Таргетная терапия
Кафедра патологической физиологии Уральский Государственный Медицинский Университет
Казанцев Юрий Уразаева Арина ОЛД-315 Екатеринбург, 2020
Определение
Таргетная терапия – направление молекулярной медицины, в котором оказывается специфическое воздействие на конкретные целевые (таргетные) молекулы, вовлеченные в патогенетические механизмы, а нормальные клетки практически не затрагиваются
Основные подходы:
1.Использование ингибиторов ферментов (малых молекул)
2.Использование моноклональных антител
Действие ингибиторов ферментов
Таргетный препарат Иматиниб
блокада
транскрипция |
действие на |
|
рецепторы IL-3 |
BCR-ABL
Транслокация |
Образование |
Образование |
Неконтролируема |
между 9 и 22 |
хромосомы с |
рекомбинантной |
япролиферация |
хромосомами |
гибридным геном |
тирозин-киназы |
(миелолейкоз) |
Действие моноклональных антител
Таргетный препарат Ипилимумаб
блокада |
стимуляция |
рецептора, |
|
|
обеспечивающая |
|
отрицательную |
4 |
обратную связь |
- |
|
A |
|
L |
|
инактивация
-4 A L T
Активированный T-Killer |
Инактивированный T- |
|
Иммунный |
Killer |
Снижение |
|
||
ответ против |
|
иммунного |
клеток |
|
ответа |
меланомы |
|
|
CAR – химерный антигенный
рецептор
CAR - рекомбинантный гибридный белок, сочетающий фрагмент антитела, обладающий способностью очень избирательно связываться с конкретными антигенами, с сигнализирующими доменами, способными активировать Т- клетки
Технология CAR позволяет перепрограммировать собственные иммунные клетки пациента за пределами его тела методами генной инженерии
Структура CAR
1.Внеклеточный антигенраспознающий домен - связывается со специфичным антигеном. Структура варьирует в зависимости от антигена, на распознавание которого он направлен
2.Гибкая шарнирная область – облегчает связывание с антигеном
3.Трансмембранный домен - служит для закрепления CAR на мембране лимфоцита и контакта внеклеточной и внутриклеточной частей рецептора
4.Внутриклеточный сигнальный домен – активирует лимфоцит при связывании с антигеном
Клиническое применение CAR-T
Kymriah – острая |
Yescarta – B-клеточная |
лимфобластная лейкемия |
лимфома |
Технология CAR-Treg
1.Регуляторные Т-лимфоциты - центральные регуляторы иммунного ответа. Для супрессии иммунного ответа клетки Тreg выделяют цитокины. Мишенями действия Тreg-клеток являются как Т-эффекторные клетки, так и дендритные клетки, ответственные за презентацию антигена и активацию Т-клеток
2.T-регуляторные клетки, имеющие CAR, используются для подавления излишнего специфического аутоиммунного ответа
3.Описаны случаи применения CAR-Treg для предотвращения отторжения трансплантированных органов
4.На сегодняшний день ведется разработка CAR-Treg против аутоиммунных заболеваний
Получение CAR-клеток
1.Разработка дизайна рецептора и получение генетического материала
2.Отбор собственных клеток крови пациента
3.Доставка материала в клетки и непосредственное редактирование генома лимфоцитов
4.Экспрессия на лимфоцитах химерных рецепторов, инъекция модифицированных лимфоцитов пациенту
Sadelain M., Brentjens R., Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. // Cancer discovery. — 2013. — Vol. 3, no. 4. — P. 388—398. — DOI:10.1158/2159-8290.CD-12-0548
. — PMID 23550147
Редактирование генома в
медицине
1.В октябре 2016 в организм человека ввели модифицированные Т- лимфоциты с удаленным белком PD-1 для терапии рака легких
2.В ноябре 2017 в Калифорнии прошла первая в мире процедура по редактированию генома взрослого человека внутри его тела. Пациентом стал мужчина с мукополисахаридозом II типа
3.В январе 2019 подтвердилась информация о рождении первых генетически модифицированных детей
1.https://www.nature.com/news/crispr-gene-editing-tested-in-a-person-for-the-first-time-1.20988
2.https://www.nature.com/articles/d41586-018-06195-6
3.https://www.statnews.com/2018/12/17/crispr-shocker-genome-editing-scientist-he-jiankui/