14.4. Механизмы противоопухолевого иммунитета.

1) Антигеннеспецифические компоненты иммунной системы:

- фагоциты (кислородные радикалы, гидролитические ферменты,

TNF-);

- CD16+ (АЗКЦ, спонтанная цитотоксичность);

2) Антигенспецифические компоненты иммунной системы:

- Т-цитотоксические лимфоциты (СD8+);

- антитела - антиидиотипы против BCR трансформированного клона В-лимфоцитов и МАТ против опухолеассоциированных антигенов могут быть использованы в терапии опухолей, однако имеются данные о стимулирующем влиянии антител на рост опухолей.

Регуляцию антигенспецифических реакций осуществляют главным образом Th-1 (IL-2, IFN-, TNF-, IL-3), опосредуя вовлечение макрофагов, CD16+, Т-цитотоксических лимфоцитов. Цитокины могут также контролировать аномальный клеточный рост, индуцируя дифференцировку и подавляя опухолевую трансформацию.

14.5. Механизмы “ускользания” опухолей из-под контроля иммунной системы:

1) низкая экспрессия опухолевых антигенов (шеддинг);

2) низкая степень экспрессии дифференцировочных антигенов (HLA);

3) модуляция мембранных антигенов опухолевых клеток - связывание антител с мембранным антигеном и погружение его внутрь клетки без ресинтеза;

4) опухолевые клетки выделяют растворимые формы мембранных антигенов, которые могут “перехватывать” антитела в циркуляции и блокировать АЗКЦ;

5) отсутствие экспрессии костимулирующих молекул CD80 и CD86 (В7.1 и В7.2), что приводит к энергии Т-цитотоксических лимфоцитов;

6) экспрессия ингибиторных молекул (TNF, TGF-, IL-10,PGЕ2) и снижение экспрессии рецепторов к ингибирующим факторам роста;

7) нарушение экспрессии рецепторов к цитокинам на малигнизированных клетках;

8) усиление экспрессии адгезивных молекул (ICAM-I, VCAM-I) и рецепторов к хемокинам на опухолевых клетках приводит к усилению риска метастазирования;

9) способность опухолевых клеток экспрессировать Fas-L (опухолевые клетки уничтожают Т-цитотоксические лимфоциты, вступающие с ними в контакт).

10) нарушение ответа иммунокомпетентных клеток на цитокины.

14.6. Изменения в иммунном статусе опухоленосителей на разных стадиях опухолевого роста.

Наиболее существенные причины неадекватного иммунного ответа на опухоль:

- отсутствие протективных опухолевых антигенов;

- индуцирование опухолью периферической селекции Т-лимфоцитов и нарушение функций ИКК в опухолевом очаге;

- дисбаланс цитокинов, продуцируемых опухольинфильтрирующими лимфоцитами;

- количественные и качественные сдвиги в метаболизме клеток и организма в целом.

Этапы формирования иммунодепрессии при злокачественном росте.

I стадия - первоначальное нарушение иммунологической реактивности (характерна для иммунодефицитных состояний, при облучении, трансплантации, длительном приеме иммунодепрессивных лекарственных препаратов, у пожилых людей). Возможно развитие опухолевого зачатка из единичной опухолевой клетки. Наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов HLA I и II классов, а также костимулирующих молекул на дендритных клетках и несостоятельность антигенраспознающего рецептора Т-хелперов. Иммунодепрессивное воздействие опухоли обусловлено ее способностью угнетать иммунокомпетентные клетки на тканевом уровне.

II стадия - иммунореактивность при сформировавшейся локализованной опухоли (системная иммунодепрессия). Рост опухоли вызывает снижение иммунологической реактивности в районе опухоли, которое постепенно распространяется на ближайшие лимфоузлы. Иммунодепрессия формируется посредством секреции супрессорных факторов. II стадия может закончиться образованием регионарных метастазов.

III стадия - иммунореактивность при развитом раке (тотальная иммунодепрессия). Характеризуется расстройством иммунорегуляции вследствие гиперпродукции иммуносупрессорных цитокинов и нарушения процессов регуляции и обмена веществ -метаболическая иммунодепрессия. На этой стадии проявляются отдаленные метастазы и наблюдается генерализация опухолевого процесса. На иммунодепрессивные воздействия накладываются и негативные влияния на иммунную систему таких компонентов комплексного лечения, как циторедуктивные вмешательства, лучевая и химиотерапия.

Метаболическая иммунодепрессия - комплекс негативных изменений в иммунной системе пациентов с онкологической патологией, вызванных расстройством обмена веществ. Ключевые патогенетические факторы: 1) провоспалительные цитокины (IL-1, TNF-); 2) глюкокортикоиды; 3) метаболиты углеводного и липидного обмена - глюкоза и неэстерифицированные жирные кислоты. Системная иммунодепрессия проявляется при трансформации первичного опухолевого зачатка в опухолевый клон. Секреция супрессорных белков начинается на стадии трансформации и усиливается при последующей малигнизации (AFP, HCG, CEA, SP1 - осуществляют прямое ингибирующее действие на клетки-эффекторы или стимулируют клетки, функционально ориентированные на супрессию). Дополнительное супрессорное воздействие оказывают продуцируемые опухолями цитокины (IL-10, TGF) иPGЕ2.

Таким образом, общая иммунодепрессия при опухолях имеет многофакторное происхождение и обычно сочетается со способностью клеток опухолевого клона противостоять воздействию эффекторов иммунной системы.

14.7. Иммунодиагностика опухолей направлена на:

- выявление изменений в иммунном статусе с целью назначения адекватной иммунокоррекции;

- выявление маркеров опухолевых клеток.

Изменения в иммунном статусе онкобольных:

- снижение общего количества Т-лимфоцитов (СD3+) и их функциональной активности;

- нарушение соотношения иммунорегуляторных клеток (уменьшение количества Тh-1 и снижение их функциональной активности);

- снижение количества и функциональной активности CD16+ (CD16+, CD56+);

- повышение концентрации ЦИК.

При углубленном иммунологическом обследовании выявляются следующие дисфункции:

- нарушение антигенпредставляющей функции дендритных клеток;

- снижение функциональной активности макрофагов;

- нарушение эффекторной функции CD8+-лимфоцитов;

- снижение чувствительности иммунокомпетентных клеток к цитокинам и уменьшение экспрессии субъединиц IL-2R;

- уменьшение экспрессии мРНК гранзима В;

- нарушение баланса “проопухолевых”, “противоопухолевых” и “регуляторных” цитокинов.

Серологические опухолеассоциированные маркеры (ОМ) в онкологической клинике.

ОМ - белки, которые синтезируются и секретируются в значительно больших количествах опухолевыми клетками по сравнению с нормальными. Описано большое число ОМ, повышение содержания которых ассоциировано с развитием опухолевого процесса. ОМ не обладают органной Или опухолевой специфичностью, т.к. могут наблюдаться у 10-30% больных с доброкачественными процессами разных органов. Практически широко применяются приблизительно 15-20 ОМ.

ОМ нашли широкое применение при динамическом наблюдении для раннего выявления субклинических рецидивов и для контроля за эффективностью противоопухолевой терапии. Для солидных опухолей большинства локализаций и гистологических типов подобраны 2-5 ОМ. Наиболее информативные ОМ приведены в табл.1.