verapamil (AutoRecovered)

Дэмбэрэлням Халиун О-44

Верапамил

Структура формула: C₂₇H₃₈N₂O₄

Молекулярная масса: 454.61 г/моль

Химическое название: α-[3-[[2-(3,4-Диметоксифенил) этил] метиламино] пропил]-3,4-диметокси-альфа-(1-метилэтил) бензолацетонитрил (в виде гидрохлорида)

Физические свойства: Производное фенилалкиламина. Верапамил гидрохлорид — белый кристаллический порошок без запаха. Легко растворим в хлороформе и метаноле, растворим в воде, умеренно растворим в спирте 96 %.

Температура плавления: от 140 до 144 °С

Принцип действия: Верапамил оказывает антиангинальное, гипотензивное, антиаритмическое действие.

Блокирует кальциевые каналы и понижает трансмембранный кальциевый ток. Уменьшает сократимость, частоту водителя ритма синусного узла и скорость проведения в AV узле, синоатриальную и AV проводимость, расслабляет гладкие мышцы (в большей степени артериол, чем вен), вызывает периферическую вазодилатацию, понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, уменьшает постнагрузку.

Повышает перфузию миокарда, уменьшает диспропорцию между потребностью и снабжением сердца кислородом, способствует регрессу гипертрофии левого желудочка, понижает артериальное давление. Предупреждает развитие и устраняет спазм коронарных артерий при вариантной стенокардии. У пациентов с неосложненной гипертрофической кардиомиопатией улучшает отток крови из желудочков. Уменьшает частоту и выраженность головных болей сосудистого генеза.

Антиаритмическое действие развивается через 1-5 минут после внутривенного введения, гемодинамические эффекты - в течение 3-5 минут.

Фармакология: В терапевтических дозах замедляет и ослабляет сердечные сокращения, угнетает синоатриальную и атриовентрикулярную проводимость, снижает автоматизм сердечной мышцы, благодаря чему оказывает антиаритмическое действие. Относится к антиаритмическим препаратам IV группы. Верапамил вызывает расширение коронарных сосудов сердца и увеличивает коронарный кровоток; понижает потребность сердца в кислороде. При ишемических процессах в миокарде препарат способствует уменьшению диспропорции между потребностью и снабжением сердца кислородом как путём увеличения кровоснабжения, так и лучшей утилизацией и более экономным расходованием доставляемого кислорода.

Фармакокинетика: Верапамил хорошо всасывается при приёме внутрь. Пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1 — 3 ч. Однако имеются значительные индивидуальные различия в фармакокинетике препарата. Период полувыведения варьирует от 2,5 до 7,5 ч после однократного введения и от 4,5 до 12 ч после повторного приёма. Постоянная терапевтическая концентрация в крови достигается обычно через 4 дня от начала повторного приёма внутрь. Препарат интенсивно метаболизируется в печени. При нарушениях функции печени, время выделения препарата значительно удлиняется. В неизменённом виде выделяется около 5 % препарата.

Форма выпуска: Формы выпуска таблетки по 0,04 г (40 мг); 0,08 г (80 мг) и 0,12 г (120 мг) в упаковке по 30 и 100 штук; 0,25 % раствор в ампулах по 2 мл (5 мг) в упаковке по 5 ампул; таблетки пролонгированного действия по 0,2 г (200 мг) и 0,24 г (240 мг).

Применение вещества: Пароксизмальная наджелудочковая тахикардия (кроме WPW-синдрома), синусовая тахикардия, предсердная экстрасистолия, мерцание и трепетание предсердий, стенокардия (в т.ч. Принцметала, напряжения, постинфарктная), артериальная гипертензия, гипертонический криз, идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия.

Способ получения

гидрохлорида верапамила, представленного формулой I, включающий стадии:

(a) взаимодействие соединения формулы II с 1,3-хлорбромпропаном с использованием основания и катализатора межфазного переноса (использование четвертичной аммониевой соли в качестве катализатора межфазного переноса) в присутствии растворителя с получением соединения формулы III;

(b) взаимодействие соединения формулы III, полученного на стадии (а), с соединением формулы IV в присутствии основания и растворителя с последующей реакцией с ацетилирующим агентом с получением соединения формулы V; и

(c) взаимодействие соединения формулы V с соляной кислотой в изопропиловом спирте с получением гидрохлоридной соли верапамила, представленной соединением формулы I.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения соединение формулы V и, следовательно, соединение формулы I получают с чистотой более 99%, без примесей, состоящих из димера. Производные О-десметила и N-десметила верапамила.

Процесс настоящего изобретения изображен на следующей схеме:

Лабораторный способ

Стадия (а): Конденсация соединения формулы II с хлорбромпропаном

В круглодонной колбе готовили раствор 101 г хлопьев гидроксида натрия (1,37 экв.) в 360 мл воды и 360 г (1,0 экв.) 2-(3,4-диметоксифенил)-N-метилэтанамина (NMVA, соединение формулы II) загружали при 25-28°С. Добавляли 7,2 г (0,012 экв.) тетрабутиламмонийбромида (ТБАБ) с последующим добавлением 360 г 1,3-хлорбромпропана в течение 3 часов при 25-28°С. Реакционная смесь перемешивали при 25-28°С в течение 2 часов и снова добавляли 5,4 г (0,009 экв.) ТБАБ в 3 партиях, поддерживая реакционную смесь в течение 2 ч при 25-28°С после добавления каждой партии. Конверсию реакции контролировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Как только содержание NMVA стало менее 2,5%, добавляли 880 мл воды, а затем 720 мл толуола при той же температуре и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали 200 мл толуола. Объединенные органические слои охлаждали до 10-15°С. Добавляли разбавленный раствор соляной кислоты (HCl) (415 г в 360 мл деминерализованной (ДМ) воды) при 10-15°С. Реакционную смесь промывали 2× 360 мл толуола. К водному слою добавляли 720 мл свежего толуола и доводили pH до 12-13, используя (250 г каустика, растворенного в 250 мл ДМ воды) при температуре ниже 15°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при 25-30°С. °С, органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали 100 мл толуола. Объединенные органические слои промывали 2×100 мл воды, а затем 200 мл соляного раствора. Органический слой отделяли и отгоняли (около 100 мл) до содержания MC ниже 0,3%. Этот толуольный слой обрабатывали непосредственно на следующей стадии без выделения продукта, соединения формулы III. Альтернативно, продукт может быть выделен.

Стадия (b): Приготовление основы верапамила

В чистую и сухую круглодонную колбу загружали 625 мл свежего толуола и 345 г (0,85 экв.) 2-(3,4-диметоксифенил)-3-метилбутаннитрила (соединение формулы IV) и перемешивали в течение 10 мин при 25°С. -30°С. При той же температуре добавляли 75 г (1,04 экв.) амида натрия. Реакционную смесь нагревали до 40°С, после чего медленно добавляли слой толуола, содержащий соединение формулы III (температура постепенно повышалась до 65-70°С). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения и выдерживали в течение 4 часов. Завершение реакции контролировали с помощью ВЭЖХ. Как только содержание соединения формулы III оказывалось менее 1%, реакционную смесь охлаждали до 30-35°С. Добавляли 25 мл метанола, а затем 1800 мл воды и перемешивали в течение 20 минут. Органический слой отделяли и водный слой снова экстрагировали толуолом (2×360 мл). Объединенные органические слои промывали 5-7 раз 0,5% раствором уксусной кислоты (каждый раз 1,8 г уксусной кислоты в 360 мл деминерализованной воды). Органический слой проверяли на содержание примесей димеров с помощью ВЭЖХ и промывали до тех пор, пока содержание примесей димеров не оказалось менее 0,3%. Органический слой отделяли и отгоняли 1-2 объема растворителя с получением продукта с влажностью (ВВ) менее 0,3%. К реакционной смеси добавляли 18,8 г (0,10 экв.) уксусного ангидрида и реакционную смесь перемешивали в течение 3-4 часов при 25-30°С. Реакционную смесь проверяли на содержание примесей десметила с помощью ВЭЖХ (исходное содержание 0,4-30°С). 1,0% снижен до лимита NMT 0,1%). К реакционной смеси добавляли воду (720 мл), которую перемешивали в течение 1 часа, pH доводили с помощью 10% раствора бикарбоната натрия до 7,0-7,5 (~1080 мл 10% раствора бикарбоната натрия). Органический слой отделяли и промывали 360 мл воды. Органический слой отделяли и отгоняли 1-2 объема с получением продукта с МС менее 0,3%. Слой толуола, содержащий продукт, основание верапамила, представленное в виде соединения формулы V, непосредственно использовали для следующей стадии (образование соли HCl). Альтернативно, продукт может быть выделен.

Стадия (c): Получение верапамила гидрохлорида

В чистую и сухую круглодонную колбу загружали органический слой стадии (б), содержащий основание верапамила, добавляли 10 г угля и реакционную смесь перемешивали при 35-40°С в течение 30 мин. Уголь фильтровали и промывали 100 мл толуола. pH фильтрата доводили до 3,0-3,5 с помощью IPA. HCl (~17%) и перемешивали при 25-30°С в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°С и перемешивали в течение 1 часа. Продукт фильтровали, промывали 200 мл толуола и сушили в вакууме при 50-55°С.

Выход: 670 г (74% за три стадии); Чистота по данным ВЭЖХ: 99,8% (примеси десметила и димеров не обнаружены).

Список литературы

1. http://chemister.ru/Database/properties.php?dbid=1&id=3367

2. https://www.rlsnet.ru/active-substance/verapamil-234

3. https://patents.google.com/patent/US10144703B2/en

4. https://chemicalportal.ru/compounds/verapamil/

5. https://patents.google.com/patent/CN101475511B/en