Антибиотики — Венгеровский

Глава 2 АНТИБИОТИКИ ГРУППЫ

р - Л АКТАМ О В

Более половины используемых в мире антибиотиков составля­ ют (3-лактамы (табл.2.1). Они оказывают бактерицидное действие, ингибируя синтез пептидогликана клеточной стенки микроорга­ низмов. Клиническую эффективность антибиотиков группы (3-лак- тамов ограничивает только эволюция микроорганизмов, сопровож­ дающаяся развитием их резистентности. Этот биологический фе­ номен - антибиотикорезистентность - определяет тактику терапии, направления научных исследований и задачи фармацевтической промышленности, вынужденной производить новые антибактери­ альные препараты. Резистентность обусловлена продукцией (3-лак- тамаз, нарушением транспорта антибиотиков к пенициллинсвязывающим белкам и модификацией структуры этих белков.

		Таблица 2.1
Химическое строение антибиотиков группы Р-лактамов
Группа антибиотиков		Строение ядра р-лактама
Пенициллины	(пенамы)	Сопряженная |3-лактам-тиазолидиновая система
		колец
Цефалоспорины (цефемы)		Сопряженная р-лактам-дигидротиазиновая система
		колец
Цефамицины		Сопряженная р-лактам-дигидротиазиновая система
		колец, содержащая 7-а-метоксигруппу
Оксацефемы		Сопряженная |5-лактам-дигидрооксазиновая
		система колец
Пенемы		Сопряженная р-лактам-дигидротиазоновая система
		колец
Клавуланаты	(клавулано-	Сопряженная |3-лактам-Оксазолидиновая система
вая кислота)		колец
Карбапенемы (тиенамици-		Сопряженная р-лактам-дигидропирроловая система
ны)		колец
Нокардицины		Моноциклические р-лактамы
Монобактамы (азетидио-		Моноциклические р-лактамы сульфаминовой
ны-2)		кислоты

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Пенициллины - первый класс антибиотиков, созданный 60 лет тому назад. История изучения и внедрения пенициллинов в меди­ цинскую практику рассмотрена в разделе «Введение». Вспомним только основные этапы этого революционного открытия:

• 1929 г. - английский микробиолог Александр Флеминг уста­ новил противомикробное действие вещества, выделяемого плесне­ вым грибом Penicillium notatum;

•1940-1941 гг. - ученые из Оксфордского университета Говард Флорн и Эрнст Чейн получили бензилпенициллин н провели его первые клинические испытания;

•1942 г. - в США начато промышленное производство бензилпенициллина;

» 1943 г. - советский микробиолог Зинаида Виссарионовна Ер­ мольева выделил а б е н з и л п е н и ц и л л и н нз штамма Penicillium crustosum.

Продуценты природных пенициллинов - виды плесневого гриба

Penicillium: P. chrysogenum, P. notatum, P. crustosum. Пеницил­ лины представляют собой полярные гидрофильные дипептнды, производные 6-аминопенициллановой кислоты (тиазолидиновое кольцо и (3-лактам). К Р-лактаму присоединена боковая цепь.

Полусинтетические пенициллнны получают из культуральной жидкости грибов после удаления предшественников естественной боковой цепи и добавления новых химических ингредиентов. Бак­ терицидное действие обусловлено 6-аминопенициллановой кисло­ той, варианты боковой цепи влияют на антибактериальный спектр, чувствительность к действию р-лактамаз и фармакокинетику.

Активность природных пенициллинов определяют методом био­ логической стандартизации in vitro. Международная единица дей­ ствия соответствует эффекту 0,6 мкг кристаллической натриевой соли бензилпенициллина (1 мг натриевой соли содержит 1667 ЕД, калиевой соли - 1595 ЕД). Полусинтетическне пенициллины дози­ руют в граммах.

Препараты пенициллина классифицируют на следующие груп­

пы:

• Природные антибиотики - бензилпенициллин и феноксимегилпенициллин (подавляют грамположительные микроорганизмы, за исключением золотистого стафилококка и других бактерий, продуцирующих Р-лактамазы).

• Полусинтетические пенициллины узкого спектра, устойчи­ вые к 0-лактамазам, - метициллин, нафциллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллнн (подавляют золотистый стафилококк,

но слабее бензилпенициллина лизируют бактерии, не образующие

Р-лактамазы).

• Полусинтетические пенициллины широкого спектра, неус­ тойчивые к р-лактамазам:

-ампициллин, амоксициллин, бакампициллин, пивампициллин (активны против гемофильной и кишечной палочек, сальмонелл, шигелл, протея);

-карбенициллин, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин (подавляют синегнойную палочку, энтеробактер и индолпродуцирующие штаммы протея);

-азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин (губительно действу­ ют на синегнойную палочку и клебсиеллы).

Фармакокинетика, противомикробный спектр, пути введения и дозы природных и полусинтетических пенициллинов представле­ ны в табл. 2.2.

Антибиотики группы (3-лактамов блокируют синтез клеточной стенки микроорганизмов. Как известно, у грамположительных бактерий клеточная стенка состоит из 50-100 слоев гетерополимерных молекул пептидогликана муреина, стенка грамотрицательных бактерий образована 1-2 слоями муреина (рис. 2.1). Этот пептидогликан является соединением N-ацетилглюкозамина и N-аце- тилмурамовой кислоты. Линейные цепи при участии транспептидазы скрепляются поперечными пептидными связями (траиспептидация), что придает клеточной стенке прочную решетчатую структуру.

Продукцию муреина катализируют более 30 бактериальных фермен­ тов. Биосинтез происходит в 3 этапа:

•в цитоплазме синтезируется УДФ-ацетилмурамил-пентапептид (УДФ- ацетилмурамил-1-аланин-1)-глутамат-1-лизин-1)-аланин-1)-аланин);

•УДФ-ацетилмурамил-пентапептид связывается с УДФ-ацетилглюко- замином с образованием линейного полимера;

•формируются поперечные связи между линейными полимерами. Поперечные связи представляют собой пентаглициновые мостики.

Концевая молекула глицина одного полимера присоединяется к D-алани- ну другого полимера. При этом освобождается соседняя молекула fl-ала- нина (рис. 2.2). Для этой реакции активный центр транспептидазы свя­ зывает дипептид Д-аланин-Д-аланин.

Антибиотики проникают в клетки микроорганизмов через пориновые каналы клеточной стенки. На цитоплазматической мембране они взаимо­ действуют с рецепторами - пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). Это ферменты группы карбоксипептидаз и транспептидаз. У золотистого ста­ филококка известно 4, у кишечной палочки - 7 разновидностей ПСБ. В

Гликопептид

полимер

Гликопептид
полимер	МурЛ/Ац
МурЛ/Ац
		L-аланин
		D-глутамат
		L-лизин
		глицин
		D-аланин
Гликопептид	Гликопептид	МурЛ/Ац-
		W-ацетилму-
полимер	полимер	рамовая кислота
МурЛ/Ац	МурЛ/Ац

Рис. 2.2. Транспептидация муреина (образование поперечных связей между слоями)

		X
I		I	s
Й
	с:
	со	s
				_ »
				о с
		to а. «
		а
со
X
Я
ч	°	•= 5
ч	s га Э
Я	а	>• 5
	Ф	Е	1
а	С	§ I
я
х
о		а
а
Я
а
а
а>.
d
я		S
к
Я	О	Я		£
о	re	2		CD
Я
	Ш >•			О
ю	о	»		&
Я
я		с;
		ев
<	>. а. а>
	5 с		I	Jf
	0	j	£ о.
	1 О		с	I

а

ев

О

ев

а

ев

с

CD

а.

С

взрос­ 000-1

млн. ЕД через 4 ч,

детям старше 1

мес - 50 000-

100 000 ЕД/кг в

4 введения

В вену (натриевая

соль): 25 млн. ЕД в

100-200 мл физиологического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы 2 раза в сутки; ингаляционно, капли в глаз

Внутрь за 30 мин

до еды: взрослым -

500-750 мг 3-4

раза в сутки, детям

- 30-40 мг/кг в сутки в 4 приема

В мышцы: лым • 250

Стрептококки, ГОНОКОККИ,

менингококки,

возбудители

сибирской язвы и

дифтерии, клост-

ридии, листерии,

спирохеты,

актиномицеты и

АР

Тот же

ш

in

о"

о"

Экскреция С МОЧОЙ

(60-90%) и

желчью

(10-30%)

Те же

о

о

со

со

•

30-60

•

ВЕЛИКОМ-

МЕГАЦИЛ-

ОСПЕН

БИН

ЛИН

БЕНЗИЛ­ ПЕНИЦИЛ­

ЛИН

(ПЕНИЦИЛ­

ЛИН G)

ФЕНОКСИ-

МЕТИЛПЕ-

НИЦИЛЛИН

(ПЕНИЦИЛ­

ЛИН V)

							Продолжение табл. 2.2
		Коммерчес­	Биодоступ­	Связь с	Пути	Период	Используемый
			ность при			полу-		Пути введения и
	Препарат	кие		альбуминами	элимина­		противомикробный
			приеме			элими­		дозы
		названия		крови, %	ции		спектр
			внутрь, %			нации, ч
	КАРФЕ-		40	50-60	Гидролиз в	1,2	Тот же	Внутрь 382-764 мг
	ЦИЛЛИН				тканях с			4 раза в сутки
	КАРИНДА-				образова­
	ЦИЛЛИН				нием
					карбени-
					циллина
	ТИКАРЦИЛ-	ТИКАР		50-60	Экскреция	1,2	Тот же	В мышцы: 1 г через
	ЛИН				с мочой			6 ч
					(80-90%) и			В вену (капельно в
					желчью			течение 30-60
								мин): взрослым -
								1-3 г через 3-6 ч,
								новорожденным
								детям до 7 дней -
								150-225 мг/кг в
								сутки в 2-3
								введения, детям
								старше 7 дней -
								225-300 мг/кг в
								сутки в 4-6
								введений
			5. Полусинтетические уреидопенициллины
		(широкого спектра, подавляющие синегнойную палочку, неустойчивые к р-лактамазам)
	АЗЛОЦИЛ-	АЗЛИН		20-40	Экскреция	0,8	Энтеробактер,	В мышцы, вену
	ЛИН	СЕКУРОПЕН			С МОЧОЙ		синегнойная палочка,	(капельно в
					(60-70%) и		клебсиеллы, бактеро­	течение 30 мин):
					желчью		иды	взрослым - 2-4 г 3-

							Продолжение табл. 2.2
		Коммерчес­	Биодоступ­	Связь с	Пути	Период	Используемый
			ность при			полу-		Пути введения и
	Препарат	кие		альбуминами	элимина­		противомикробный
			приеме			элими­		дозы
		названия		крови,%	ции		спектр
			внутрь, %			нации, ч
								4 раза в сутки,
								детям старше 1
								мес • 50-100 мг/кг
								3 раза в сутки
	ПИПЕРА-	ПИПРАЦИЛ		20-40	Экскреция	1	Тот же	В мышцы, вену
	ЦИЛЛИН	ПИЦИЛЛИН			с мочой			(капельно в
					(50-60%),			течение 30 мин):
					N-деаце-			взрослым - 1 -2 г
					тилирова-			через 6-8 ч или 4 г
					ние в			через 12 ч, детям -
					печени			200-300 мг/кг в
								сутки в 4 введения
		6. Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами р-лактамаз
	АМПИЦИЛ­	СУЛЬТАМИ-	30/50	10/25	Сульбак­	1/1	Спектр расширен за	Внутрь за 1 ч до
	ЛИН/	ЦИЛЛИН			там:		счет продуцирующих	еды 2 раза в сутки:
	СУЛЬБАК­	УНАЗИН			экскреция		р-лактамазы	взрослым - 375-
	ТАМ				с мочой и		штаммов гемофиль-	750 мг, детям - 50
					желчью,		ной палочки,	мг/кг
					метабо­		энтеробактерий и	В мышцы, вену в 3-
					лизм в		бактероидов	4 введения:
					печени			взрослым - 1,5-12 г,
					(25%)			детям - 150 мг/кг в
								сутки
	АМОКСИ­	АМОКСИК-	90/75	20/22	Клавулано-	1,3/1		Внутрь: взрослым -
	ЦИЛЛИН/	ЛАВ			вая			375-625 мг 2-3
	КЛАВУЛО­	АУГМЕНТИН			кислота:			раза в сутки, детям
	НАТ				экскреция			- 40-60 мг/кг в

8

CD

Пути введения и дозы	сутки в 3 приема В вену медленно или капельно: взрослым - 1,2 г 3- 4 раза в сутки, детям - 40-60 мг/кг в сутки в 3 введения В вену капельно:	взрослым - 3,1 г	через 4-8 ч, детям	старше 3 мес -	200-300 мг в сутки	в 4-6 введений	В вену капельно:	взрослым и детям	старше 12 лет -	2,25-4,5 г через 6-	8 ч
Используемый противомикробный спектр	Спектр тикарциллина	расширен за счет	продуцирующих (3-	лактамазы штаммов	энтеробактерий и	бактероидов	Широкий спектр,	включающий боль­	шинство грамположи-	тельных и грамотри-	цательных бактерий

Период полуэлими­ нации,ч				1,2/1		5-
Пути	элимина­	ции	с мочой (43%) и желчью, метаболизм в печени (50%)			Тазобактам:	экскреция с	мочой (60-	77%) и желчью,	Мс 1 dUUjlrloM в печени (15%)
Связь с	альбуминами	крови,%			50/22	20/30
Биодоступ­ ность при приеме внутрь, %					•	•
Коммерчес­	кие	названия			ТИМЕНТИН	ТАЗОЦИН
	Препарат				ТИКАРЦИЛЛИН/ КЛАВУЛО­ НАТ	ПИПЕРА-	ЦИЛЛИН/	ТАЗОБАК­	ТАМ

процессе связывания карбонильный углерод Р-лактама атакует нуклеофильные группы активного центра ПСБ, что сопровождается разрывом кольца. Для проявления противомикробного эффекта антибиотиков необ­ ходимо, чтобы лабильная ацнламидная связь Р-лактамного кольца не пре­ пятствовала его разрыву в процессе связывания с ПСБ.

Стереоконфигурация пенициллинов такая же, как у дипептида D-аланин-Д-аланин. Это создает возможность необратимого ингибирования транспептидазы по конкурентному механизму. Пени­ циллины, ацилируя транспептидазу с образованием пенициллоильного производного, нарушают формирование поперечных связей между линейными полимерами муреина клеточной стенки.

Действие антибиотиков направлено на расположенные вне кле­ ток размножающиеся бактерии, которым необходимо построить новую клеточную стенку. Образуются микроорганизмы, полнос­ тью или частично лишенные клеточной стенки (соответственно протопласты и сферопласты). Они быстро подвергаются лизису под влиянием собственных протеолитических ферментов - аутолизинов и гидролаз (бактерицидный эффект). При необоснованно ко­ ротком курсе антибиотикотерапии возможен рецидив инфекции, так как сферопласты могут восстанавливать клеточную стенку.

Избирательное действие пенициллинов легко объяснить отсут­ ствием в клетках млекопитающих мишеней - ПСБ, транспептида­ зы и муреина. Природные пенициллины преимущественно подав­ ляют грамположительные бактерии. Они хуже проникают через клеточную стенку грамотрицательных микроорганизмов из-за вы­ сокого содержания в ней липополисахаридов и наличия внешней фосфолипидной мембраны, а также интенсивно инактивируются

Р-лактамазами в периплазматическом пространстве вблизи ПСБ.

Кантибиотикам группы пенициллина у микроорганизмов раз­ вивается резистентность:

•снижается проницаемость пориновых каналов клеточной стен­ ки (такой механизм устойчивости характерен для синегнойной палочки);

•появляются высокомолекулярные ПСБ в результате гомоло­ гической рекомбинации между генами различных видов бактерий (метициллинрезистентные штаммы микроорганизмов);

•ускоряется выброс антибиотиков из микробной клетки;

•синтезируются р-лактамазы, разрушающие Р-лактамное кольцо антибиотиков (информация об этих ферментах кодирована в плаз-

мидах и хромосомах, Р-лактамазы продуцируют стафилококки, гонококки, моракселлы, гемофильная палочка, патогенная кишеч­ ная микрофлора, бактероиды);

•не активируются аутолитические ферменты и гидролазы в клеточной стенке бактерий;

•замедляется деление микробных клеток.

Природные пенициллины

Препараты природного пенициллина эффективны против грамположительных бактерий. К ним проявляют высокую чувствитель­ ность (МПК - 0,002-0,5 мкг/мл) гемолитические стрептококки, пневмококки, менингококки, коринебактерии дифтерии, бациллы сибирской язвы, клостридии, стрептобациллы, пастереллы, листерии, актиномицеты, трепонема сифилиса, лептоспиры и боррелии. В различных регионах мира широко распространены резистент­ ные штаммы пневмококка и гонококка, появились не реагирую­ щие на природные пенициллины штаммы возбудителя сибирской язвы . 60-90% штаммов золотистого стафилококка резистентно вследствие продукции р-лактамаз.

Бензилпенициллин разрушается в кислой среде желудочного сока. Его препараты вводят в мышцы. Натриевую соль допустимо также вливать в вену, назначать ингаляционно и в форме глазных капель, в исключительных случаях этот антибиотик вводят в спин­ номозговой канал. После внутримышечной инъекции пик концен­ трации в крови натриевой и калиевой солей бензилпенициллийа развивается через 15-30 мин, период полуэлиминации - 30 мин. Растворы для инъекций готовят непосредственно перед употребле­ нием, так как растворенные в воде антибиотики быстро утрачива­ ют активность.

Для пролонгирования эффекта используют соли, плохо раство­ римые в воде. Растворимость новокаиновой соли бензилпеницил­ лина составляет 0,4%, комплекса с Ы,№-дибензилэтилендиамином - 0,02%. Эти препараты при добавлении воды образуют тонкие суспензии. После введения суспензий в мышцы создается депо, из которого бензилпенициллин медленно поступает в кровь. БЕНЗИЛ­ П Е Н И Ц И Л Л И Н А НОВОКАИНОВУЮ СОЛЬ вводят 1-2 раза в сутки, Б Е Н З А Т И Н А Б Е Н З И Л П Е Н И Ц И Л Л И Н (препараты РЕТАРПЕН, ЭКСТЕНЦИЛЛИН) - 1 раз в 1-2 нед.

Феноксиметилпенициллин при приеме внутрь поступает в кровь в 2-5 раз больше, чем бензилпенициллин при этом же пути введения. Связь природных пенициллинов с альбуминами крови - 60-80%. Они широко распределяются в организме, создавая наибольшую концентрацию в пе­ чени, желчи, почках, семенниках, синовиальной жидкости, лимфе. Пло­ хо проникают через неповрежденный гематоэнцефалический барьер, даже при менингите концентрация бензилпенициллина в головном мозге со­ ставляет всего 5% от уровня в крови. Секреция препаратов пенициллина из спинномозговой жидкости в кровь происходит активным транспортом. Этот процесс блокирует пробенецид. При уремии органические кислоты спинномозговой жидкости конкурируют с пенициллинами за белки-пере­ носчики на путях секреции. Появляется опасность создания токсической концентрации антибиотиков в головном мозге.

Природные пенициллины выводятся в неизмененном виде с мочой (10% - гломерулярная фильтрация, 90% - секреция) и желчью. За пер­ вый час почечная экскреция составляет 60-90% от введенной дозы. У но­ ворожденных детей и младенцев выведение пенициллинов замедлено. Пе­ риод полуэлиминации составляет в первую неделю жизни 3 ч, в возрасте 2 нед - 1,4 ч. При почечной недостаточности период полуэлиминации уд­ линяется до 10 ч, хотя компенсаторно увеличивается удаление с желчью. Концентрация пенициллинов в слюне и грудном молоке составляет 1015% от концентрации в крови.

Показания к применению препаратов природного пенициллина

• заболевания, вызванные чувствительными штаммами микроор­ ганизмов (табл. 2.3).

	Таблица 2.3
Показания к применению антибиотиков группы пенициллина
Показания к применению	Препараты*
Природные	пенициллины
Пневмония, вызванная пневмококком	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли,
	бензатина бензилпенициллин, внутрь феноксиметилпени-
	циллин; длительность курса терапии - 7-10 дней, из них 3-
	5 дней после прекращения лихорадки
Менингит, вызванный пневмококком или менингококком	Бензилпенициллина натриевая соль в суточной дозе 20-24
	млн. ЕД в виде постоянной внутривенной инфузии в
	течение 14 дней
Стрептококковый тонзиллофарингит, скарлатина, рожа	В мышцы бензилпенициллина новокаиновая соль по
	600 ООО ЕД 1 раз в сутки на протяжении 10 дней, бензати­
	на бензилпенициллин в дозе 1,2 млн. ЕД однократно;
	внутрь феноксиметилпенициллин в течение 10 дней
Пневмония, менингит, эндокардит, артрит, вызванные	В вену бензилпенициллина натриевая соль по 12-20 млн.
гемолитическим стрептококком	ЕД^в сутки в течение 4 нед
Эндокардит, вызванный зеленящим стрептококком	В мышцы бензилпенициллина новокаиновая соль по 1,2
	млн. ЕД, в вену бензилпенициллина натриевая соль по 12-
	20 млн. ЕД в сутки на протяжении 2 нед; дополнительно
	вводят в мышцы стрептомицин по 500 мг через 12 ч или
	гентамицин по 1 мг/кг каждые 8 ч
Эндокардит, вызванный энтерококками	В вену бензилпенициллина натриевая соль по 20 млн. ЕД
	или ампициллина натриевая соль по 1-2 г + в мышцы
	стрептомицин по 500 мг через 12 ч или гентамицин по 1
	мг/кг каждые 8 ч, курс лечения - 4-6 нед
Неосложненный гонококковый уретрит, профилактика	В мышцы бензилпенициллина новокаиновая соль по 4,8
заражения после контакта с больным	млн. ЕД (в 2 места) однократно в сочетании с приемом
	внутрь 1 г пробенецида; внутрь ампициллин (3,5 г) или
	амоксициллин (1 г) + пробенецид
Сибирская язва	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
	по 12-20 млн. ЕД в сутки

	Продолжение табл. 2.3
Показания к применению	Препараты
Дифтерия	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
	по 2-3 млн, ЕД в 6 введений на протяжении 10-12 дней
Листериоз	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
	по 15-20 млн. ЕД в сутки в течение 2-4 нед
Газовая гангрена,столбняк	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
	по 12-20 млн. ЕД в сутки
Сифилис:
• первичный, вторичный, латентный, профилактика	В мышцы бензилпенициллина новокаиновая соль по 2,4
заражения	млн. ЕД 1 раз в сутки в комбинации с приемом внутрь 1 г
	пробенецида в течение 10 дней или бензатина бензилпени­
	циллин по 2,4 млн. ЕД 1-3 раза в неделю
• нейросифилис, сифилис с поражением сердечно­	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
сосудистой системы	по 20 млн. ЕД в сутки в течение 10 дней
Лептоспироз (болезнь Вейля)	В мышцы бензилпенициллина натриевая и калиевая соли
	по 20 млн. ЕД в сутки в течение 10 дней
Актиномикоз	В вену бензилпенициллина натриевая соль по 12-20 млн.
	ЕД в течение 6 нед, затем внутрь феноксиметилпенициллин
	2-3 мес
Профилактическое применение:
• стрептококковые инфекции	Внутрь феноксиметилпенициллин 2 раза в сутки или в
	мышцы бензатина бензилпенициллин по 1,2 млн. ЕД
	однократно
• ревматизм	В мышцы бензатина бензилпенициллин по 1,2 млн. ЕД 1
	раз в месяц в течение года
• хирургические операции у пациентов с клапанным	В мышцы бензилпенициллина натриевая или калиевая соли,
пороком сердца (опасность бактериального эндокардита)	внутрь феноксиметилпенициллин

* Антибиотики применяют, как указано в табл. 2.2, если не приводится другой режим назначения.

П о л у с и н т е т и ч е с к ие пенициллины

Оксациллин и другие производные изоксазолопенициллина не подвергаются гидролизу стафилококковой Р-лактамазой. Это свой­ ство антибиотиков находит применение в клинике, так как в гос­ питальной и общей популяции до 90% штаммов золотистого ста­ филококка и 40-60% штаммов моракселлы, гемофильной палочки и энтеробактерий продуцируют р-лактамазы (табл. 2.4).

		Таблица 2.4
Ферменты группы Р-лактамаз
Ферменты		Характеристика
Плазмидные р-лактамазы	Гидролизуют	природные и полусинтетические
класса А стафилококков	пенициллины, кроме метициллина и оксациллина,
	блокируются	ингибиторами
Плазмидные р-лактамазы	Гидролизуют	природные и полусинтетические
широкого спектра класса	пенициллины, цефалоспорины 1 генерации, блокиру­
А грамотрицательных	ются ингибиторами
бактерий
Плазмидные р-лактамазы	Гидролизуют	природные и полусинтетические
расширенного спектра	пенициллины, цефалоспорины I-IV генераций,
класса А грамотрицатель­	блокируются	ингибиторами
ных бактерий
Хромосомные р-лактама­	Гидролизуют	природные и полусинтетические
зы класса А грамотрица­	пенициллины, цефалоспорины 1-11 генераций,
тельных бактерий	блокируются	ингибиторами
Хромосомные р-лактама­	Гидролизуют все р-лактамные антибиотики, включая
зы класса В грамотрица­	карбапенемы, резистентны к ингибиторам
тельных бактерий
Хромосомные р-лактама­	Гидролизуют	природные и полусинтетические
зы класса С грамотрица­	пенициллины, цефалоспорины I-III генераций,
тельных бактерий	резистентны к ингибиторам

Оксациллин не подавляет метициллинрезистентные штаммы. Этим термином обозначают микроорганизмы, на которые антибио­ тики группы Р-лактамов не оказывают бактерицидное действие. Метициллинрезистентные микроорганизмы также устойчивы к макролидам, клиндамицину, аминогликозидам, тетрациклинам, против них эффективны линезолид, а также ванкомицин или тейкопланин в комбинации с рифампицином.

Оксациллин подавляет метициллинчувствительные штаммы золотистого стафилококка в концентрациях 0,4-6 мкг/мл, клоксациллин - в концентрациях 0,1-3 мкг/мл, диклоксациллин - в кон­ центрациях 0,05-0,8 мкг/мл. На другие микроорганизмы эти ан­ тибиотики действуют слабее бензилпенициллина. Они показаны

как средства первого выбора при абсцессах, эндокардите, менин­ гите, пневмонии, гнойных осложнениях ран, остеомиелите, арт­ рите, вызванных золотистым стафилококком.

Представители аминопенициллинов - ампициллин и амокси­ циллин обладают бактерицидным влиянием на широкий спектр грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, хотя инактивируются р-лактамазами. Они слабее бензилпенициллина подавляют трамсположительные кокки.

Наибольшее значение в клинике имеет активность аминопени­ циллинов против стрептококков, гонококков, моракселл, листерий, патогенных штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, видов протея, гемофильной палочки и актиномицет, хотя в настоящее время к ним резистентны от 25 до 60% штаммов этих микроорганизмов . Амоксициллин вызывает лизис Helicobacter pylori.

При инфекционных заболеваниях ампициллин и амоксициллин назначают самостоятельно или в комбинации с ингибиторами р- лактамаз и амкногликозидами. Показания к их применению сле­ дующие:

• синуситы, средний отит, обострение хронического бронхита, пневмония {этиология - гемолитические стрептококки, пневмококк, моракселла, кишечная палочка, гемофильная палочка);

t менингит (пневмококк, менингококк, листерия, гемофильная палочка);

•неосложненный гонококковый уретрит;

•пиелонефрит, острый цистит (кишечная палочка, протей);

•гастроэнтерит (кишечная палочка, сальмонеллы), брюшной тиф, паратифы А и В, дизентерия (препарат выбора - ампицил­ лин);

• язвенная болезнь	(для эрадикации	Helicobacter pylori	приме­
няют амоксициллин);
t болезнь Лайма (преимущества имеет амоксициллин).
Карбоксипенициллины	(карбенициллин,	тикарциллин)	подав­

ляют синегнойную палочку, энтеробактер и резистентные к ампи­ циллину индол продуцирующие штаммы протея.

Уреидопенициллины (азлоциллин, мезлоциллин, пиперациллин)

высокоэффективны против синегнойной палочки и клебсиелл. Обе группы антибиотиков инактивируются р-лактамазами.

Эти полусинтетические пенициллины показаны при менинги­ те, эндокардите, пневмонии, остеомиелите, инфекциях мочевыво-

дящих путей, раневой инфекции, сепсисе, вызванных синегной­ ной палочкой, энтеробактером или протеем. Препараты имеют наи­ большее значение при госпитальных инфекциях и инфекционных заболеваниях на фоне иммунодефицитных состояний. В тяжелых случаях их комбинируют с аминогликозидами или фторхинолонами.

Полусинтетические пенициллины принимают внутрь, вводят в

мышцы и вену. Достаточной биодоступностью при приеме внутрь обладают оксациллин и ампициллин (30-80%), высокая биодос­ тупность характерна для амоксициллина (90-95%). Амоксицил­ лин создает в крови концентрацию в 2-2,5 раза более высокую, чем ампициллин; слабее раздражает кишечник вследствие быст­ рого всасывания. Инданиловые эфиры карбенициллина (карфециллин, кариндациллин) поступают из кишечника в кровь и в тканях гидролизуются с освобождением активного антибиотика.

Изоксазолопенициллины (45% дозы) и уреидопенициллины (30%) преобразуются в печени в неактивные метаболиты, осталь­ ные антибиотики покидают организм с мочой и желчью в неизме­ ненном виде. Уреидопенициллины накапливаются в желчи. Пери­ од полуэлиминации полусинтетических пенициллинов колеблется от 0,8 до 1,5 ч.

Самый распространенный побочный эффект пенициллинов - перекрестные аллергические реакции. Они возникают у 0,7-10% больных. Аллергия возможна даже на первое введение препара­ тов, так как организм бывает сенсибилизирован антигенами гри­ бов или продуктами питания, полученными от животных, кото­ рым вводили антибиотики.

Через несколько дней антибиотикотерапии появляются кожная сыпь, крапивница, гипертермия, васкулит, бронхоспазм. Спустя 1-2 нед присоединяются симптомы сывороточной болезни - рас­ стройства сознания, миокардит, боль в суставах, лейкопения, лимфаденопатия, спленомегалия, альбуминурия, гематурия. В тяже­ лых случаях развиваются эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса - Джонсона (мультиформные эритематозные пятна и пузы­ ри), ангионевротический отек, тромбоцитопеническая пурпура, ге­ молитическая анемия, интерстициальный нефрит. У 0,01-0,05% больных пенициллины вызывают анафилактический шок.

Антибиотики группы пенициллина являются гаптенами и при­ обретают антигенные свойства после связывания с белками крови.

Различают большую и малую антигенные детерминанты. Большая антигенная детерминанта - пенициллоильное ядро с раскрытым р- лактамным кольцом - вызывает синтез иммуноглобулинов М и G (титр последних не коррелирует с аллергической реактивностью). Малая детерминанта - исходная молекула пенициллина и образу­ ющиеся в водных растворах пенициллоаты - стимулирует продук­ цию иммуноглобулинов Е. Высокой аллергизирующей активнос­ тью обладает новокаин в составе новокаиновой соли бензилпени­ циллина.

Летальность от аллергических реакций на пенициллины состав­ ляет 0,001% . Ежегодно от таких осложнений умирает около 300 человек, из них 70% ранее лечились антибиотиками пенициллинового ряда, 30% впервые принимали эти лекарственные средства.

Перед началом антибиотикотерапии необходима проба с бен- зилпенициллоил-полилизином. Это вещество, не обладая иммуногенностью, вызывает кожную реакцию, которая позволяет пред­ сказать аллергию на препараты пенициллина. На царапины кожи наносят сначала сильно разбавленный (5 ЕД/мл), затем концент­ рированный (10 000 ЕД/мл) растворы бензилпенициллоил-поли- лизина. Если аллергическая реакция не развивается, продолжают пробу внутрикожным введением 0,02 мл раствора с концентраци­ ей 100 ЕД/мл.

Препараты пенициллина практически не вызывают побочные эффекты неаллергической природы. В редких случаях при приеме оксациллина и нафциллина развиваегся гепатит. Бензилпеницил­ лин, карбенициллин и тикарциллин тормозят агрегацию тромбо­ цитов, конкурируя с естественными факторами агрегации за связь с гликопротеиновыми циторецепторами.

Антибиотики пенициллиновой группы оказывают раздражаю­ щее действие: при их введении в м ы ш ц ы появляются боль_и асеп­ тическое воспаление, при вливании в вену иногда возникает тром­ бофлебит, прием внутрь сопровождается тошнотой, рвотой и диа­ реей. Чрезвычайную опасность представляет попадание пеницил­ линов в седалищный нерв. Такое повреждение сопровождается непереносимой болью и параличом в течение нескольких недель.

При парентеральном введении в дозах, превышающих 20 млн. ЕД в сутки, пенициллины могут вызывать нейротоксические ос­ ложнения - спутанность сознания, летаргию, мультиформный миоклонус, локальные или генерализованные зпилептиформные су-

дороги. Возбуждение центральной нервной системы обусловлено антагонизмом с ГАМК. Инъекция пенициллинов в спинномозго­ вой канал рискованна из-за высокой вероятности развития арах­ ноидита и тяжелой энцефалопатии.

В 1 млн. ЕД калиевой соли бензилпенициллина содержится 1,7 миллиэквивалентов калия. Введение этого препарата допустимо только в мышцы . Инфузия калиевой соли бензилпенициллина в вену вызывает тяжелую гиперкалиемию, которая становится фа­ тальной у пациентов с почечной недостаточностью. Карбенициллин может вызывать гипернатриемию, гипокалиемический алка­ лоз и рост активности аминотрансфераз в крови.

Пенициллины широкого спектра при приеме внутрь создают опасность дисбактериоза, так как подавляют нормальную микро­ флору кишечника. Противопоказания к проведению пеницилли­ нотерапии - гиперчувствительность к антибиотикам группы Р-лак- тамов, инфекционный мононуклеоз, лимфолейкоз, повышенная кровоточивость. Калиевую соль бензилпенициллина не вводят при гиперкалиемии и аритмии, новокаиновую соль - при аллергии на новокаин. Пенициллины не принимают внутрь при заболеваниях пищеварительного тракта (особенно при энтерите и язвенном ко­ лите). Уреидопенициллины и амоксициллин/клавулонат не назна­ чают во время беременности, на период терапии прекращают груд­ ное вскармливание, пиперациллин/тазобактам противопоказан де­ тям до 12 лет.

И н г и б и т о р о з а щ и щ е н н ы е пенициллины

Ингибиторы защищают пенициллины от гидролитического вли­ яния р-лактамаз. Они имеют р-лактамное кольцо, но оказывают только слабое антибактериальное действие. В наибольшей степени ингибиторы инактивируют р-лактамазы, кодированные в плазми­ дах, слабее действуют на ферменты, гены которых находятся в хромосомах (см. табл. 2.4). Ингибиторы Р-лактамаз и полусинте­ тические пенициллины не влияют на фармакокинетику друг друга.

Продукт жизнедеятельности Streptomyces clavuligerus КЛАВУ - ЛАНОВАЯ КИСЛОТА необратимо, по типу «суицидного субстра­ та» связывается с Р-лактамазами грамположительных и грамотри­ цательных микроорганизмов, хорошо всасывается при приеме внутрь, пригодна для парентерального введения. Ее комбинируют

с амоксициллином (АМОКСИКЛАВ, АУГМЕНТИН) и тикарциллином (ТИМЕНТИН) .

Амоксициллин/клавулонат оказывает бактерицидное влияние на продуцирующие р-лактамазы штаммы стафилококков, гонокок­ ка, моракселлы, бактероидов, гемофильной палочки и энтеробак­ терий. Противомикробный спектр тикарциллин/клавулоната рас­ ширен за счет стафилококков, аэробных грамотрицательных бак­ терий и бактероидов, эффективность против серраций и синегной­ ной палочки не возрастает.

СУЛЬБАКТАМ по химическому строению близок клавулановой кислоте, применяется внутрь, в мышцы и вену. Этот ингиби­ тор комбинируют с ампициллином (СУЛЬТАМИЦИЛЛИН, УНАЗИН) для воздействия на золотистый стафилококк, грамотрицательные аэробные (кроме синегнойной палочки) и анаэробные бак­ терии. Сультамициллин представляет собой двойной эфир - пролекарство, которое в процессе всасывания в кишечнике гидролизуется с освобождением активных компонентов, при этом биодос­ тупность ампициллина оказывается более высокой, чем при ис­ пользовании антибиотика самостоятельно.

Сульфон пенициллановой кислоты ТАЗОБАКТАМ блокирует активность плазмидных р-лактамаз, включая ферменты расширен­ ного спектра действия. Инактивирует также хромосомные р-лак- гамазы золотистого стафилококка, клебсиелл, бактероидов, сла­ бее действует на ферменты кишечных бактерий и синегнойной палочки. Тазобактам потенцирует бактерицидное действие пиперациллина на стафилококки, гонококки, моракселлы, энтеробак­ терий, гемофильную палочку и бактероиды (МПК снижается в 4 раза, число резистентных штаммов - с 25 до 5,6%). Комбиниро­ ванный препарат пиперациллин/тазобактам (ТАЗОЦИН) вводят в

вену капельно.

Ингибиторозащищенные препараты ампициллина и амоксициллина применяют при среднем отите, синуситах, инфекциях кожи и мягких тканей, интраабдоминальных инфекциях, острой гоно­ рее. Они особо рекомендуются при заражении штаммами гемофиль­ ной палочки, продуцирующими р-лактамазу (эпиглоттид, частые обострения хронического бронхита с выраженной обструкцией дыхательных путей, госпитальная пневмония), а также при аспирационной пневмонии, вызванной анаэробной микрофлорой.