6 курс / Эндокринология / Эндокринология_подростков_Строев_Ю_И_,_Чурилов_Л_П

кладывает отпечаток на симптомы, наблюдаемые у больных. Скажем, такие клинические проявления циррозов печени у мужчин, как импотенция, гинекомастия, отёки, эритема ладоней и сосудистые «звёздочки» объясняют избытком соответствующих гормонов, недоразрушенных плохо функционирующими гепатоцитами.

МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ И ВАЖНЕЙШИЕ ПРИНЦИПЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ:

ПЕРМИССИВНОСТЬ И СЕРВОКОНТРОЛЬ

Механизмы действия гормонов обладают некоторыми общими чертами. Гормоны действуют целена-

правленно, специфично и высокоэффективно. Эф-

фективность — свойство гормонов, в отличие от рефлексов, действовать, по сути, без порогов, то есть даже в ничтожно малых концентрациях.

Целенаправленность — это воздействие на конкретные, снабжённые комплементарными приёмниками гормонального сигнала—рецепторами — таргетные клетки или органы («мишени»). Специфичность действия гормонов может быть анатомически относительно избирательной (так, глюкагон действует прежде всего на печень) или очень многоцелевой (тироидные гормоны располагают рецепторами во всех клетках).

Специфичность не означает абсолютной уникальности и независимости действия разных гормонов на процессы обмена. Отдельные гормоны в разных концентрациях и на различном контекстном фоне дополняют и даже взаимозамещают друг друга. На последнем обстоятельстве основано получение синтетических аналогов гормонов (преднизолон, декса-

метазон, контрацептивы и др.), а также антигормонов (спиронолактоны, альдактон, верошпирон).

Наиболее важный принцип, на котором основано современное понимание механизмов влияния гормонов на клетки, — принцип пермиссивного взаимодей-

ствия гормонов. Образ гормона как пальца, нажимающего на клавишу пишущей машинки, устарел. Еще в первой половине XX века бытовало представление о том, что роль гормонов сводится к независимому запуску определенного стандартного набора клеточных ответов через чувствительный к данному гормону рецептор.

Однако ряд авторов и, прежде всего, первооткрыватель липидной природы гормонов коры надпочечников А.А. Богомолец (1908) справедливо указывали на теоретическую недостаточность таких построений, подчёркивая, что близость или противоположность

того или иногоконкретногоэффекта двух гормонов еще неравнозначна синергизмулибоантагонизмувзаимных влияний соответствующих желёз. А.А. Богомолец прозорливо указывал на множественность и неоднозначность эффектов гормонов.

Особое значение он придавал полученным его уче-

ником Л.Р. Перельманом данным о пермиссивном действии гормонов. Будучи еще очень молодым ученым, помощник прозектора из г. Саратова Л.Р. Перельман (1924) показал, что предварительная кастрация у котов и самцов собак снимает судорожный синдром, вызванный удалением паращитовидных желёз, несмотря на то, что уровень кальция в крови кастрированных паратиропривных животных остаётся низким. Таким образом, «конечный результат опыта определяется физиологическим состоянием периферического органа... Состояние периферии оказывается решающим моментом в реакции её на гормональные и нервные влияния» (А.А. Богомолец,

1937). Ныне представление о пермиссивном действии одного гормона (биорегулятора) на эффекты другого — один из краеугольных камней эн-

докринологии. Эффект одного биорегулятора может меняться под действием другого на пострецепторном уровне, на эффекторном уровне или путём влияния одних гормонов на экспрессию рецепторов других. На-

рушения пермиссивного действия гормонов способ-

ны приводить к патологии. Так, глюкокортикоиды контролируют экспрессию катехоламинового рецептора и пермиссивно влияют на концентрации ц- АМФ в клетках, облегчая действие катехолами-нов и на пострецепторном уровне. Поэтому в условиях гипокортицизма адреналин не оказывает должного гликогенолитического действия, и болезнь Аддисона протекает с тенденцией к гипогликемии. В то же время гиперкортицизм усиливает гипертен-зивное действие катехоламинов, что имеет значение в патогенезе многих форм повышения артериального давления. Это особенно актуально для подростков, у которых даже относительно повышенная активность коры надпочечников может способствовать дебюту артериальной гипертензии (например, при гипоталамическом синдроме пубертатного периода или ожирении с розовыми стриями).

Пермиссивностъ означает, что в общей эндокринной оркестровке, кроме суммации, прямого антагонизма или синергизма, имеет место важнейшее явление, когда гормон действует не просто в качестве компле-

ментарного рецептору сигнала-триггера, но и вы-

20

полняет роль символа, включающего пакет плеиотропных эффектов, создающих сцену или контекст для интерпретации других сигналов.

Один и тот же гормональный сигнал имеет для одной и той же клетки разное значение и вызывает неодинаковые последствия в зависимости от того, каково метаболическое состояние организма и данной клетки, каков контекстный фон, какие действуют иные регуляторы и каков этап онтогенеза.

Именно данное объективное обстоятельство, помимо прочего, вызывает необходимость в создании специального руководства по эндокринологии подросткового периода.

Логика нервного регулятора бинарна и дискретна, но «химический компьютер» эндокринной системы оперирует более многозначными символами, чем просто «ноль и единица» — то есть сигнал и его отсутствие! В области доминирования нервной регуляции «работают» усредняющие формы контроля и применимы широкие, ступенчатые регуляторные характеристики типа «симпатический тонус» и «парасимпатический тонус». Но эндокринная регуляция индивидуализирует своё воздействие на конкретную мишень в определенный момент ее онтогенеза и достигает поэтому большой многогранности.

Наряду с пермиссивностъю второй важнейшей предпосылкой эндокринологической логики служит

принцип сервоконтроля или теория обратных и прямых связей в эндокринной системе.

Еще М.М. Завадовский (1933) выдвигал концеп-

цию «плюс-минус взаимодействий», то есть отри-

цательных обратных связей как основы взаимоотношений эндокринных желёз. Развивая эти поиски, А. Минз (1943)создал представления о «гипофизар-но- тироидной оси», объединяющей эти железы. Однако явственно теория обратных связей как форма взаимодействия гипоталамо-гипофизарного нейросекреторного аппарата и периферических эндокринных желез, подконтрольных гипофизу, оформилась только после создания и популяризации основ кибернетики (Винер Н., 1948). Практически немедленно после выхода в свет винеровской книги «Кибернетика: наука об управлении в животном и машине» Р. Хоскинз

(1949) объединил идеи обратной связи и «гипофи- зарно-тироидной оси» в своей концепции «тиро-

стата», а позже Г. фон Эйлер и Б. Хольмгрен

(1957) экспериментально доказали реальность тирок-

синового игибирования секреции аденогипофизарного ТТГ.

В дальнейшем представления о сервоконтроле гормональных функций стали одной из аксиом эндокринологии. В настоящее время твёрдо установлено, что принцип обратной связи, когда регулируемый параметр оказывает обратное влияние на продукцию гормонального регулирующего сигнала, служит повсеместной основой самоуправления в эндокринной системе.

Регулируемым параметром может быть концентрация гормона в крови. Повышение уровня гормона периферической эндокринной железы может понижать секрецию тропного гормона аденогипофиза или его гипоталамического либерина (длинная петля обратной связи). Возможны подобные соотношения между концентрациями тропного гормона и рилизинг-фак-

тора {короткая петля обратной связи). Наконец, сам тропный гормон или его либерин понижают соб-

ственную продукцию {ультракороткая петля обратной связи).

Вроли регулируемого показателя может выступать

исодержание какого-либо метаболита, подавляющее по принципу сервомеханизма продукцию гормона, повышающего такой показатель. Пример — взаимоотношения концентрации кальция и секреции паратгор-

мона, уровня глюкозы и гормонов островков Лангерганса, калий-натриевого соотношения в плазме и секреции альдостерона, осмолярности внеклеточной жидкости и продукции вазопрессина.

Наряду с отрицательными обратными связями в отдельных случаях во взаимоотношениях центральных

ипериферических эндокринных образований были обнаружены проявления положительной обратной связи. Так, при овуляции эстрогены, синтезируемые под влиянием гонадотропинов, способствуют пиковому повышению концентрации ЛГ и ФСГ.

Представления об обратных связях в ауторегуляции эндокринной системы имеют большое значение для диагностики и лечения эндокринопатий. В соответствии

сними эндокринные заболевания можно разделить на

первичные эндокринопатий и вторичные эндокри-

нопатий.

При первичных эндокринопатиях патологический процесс, вызвавший нарушения гормональной регуляции (аутоиммунное повреждение, воспаление, опухоль, генетический дефект), локализован в самой эндокринной железе. При вторичных эндокринопатиях начальное поражение (которое также может принадлежать к одной из перечисленных выше категорий) находится в пределах гипоталамо-гипофизарного нейросекреторногоаппарата, а дисфункция перифери-

21

Рис. 5. Роль принципа обратной связи в распознавании первичных и вторичных эндокринопатий

концентрация гормона периферической железы

ческой эндокринной железы является следствием	тироксина и трийодтиронина в крови повышением
этого процесса.	продукции ТТГ. В то же время вторичный гипо-
Принцип обратной связи накладывает отпечаток и	тироз, вызванный гипопитуитаризмом, протекает
на основныеподходыклечениюэндокринныхболезней,	при низкой концентрации как тироидных, так и ти-
и на их диагностику. В области лечения приходится	ротропного гормона.
считаться с тем, что более или менее длительное назна-	При базедовой болезни (первичный гипертироз и
чение экзогенного гормона периферической железы по-	гиперплазия щитовидной железы аутоиммунного про-
давляет продукцию гипофизарных и гипоталамических	исхождения) содержание ТТГ в крови понижено, в то
стимуляторов её деятельности. Поэтому резкое прекра-	время как при вторичном базедовизме, спровоциро-
щение заместительной терапии всегда провоцирует син-	ванном опухолями гипоталамо-гипофизарной локали-
дром отмены (например, отмена кортикостероидов	зации, которые вырабатывают стимуляторы тироид-
при гипокортицизме). Более того, назначение гормо-	ной функции, повышены и уровень ТТГ, и уровень
нального регулятора вызывает ответ, понижающий в той	тироидных гормонов. Классическая болезнь Адди-
или иной мере чувствительность к нему организма (при-	сона — первичная хроническая недостаточность
мер — вторичная инсулинорезистентностъ в прак-	коры надпочечников — вызвана		инфекционным
тике диабетологии). Первым сформулировал это в виде	(чаще — туберкулез), либо аутоиммунным адрена-
«принципа обратной чувствительности» Дж. Б.	литом, а изредка — атрофией коры надпочечников
Коллип (1934) — «индивидуальная чувствитель-	аутоиммунного генеза. Поэтому продукция проопи-
ность к вводимым гормональным препаратам об-	омеланокортина — прогормона, содержащего цен-
ратно пропорциональна содержанию или продукции	тральный стимулятор адренокортикоцитов, АКТГ, —
гормона в собственной железе».	компенсаторно возрастает. Так как продуктом проте-
Еще более важные последствия диктует феномен	олиза проопиомеланокортина является и мелано-
обратной связи в дифференциальной диагностике эн-	цитостимулирующий гормон {МСГ), кожа больных
докринопатий. Очевидно, что первичные и вторич-	приобретает бронзовый оттенок и наблюдается харак-
ные эндокринопатии очень часто могут быть раз-	терный «симптом грязных локтей».
граничены по противоположным изменениям	Если гипокортицизм имеет центральное происхождение
концентраций тропных гормонов (или иногда—гипо-	и относится к вторичным эндокринопатиям, то в силу
таламических факторов) в крови. Так, при первичном	первичного гипопитуитаризма продукция проопиомела-
гипотирозе, вызванном йодной недостаточностью,	нокортина и его дериватов, наоборот, понижается, и ги-
гипоталамо-гипофизарный аппарат, повинуясь принци-	перпигментации кожи не наблюдается. Напротив, воз-
пу обратной связи отвечает на низкое содержание	можен даже обратный процесс («белый аддисонизм»).
	Легко заметить, что это создает возможность для
	точной		дифренциаль-ной
	диагностики, если			эндокринолог
	располагает		прецизионными
	данными	о		концентрациях
	гормоновв крови (рис. 5).
	Как впервые было эксперимен-
	тально доказано У. Э. Нок-сом
	(1951),	гормоны		опосредуют
	действие	на	физиологические
	процессы через активность энзи-

мов. Позднее из работ Б. О'Мэл-

ли и Р. Т. Шимке с соавт. (1965, 1972) стало ясно, что под влияни- ем гормонального сигнала меняется не только активность, но и

количество молекул ферментов.

Но как гормональный сигнал доходит до эффекторов?

22

Судьба гормонального сигнала в клетке

Гормонорецепторные взаимодействия — ключевое звено метаболизма гормонов и эндокринной ре-

гуляции. Достигая клеток-мишеней, гормоны связываются с распознающими молекулами. Основные процессы, определяющие биоэффекты гормонов, представляются в настоящее время следующим образом.

Первым этапом служит комплементарное взаимодействие гормона с внутриклеточным или мембранным поверхностным гормональным рецептором. Специфичность этих рецепторов высока, но не абсолютна. Так, кортизол взаимодействует не только с глюкокортикоидным, но и с минералокортикоидным рецептором, и, наоборот, алъдостерон способен действовать на.рецепторы глюкокортикоидов.

Инсулин часть своих эффектов опосредует не через инсулиновый рецептор, а через рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов.

До последней четверти XX столетия казалось устоявшимся представление о том, что белковые и катехоламиновыебиорегуляторы действуют на клетки-мишени исключительно с поверхности клеток — не проникая внутрь их, а стероидные и тироидные — только через внутриклеточные рецепторы (Юдаев А.Н. с соавт., 1976).

Хотя подобное разграничение и имеет известный смысл, оно не должно более восприниматься как абсолютное или как диктуемое исключительно гидрофильным или гидрофобным характером молекул биорегуляторов.

Еще в 80-х годах прошлого века было твёрдо установлено, что белковым регуляторам не может приписываться только дистантный механизм действия. Доказано, что многие белковые гормоны (и даже такие биорегуляторы, как антитела!) после их рецепции на плазматической мембране таргетных клеток подвергаются адсорбтивному эндоцитозу и таким путём оказываются внутри клеток, а далее могут транспортироваться в органоиды, включая ядро (Зайчик А.Ш., 1973;Аларкон-Сеговия Д., 1973;Расмуссен Г., 1982; Чурилов Л.П., 1986; Зайчик А.Ш. с соавт., 1988).

Схема процесса показана на рис. 6.

Это позволяет гормонам иметь «раннюю волну» эффектов, наблюдаемых на протяжении первых минут после взаимодействия с клеткой, опосредованную мембранным рецептором и пострецепторными посредниками, а также «позднюю волну», наступающую в сроки 2-4 часа и позже, связанную с внутриклеточным и внутриядерным переносом белковых регуляторов и адресованнуюнепосредственногенам. Доказан,напри-

мер, внутриядерный перенос инсулина (Голдфайн А.

с соавт, 1982), хорионического гонадотропина (Яс-

келяйнен К. с соавт, 1983), люлиберина (Шлессин-

гер Ю. с соавт, 1983), многих других пептидных гормонов, а также антител (Зайчик А.Ш., 1973; Алар-

кон-Сеговия Д., 1973).

В «позднюю волну» эффектов белковых гормонов входят, в частности, такие результаты их действия, как морфогенетическое влияние гормонов, регуляция пролиферации клеток-мишеней, индукция синтеза ключевых белков, контролирующих каскады внутриклеточных событий, например, ключевых протеинов стероидогенеза (Дазо А., 1983).

У стероидных и тироидных гормонов тоже име-

ется не только вутриклеточный набор отсроченных эффектов, но и определенные эпигенетические ранние эффекты, связанные с их действием на мембраны и с мобилизацией внутриклеточных посредников того же типа, что и у белковых гормонов (Фауси А., 1982).

Так, например, тироидные гормоны именно через поверхностные рецепторы опосредуют свой усиливающий эффект на захват клетками аминокислот и глюкозы, а также прямо активируют мембранную АТФ-азу плазмалеммы (Катцунг Б.Г., 1998).

Таким образом, дистантный и внутриклеточный механизмы — не альтернативные виды действия бел-

ковых, либо тироидных и стероидных гормонов, а со-

трудничающие способы передачи соответственно

Рис.6.Переносгормоноввклеткуивядропосредствомрепепторного эидоцитоза (Г -гормон, Р -рецептор)

23

раннего и отсроченного гормональных эффектов (Бэкстер Дж., 1987). Учение о внутриклеточном действии гормональных сигналов получило название «эн-

доэндокринологии».

Механизмы внутриклеточного опосредования эффекта гормонов на поверхностные рецепторы

разнообразны и представлены на рис. 6-9. В качестве комментария заметим, что различные, обнаруженные за последние 35 лет внутриклеточные посредники действия гормонов (циклонуклеотиды ц-АМФ и ц-ГМФ, кальций и связывающие его белки, фосфатидилинозит и его производные, эйкозаноиды, пептиды) — это в большинстве случаев не альтернативные мессенд-

жеры, как полагали изначально, а взаимодействую-

щие части целостной системы. Тот или иной гормон,

оперируя с разными типами рецепторов, может в разной степени затрагивать различные части этой системы. Но целостный ансамбль эффектов, вызываемых гормоном, всегда требует участия нескольких интрацеллюлярных посредников.

Механизмы действия гормонов на внутриклеточные рецепторы представлены на рис. 7. Гормон связывается с цитоплазматическим рецепторным белком, чтобы попасть в ядро. До прихода гормона цитоплазматический рецептор блокирован белком-инактиватором. Для глюкокортикоидных рецепторов таким инактива-

тором служит белок теплового шока (БТШ-90).

Белки теплового шока используются в этом качестве

Рис.7.Механизмыдействиястероидных(С)итироидных(Т) гормонов.Р—рецептор,ЯР—ядерныйрецептор

24

и другими цитоплазматическими гормональными рецепторами.

В клеточном ядре гормон взаимодействует с цисрегуляторными элементами хроматина, формируемыми комплексами ДНК и негистоновых белков, которые условно и называют «ядерными рецепторами». Тироидные гормоны располагают и митохондриальными рецепторами, поскольку митохондрии также содержат ДНК и ассоциированные с нею протеины. Изменения конформации цис-регуляторного элемента хроматина способствуют ассоциации гена с ДНК-зави- симой РНК-полимеразой, а также его экспрессии. Как сказано выше, и тироидные, и стероидные гормоны

имеют, кроме этого, эпигенетические механизмы действия, опосредованные через звенья, аналогичные мессенджерам белковых гормонов. Внутриклеточные ре-

цепторы тироидных и стероидных гормонов вместе с рецепторами витамина А принадлежат к классу бел- ков-регуляторов транскрипции и гомологичны онкобел- ку—продукту онкогена еrbА. Один гормон может иметь несколько разновидностей erbA-подобных рецепторов (например, тироксин).

Минералокортикоиды, глюкокортикоиды, эстрогены, андрогены, кальциферол и прогестины име-

ют разные подтипы подобных рецепторов. Лиганды (сигнальные молекулы) некоторых аналогичных рецепторов всё еще не найдены, что вселяет надежду на обнаружение новых стероидных гормонов. По неко-

торым данным (Уайт А. с соавт, 1981; Шрай-бер В., 1982), неохарактеризованные гипотетические гормоны-стероиды вырабатывают тимус (тимостерин), а также, возможно, субкапсуляр-ный слой минералокортикоидной зоны коры над-

почечников (кардиотропные или натрийурети-

ческие стероиды —антиминералокортикоидного действия, возможно, аналоги уабаина или сердечных гликозидов).

Клонирование и секвенирование новых рецепторов стероидного типа может привести в дальнейшем к повтору ситуации с эндогенными опиатами, когда рецепторыв организмеживотныхбыли открыты ранее своих естественных лигандов.

Рецепторы гормонов на плазматической мембране характеризуются известным разнообразием (рис. 8, 9). Они принадлежат по меньшей мере к пяти типам, использующим посредниковые механизмы по-разному.

Крупнейшая группа поверхностных гормональных рецепторов принадлежит к семейству ассоциированных с G-белками (ГТФ-связывающими белками). Прояснение механизмов их функциониро-

вания было начато первооткрывателем циклонуклеотидных вторичных посредников лауреатом Нобелевской премии по медицине 1971 г. Э.У. Сазерлендом (младшим). Современная концепция функционирования G-белков сложилась благодаря работам А. Г. Гилмэна и М. Родбелла, также удостоенных Нобелевскрй премии за 1994 г. Подробная характеристика системы G-белков и нарушений, связанных с ними, содержится в ряде руководств (Катцунг Б.Г., 1998;

Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П., 2001). Рецепторы рас-

сматриваемой группы имеют внеклеточный домен, связывающий гормон или иной биорегулятор, а также внутримембранную часть, пронизывающую плазмалемму несколько раз (откуда второе название группы

—серпантинные рецепторы), и, наконец, внутриклеточный домен, способный связывать клеточный адаптер — G-белок. Ассоциация лиганда и рецептора ведёт к связыванию и гидролизу G-белком ГТФ, что позволяет запустить цепи из нескольких внутриклеточных посредников, параллельно обеспечивающих ансамбль ранних метаболических изменений, диктуемых гормоном.

Одновременно активируется аденилатциклаза, причём образованная ц-АМФ обеспечивает активацию ряда протеинкиназ класса А, фосфорилирующих энзимы и распознающие белки клетки (рис. 8). Данный циклонуклеотид также напрямую способствует открытию натриевых ионных каналов мембраны.

Другая, параллельно развивающаяся линия эффектов, запускаемая G-белком, включает активацию ферментов инозитол-фосфатаз, известных под условным именем «фосфолипаза С». Эти энзимы прямо из инозитол-фосфатидов мембраны изготовляют фос- фатидил-инозитол-4,5-дифосфат, переходящий в трифосфоинозит (ИТФ) и диацил глицерин (ДАГ). ДАГ активирует протеинкиназы класса С, фосфорилирующие в свою очередь ряд функциональных белков клетки

(рис. 9).

Третья линия событий, спровоцированных активацией рецептора из данного семейства, заключается в генерации из материала мембраны арахидоновой кислоты и эйкозаноидов (в чём участвуют фосфолипазы С и А2 и ДАГ-липаза). Эйкозаноиды дополняют веер гормонозависимых эффектов, опосредованных G-бел-

ками.

Наконец, подвлияниемИТФизвнутриклеточныхрезервуаров освобождается еще один важный участник ансамбля посредников гормонального эффекта—каль- ций. Кальций входит в стимулированную гормоном клеткуи извне, чему способствует открытие (при участииаденилатциклазныхмеханизмов)ионныхканалов.

Рис.8.Циклонуклсотид—протеинкиназнаячасть опосредующего механизма гормонального сигнала

Рис. 9. Роль кальция и инозитфосфатидов в опосредовании гормонального сигнала. N—гуанилатсвязывающий белок, ДАГ— диацилглицерин, ФИТФ — фосфатидилинозитолтрифосфат, ГДФ — гуанозинтрифосфат, R — рецепторная единица

25

гормона Рис. 10. Рецептор инсулина — пример гормональногорецептора тирозинкиназного типа

Кальций (см. стр. 227) не представляет собой альтернативного независимого посредника гормонального действия в клетке, но взаимодействует с вышеназванными мессенджерами. Он распознаётся внутриклеточным рецепторным белком калъмодулином и некоторыми протеинами цитоскелета. Цитоскелет под влиянием кальция обеспечивает движение органоидов или клетки, что вносит вклад в ансамбль гормональ- но-зависимых эффектов. Калъмодулин в одних системах включает фосфодиэстеразу и снижает эффективность аденилатциклазной передачи (например, именно так катехоламины вызывают расслабление гладких мышц, сокращающихся под влиянием ацетилхолина).

Но в других системах и, что особенно важно, при действии тройных гормонов на периферические железы внутренней секреции кальмодулиновый и аденилатциклазный механизмы выступают синергистами. К данной группе гормональных рецепторов при-

надлежат рецепторы ЛГ, ФСГ, ТТГ, АКТГ, вазопрессина, глюкагона, катехоламинов, паратгормона, соматостатина, калъцитонина, бомбезина, опиатных пептидов, серотонина, мускариновый ре-

цептор ацетилхолина и рецепторы многих других биорегуляторов. Здесь же — обонятельные и зрительные рецепторы. При этом АКТГ, адреналин, кальци-

тонин, ФСГ, глюкагон, ЛГ, паратгормон повышают уровень ц-АМФ в клетках-мишенях, так же как и ускоряют кругооборот инозит-фосфатидов. АКТГ, вазопрессин, ТТГ и ЛГ к тому же заметно повышают

цитоплазматическую концентрацию ионизированно-

го кальция. В то же время соматостатин, оперируя через G-белки, снижает уровень ц-АМФ в таргетной клетке. Это свидетельствует о том, что разные биорегуляторы в различных клетках используют вышеописанный комплекс посредников неодинаково. Зарегистрированы при патологии и получены в эксперименте антитела к рецепторам этого класса, имитирующие и блокирующие действие соответству-

ющих гормонов (ТТГ, АКТГ, гонадотропинов).

Другая группа гормональных рецепторов представ-

ляет собой тирозиновые протеинкиназы. Эти рецеп-

торы не оперируют с G-белками, как бы сокращая вышеописанную посредниковую цепь событий (рис. 10). Каждый такой рецептор — мембранный гликопротеин из пары а-субъединиц снаружи и двух Р-субъединиц, пронизывающих мембрану. Наружные субъединицы связывают гормон, а внутренние — гидролизуют АТФ и фосфорилируют себя и внутриклеточные функциональные белки, вызывающие гормонозависимый ответ клетки. Показанный на рис. 10 рецептор — инсулиновый. Помимо важнейшего гормона инсулина, к этой группе принадлежат рецепторы инсулиноподобных ростовых факторов I и II, фактора роста эпидермиса, тромбоцитарных ростовых факторов и,

возможно, фактора роста нервов. Как видно из этого перечня, данный тип рецепции очень важен в эндокринной регуляции ростовых и анаболических процессов. По некоторым данным, подобные двухвалентные рецепторы при активации должны попарно сшиваться гормоном или антителом. При действии инсулина и ростовых факторов уровень ц-АМФ снижается. Вместе с тем подобная рецепция не исключает участия компонентов посредниковой системы, на которой основывается адаптерная роль G-белков. Так, эпи-

дермальный ростовой фактор сочетает тирозин-

протеинкиназный механизм активации клетки-мише- ни с повышением уровня цитоплазматического кальция и с активацией инозит-фосфатидов, как и гормоны, влияющие через G-белки. Тирозиновые протеинкиназы кодируются многими онкогенами. Получены в эксперименте и зарегистрированы при патологии антитела к рецепторам данного класса как имитирующие действие гормона, так и блокирующие его (в частности, к инсулиновому рецептору и к рецептору эпидермального ростового фактора).

Меньше известно о механизмах опосредования внутриклеточных эффектов пролактина, плацетар-

ного лактогена и гормона роста. Эти гормоны (а с ними — ряд цитокинов и фактор роста нервов) имеют рецепторы в виде трансмембранной молекулы из од-

26

ной субъединицы гомологичного строения, которая не	И в рецепторной, и в гормональной эндокринологии
является протеинкиназой и не использует G-белки.	сохраняют свою актуальность единые основные прин-
Имеются данные Л. М. Удебин (1982) о том, что	ципы: обратной связи и пермиссивного эффекта, так
эти рецепторы опосредуют своё действие в цитоплаз-	как гормоно-рецепторное взаимодействие — двусто-
ме через пептидные мессенджеры. По данным Д.	роннее. В течение первой половины XX столетия вни-
Тёркингтона с соавт. (1973), эти посредники при-	мание эндокринологов было приковано к изменениям
водят в ядре к увеличению экспрессии генов проте-	количества гормонов как причине заболеваний. Но уже
инкиназ. Известно, что ряд эффектов СТТ опосредо-	в 1942 г. Ф. Олбрайт описал псевдогипопаратироз,
ван вторичной продукцией в тканях инсулиноподобных	связанный с неотвечаемостью тканей на паратгор-
ростовых факторов, рецептируемых тирозиновыми	мон, вырабатываемый в более чем достаточных ко-
протеинкиназами. В пренатальном периоде тканевым	личествах. Таким образом, был заложен первый ка-
посредником действия СТГ служит ИФР-П (со-	мень в основание «эндоэндокринологии» или учения
матомедин А), а после года в большинстве тканей	о цитофизиологических закономерностях рецепции гор-
(кроме зубных зачатков) — ИФР-I(соматомедин С).	монов и патологических последствиях рецепторных и
Вероятно, их можно рассматривать как внутрикле-	пострецепторных дефектов клеток-мишеней.
точные и паракринные тканевые вторичные посред-	Впоследствии были открыты рецепторные и пост-
ники, зависящие от действия СТГ на его рецептор.	рецепторные формы тканевой резистентности прак-
Мутации рецептора СТГ нарушают продукцию сома-	тически ко всем известным гормонам. Развитие пред-
томединов (дефицит ответа на соматомедин С при	ставлений о рецепторах гормонов позволило
синдроме карликовости Ларона). Есть сведения, что	распространить принцип сервоконтроля и на гормоно-
рецепторы этого класса мобилизуют внутри клетки	рецепторные взаимоотношения. Так, при гиперинсу-
также эйкозаноиды. Получены антитела к рецеп-	линизме, вызванном перееданием, по механизму сер-
торам пролактина, имитирующие его эффекты, и за-	воконтроля подавляется экспрессия инсулиновых
регистрированы аутоантитела к рецептору СТГ,	рецепторов, и могут формироваться инсулинорезис-
тормозящие рост подростков (Миракян Д. с соавт.,	тентность и сахарный диабет тучных лиц.
1983).	Количество большинства гормональных рецепто-
Уникальный характер носят рецепторы атриопеп-	ров на клеточной поверхности и в цитозоле понижает-
тинов (натрийуретических факторов). Эти гормо-	ся при избытке гомологичного гормона. Сродство мно-
нальные рецепторы сами являются трансмембранно	гих рецепторов, особенно тирозин-протеокиназного
расположенными гуанилатциклазами. Взаимодей-	типа, к их гормонам уменьшается после связывания
ствие атриопептина с рецептором ведёт к накопле-	гормона. Одни гормоны гетерологично влияют на экс-
нию ц-ГМФ в клетке-мишени. Ц-ГМФ способствует	пресию и аффинность рецепторов других гормонов. Так,
активации внутриклеточных сериновых и треонино-	эстрогены повышают экспрессию прогестиновых ре-
вых протеинкиназ, фосфорилирующих ансамбль бел-	цепторов.
ков-эффекторов. Не известны антитела, которые бы	Распределение гормональных рецепторов в орга-
влияли на данный рецептор стимулирующим, либо бло-	низме неравномерно. Выше уже говорилось, что ти-
кирующим образом. Однако при застойной сердечной	роидными рецепторами располагает каждая клетка.
недостаточности отмечена резистентность атриопеп-	Глюкокортикоиды и катехоламины действуют также
тиновых рецепторов к действию данного сердечного	на очень широкий круг органов и тканей. Но рецеп-
гормона, не дающая возможности облегчить отёчный	торы глюкагона, повторим, сосредоточены исключи-
синдром с помощью атриопептина. В последнее	тельно в печени. Альдостерон также имеет очень
время обнаружено, что N0 — липофильный газооб-	узкий круг мишеней (почки, желудочно-кишечный
разный медиатор — также активирует гуанилатцик-	тракт, слюнные и потовые железы). Проникновение
лазу в клетках-мишенях (Катцунг Б.Г., 1998).	глюкозы во многие жизненно важные органы (цент-
Взаимодействие биорегулятора с рецептором мо-	ральная нервная система, диафрагмальная мышца,
жет приводить непосредственно к открытию ионных	сердце, ткани глаза, почка, надпочечник, гонады) —
каналов в мембране: хлоридных (ГАМК, глицин и дру-	не зависит от инсулина и т.д.
гие возбуждающие аминокислоты), натриевых и кали-	Спектр эффектов гормонов может ограничиваться
евых (ацетилхолин при действии на никотин-холинер-	не только распространенностью его рецепторов, но и
гический рецептор). Так как агонисты рецепторов	анатомо-гистологическими особенностями эффек-
канального типа формально не относятся к гормонам,	торов, а также нюансами транспорта гормонов. Из-за
в данной книгеэтот вид рецепции нерассматривается.	существования портальных циркуляторных систем

27

Идиотип-продуцирующая	Антиидиотип-	ab2в (анти-
В-клетка	продуцирующая В-клетка	анти-Х)

Рис.11.Антиидиотипическисантителакаквнутренниеиммунологическиеотображенияструктурыантигенныхэпитопов

многие гормоны практически не попадают за пределы определённых зон. Некоторые биорегуляторы действуют только паракринно (например, мюллеров ин-

гибирующий полипептид).

В организме ответ нейроэндокринной системы всегда бывает плюригландулярным и вызывает разные влияния нескольких гормонов на разные клетки. Примером может служить интегральный ответ на гипогликемию: глюкагон и адреналин побуждают печень к гликогенолизу и тормозят гликогеногенез, а также (вместе с кортизолом) усиливают в этом органе глюконеогенез. Параллельно в липоцитах СТГ, кортизол и адреналин стимулируют липолиз, причём печень будет превращать глицерин в глюкозу, а жирные кислоты послужат альтернативным источником энергии. Однако захват глюкозы липоцитами эти гормоны останавливают. Адреналин способствует распаду мышечного гликогена. Коршизол ингибируетпотреблениеглюкозывинсулинозависимых

тканях, а в ряде органов (например, в лимфоидных)

сдвигает баланс распада и синтеза белка в катаболическую

сторону, поставляя субстраты для глюконеогенеза. Данная реакция известна как метаболический ком-

понент стрессорного ответа и ответа острой фа-

зы, причем в последнем случае она координируется с действием цитокинов острой фазы, не позволяющим упомянутым гормональным воздействиям метаболически «обокрасть» иммунную систему и кроветворные органы.

Приведенные примеры свидетельствуют о большой пластичности и об интегрированном ансамблевом характере деятельности эндокринной системы. Концепция гормональных рецепторов имеет важное общемедицинское значение. С одной стороны, по П. Эрлиху

(1901), «антитела есть оторвавшиеся от клеточной поверхности рецепторы». Это вводит иммунную систему и физиологический аутоиммунитет в круг участников эндокринной регуляции (Зайчик А.Ш., Чури-

ловЛ.П.,2002).

Генерируя антитела к гормональным рецепторам,

а затем — аутоантиидиотипические антитела про-

тив антирецепторных иммуноглобулинов (рис. 11), иммунная система в принципе способна изготавливать болееили менееточныеиммунологическиекопии (об-

разы) различных гормонов, которые взаимодействуют с гормональными рецепторами, блокируют их либо стимулируют (Блэчер М. 1984; Линденманн Ж., 1979;

Зайчик А.Ш. с соавт., 1988;ФаридН.,Линтикам Д., 1988). Длямногих, причемнетолькобелковых, нои аминокислотных гормонов такая возможность и реальное существование этого явления уже доказаны. Более того, наличие в организме рецепторов к лекарствам растительного или синтетического происхождения ставит вопрос о существовании еще не найденных, но действующих в нашем теле эндогенных гормонов, для которых природа эти рецепторы предназначила. В. Шрайбер (1987) приводит данные о наличии пока не идентифицированных эндогенных гормонов с противотревожным бензодиазепиновым действием, антиминералокортикоидным эффектом, антидепрессивным влиянием и пр.

Типовые нарушения эндокринной регуляции

Патология эндокринной системы затрагивает все виды метаболизма, а также рост, размножение, регенерацию, индивидуальное развитие организма, его онтогенетическое становление. Классические представления о патогенности недостатка или избытка того или иного гормона сложились уже на заре эндокринологии. В XX веке к ним добавилось понимание того, что тканевая резистентность или гиперчувствительность к действию гормона могут вызвать картину болезни даже при его адекватной продукции. Современные представления о том, чем и как могут быть вызваны эндокринопатии, отражены на рис. 12.

Эндокринопатии всегда сопровождаются избыточным или недостаточным эффектом какого-либо гормона на те или иные мишени, что и порождает клиническую картину. Известны, правда, и исключения. Так, дефицит тирокальцитонина у человека бессимптомен, так как кальций-фосфатный гомеостаз при этом эффективно поддерживается компенсаторными изменениями, связанными с его антагонистами паратгор-

моном и кальциферолом. Избыток тестостерона у

28

мужчин, а прогестерона у лиц обоего пола также не дает клинических симптомов.

Недостаточное действие гормона может быть следствием нескольких типовых причин, так или иначе затрагивающих железу, где он производится.

•Нарушение выделения гормона в кровь эндокрин ной железой происходит либо при деструкции, либо при информационной блокаде гормонообразующих клеток. Причиной деструкции могут быть различ ные процессы.

S Негормонообразующие опухоли, как это происходит, например, при хромофобных (нульклеточных) опухолях гипофиза, вызывающих гипопитуитаризм. К этой же этиологической группе может быть отнесена гипофункция железы при метастазах в нее неэндокринных опухолей и инфильтрации лейкозными бластами (например, аддисонова болезнь в результате метастазов опухоли в надпочечники).

S Инфекция и последующее воспаление с альтерацией железы (примером служит острый тироидит, туберкулёз надпочечников как причина болезни Аддисона и т.д.).

S Неинфекционое воспаление, главным образом — аутоаллергической природы (на-

пример, аутоиммунный тироидит Хасимото*, аутоиммунный гипопаратироз, аутоиммунный гипофизит). Известны слу-

чаи деструкции эндокринных органов при их воспалении, вызванном травмой. В Мариин-

ской больнице Санкт-Петербурга в 1995 г. авторы наблюдали случай вторичного сахарного диабета, развившегося после боевого (в Афганистане) огнестрельного ранения в брюшную полость, сопровождавшегося обширной травмой поджелудочной железы.

S Острое нарушение кровообращения, приводящее к ишемическому некрозу или тромбоэмболической апоплексии эндокринного органа (примером служит синдром Уотер-

хауза-Фридериксена — острая надпочечниковая недостаточность при двусто-

ронней тромбоэмболической апоплексии мозгового вещества надпочечников, возникающей на фоне диссеминированного внут-

* В русскоязычной литературе и в устной речи эта фамилия пишется и произносится как «Хашимото», что не совсем пра вильно, так как в японском языке звука «ш»вообще не существует. Таким искажением фамилия Н. Hashimoto обязана английскому произношению. Поэтому правильнее писать и говорить — Хаси-

мото.

рисосудистого свёртывания крови в результате менингококкового сепсиса).

S Генетически обусловленный дефект синтеза гормона, приводящий к его недостатку или ненормальной структуре (как при наследственных формах гипотироза и в эсквизит-

ных случаях инсулиннезависимого сахарного диабета).

S Дефицит компонентов, из которых производится гормон (гипотироз при геохимической недостаточности йода; иммунодефицит при нехватке цинка, входящего в состав тимули-

на; гипофункция щитовидной железы и мозгового вещества надпочечников при на-

следственном нарушении окисления тирозина, из которогосинтезируются их гормоны).

S Интоксикации, избирательно нарушающие продукцию гормонов. Сюда относятся как случаи ятрогенного подавления продукции гормонов при лечении и самолечении (например, индукция гипокортицизма метирапоном, гипотироза — мерказолилом), так и случаи влияния пищевых факторов. Роданиды и цианиды репы, редьки, кабачковых, краснокочанной капусты, маниоки и тапиоки

Рис.12.Возможныемеханизмыэндокринопатий.ГГНСА—ги- поталамо-гипофизарный нейросекреторныйаппарат

29