, решение о взаимозаменяемости ЛП принимается Минздравом России на основании

17

заключения комиссии экспертов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России при государственной регистрации лекарственного препарата в Российской Федерации, либо при внесении изменений в нормативные документы уже зарегистрированного лекарственного препарата, либо при проведении повторной оценки взаимозаменяемости

[39]. Тем не менее, разработка современной системы определения взаимозаменяемости ЛП остается не до конца реализованной [5, 25, 32, 39]. Подтверждением чему являются законодательные инициативы, направленные на уточнение и совершенствование процедуры определения взаимозаменяемости (Закон № 475-ФЗ от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»» (в части совершенствования порядка определения взаимозаменяемости ЛП для медицинского применения)) [74].

Проблемы определения взаимозаменяемости в России связаны с необходимостью проведения повторной оценки взаимозаменяемости [39], т.к. большинство ранее проведенных исследований, как правило, не соответствуют актуальным требованиям, и подобная повторная оценка является весьма спорной с позиций современных подходов к экспертизе лекарственных средств. Так некоторые лекарственные препараты, признанные ранее биоэквивалентными, могут оказаться на самом деле не биоэквивалентными в настоящий момент времени, т.к. сейчас выделяют особые категории лекарственных средств, для которых требуются новые подходы к доказательству их биоэквивалентности, не соответствующие ранее действующим [7, 16].

В основе зарубежной концепции «взаимозаменяемости» лежит принцип терапевтической эквивалентности – «только терапевтически эквивалентные препараты могут быть взаимозаменяемыми» [8, 116, 162, 173, 182, 196, 322, 461]. Остальные критерии взаимозаменяемости лежат в социально-экономической и политической плоскостях [17, 25, 80, 413]. Стоит также отметить, что под определением «терапевтической эквивалентности» в России и за рубежом, имеются ввиду несколько разные понятия. Так, за рубежом это понятие шире и не ограничивается проведением клинического исследования для выявления одинаковых свойств препаратов, согласно определениям, содержащимся в Федеральном законе от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и поправках к Федеральному закону (ФЗ №429-ФЗ от 22.12.2014) [72, 73, 80, 173, 182, 461]. Поэтому для внедрения концепции «взаимозаменяемости» в России требуются доработка данных определений с учетом общепринятых научно-обоснованных подходов [5, 25, 26, 80, 94, 173, 322,].

В настоящей работе будут проанализированы зарубежные принципы

18

«взаимозаменяемости» ЛП с позиций проведения экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения ЛП, а именно принципы подтверждения терапевтической эквивалентности.

Понятие терапевтической эквивалентности в первую очередь присуще мультиисточниковым (воспроизведенным) ЛП [98, 127, 322]. В Российской Федерации (РФ), официальным термином, обозначающим такие препараты, является «воспроизведенный лекарственный препарат». Федеральный закон №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» дает следующее определение:

«Воспроизведенный лекарственный препарат - препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный препарат, и биоэквивалентность или терапевтическая эквивалентность которого референтному препарату подтверждена соответствующими исследованиями», которое не является полным и достаточно характеризующим дженерические/мультиисточниковые препараты по сравнению с определениями принятыми ведущими мировыми регуляторами [72].

Более того, в Федеральном законе №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» введено понятие «референтный препарат», которое заменяет понятие «оригинальный препарат».

«Референтный лекарственный - препарат, который впервые был зарегистрирован в Российской Федерации, качество, эффективность и безопасность которого доказаны на основании результатов доклинических и клинических исследований лекарственного препарата, проведенных в соответствии с требованиями Федерального закона от 12 апреля 2010 г. №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств», и который используется для оценки биоэквивалентности или терапевтической эквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) препарата». Таким образом, взаимозаменяемость воспроизведенного препарата должна определяться по отношению к референтному, которым, в свою очередь, может оказаться и неоригинальный лекарственный препарат.

Закон № 475-ФЗ от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» и Федеральный закон «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств»» (в части совершенствования порядка определения взаимозаменяемости ЛП для медицинского применения) возвращает термин «оригинальный лекарственный препарат», таким образом законодательные нормы приближены к нормам разработанным в рамках Евразийского эконмического союза и к зарубежным требованиям (США, ЕС) [74].

19

Следует отметить, что сопоставимость по качеству, безопасности и эффективности

—есть научная модель, именуемая терапевтической эквивалентностью, а

«взаимозаменяемость» — есть производная от этой модели. Терапевтическую эквивалентность признают на основании научных критериев, а взаимозаменяемость — исходя из сложившейся социально-экономической обстановки [5, 25, 26, 85, 119].

Подходы доказательства терапевтической эквивалентности в России отличны от международных [80]. В связи с этим актуальна гармонизация подходов по вопросам подтверждения терапевтической эквивалентности. В частности, это требуется для особых категорий ЛП (необходимы отдельные критерии подтверждения терапевтической эквивалентности). В данной работе к «особым категориям лекарственных препаратов» мы относим лекарственные препараты с высокой вариабельностью [98, 168, 246, 408, 419, 445],

препараты с узким терапевтическим диапазоном [158, 238, 240, 407] и препараты – аналоги эндогенных соединений [1, 42, 54, 381].

Одним из главных критериев для подтверждения терапевтической эквивалентности за рубежом является доказательство их биоэквивалентности [5, 25, 80, 94, 322, 415].

Максимально полно требования к доказательству терапевтической эквивалентности описаны в США (FDA).

Согласно подходу FDA терапевтически эквивалентными признаются те лекарственные препараты, которые удовлетворяют следующим общим критериям [94]:

-они являются фармацевтическими эквивалентами в силу, идентичного содержания одинаковой фармацевтической субстанции в одинаковой лекарственной форме при одинаковом пути введения, соответствия фармакопейным или иным действующим стандартам по дозировке, качеству, чистоте и подлинности;

-они являются биоэквивалентными, то есть:

в отношении них отсутствуют известные или потенциальные причины не

биоэквивалентности (например, водные растворы для внутривенного введения заведомо признаются биоэквивалентными) и они удовлетворяют приемлемым стандартам in vitro

(биовейвер) или

при наличии таких известных или потенциальных причин они удовлетворяют надлежащим стандартам биоэквивалентности (т.е. проведены исследования биоэквивалентности);

-подтверждена их безопасность и эффективность;

-они сопровождаются правильной (обоснованной) информацией о лекарственном препарате в его инструкции по применению;

- они производятся в соответствии с текущими правилами надлежащей

20