onkologicheskaya_koloproktologiya_2011_01

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

К л и н и ч е с к о е н а б л ю д е н и е

Рис. 1. Вид опухоли на МРТ. Аксиальный срез Рис. 2. Вид опухоли на МРТ. Сагиттальный Рис. 3. Выделение TRAM-лоскута на нижней срез эпигастральной артерии справа

Рис. 4. Пересечение толстой кишки степлер- Рис. 5. Изоляция перемещаемого кожного		Рис. 6. Перемещение дистального отрезка
ным аппаратом	лоскута	толстой кишки и ректоабдоминального лоску-
		та в пресакральное пространство

Рис. 7. Окончательный вид ушитой лапаротомной раны и сформиро-	Рис. 8. Разметка линии разреза для осуществления заднего доступа
ванной одноствольной плоской сигмостомы	к крестцу c иссечением старого послеоперационного рубца
крестца. Из анамнеза выяснено, что по месту жительства	(МРТ) – хордома S4–S5 с переходом на копчик, инфиль-
выявлена тазовая опухоль в области прямой кишки. Вы-	трацией ягодичных мышц с обеих сторон, граница меж-
полнена трансректальная биопсия опухоли, цитологиче-	ду кишкой и опухолью четко не определяется (рис. 1, 2).
ски – хордома. По месту жительства проведено удаление	Принято решение о выполнении оперативного вмеша-
компонента опухоли под местной анестезией промеж-	тельства комбинированным доступом в объеме резекции
ностным доступом. Пациентке рекомендовано обратить-	крестца с одномоментной брюшно-промежностной экс-
ся за консультацией к врачу-онкологу для решения во-	тирпацией прямой кишки.
проса о дальнейшей тактике лечения. Через 2 мес при	Учитывая лишний вес больной, наличие сахарного
поступлении в РОНЦ у больной в области нижних	диабета, вовлечение в процесс ягодичных мышц и крайне
крестцовых позвонков и копчика определяется плотная	высокий риск развития раневых осложнений, оператив-
бугристая опухоль, распространяющаяся на ягодичные	ное вмешательство начато с выделения TRAM-лоскута
мышцы. При магнитно-резонансной томографии	на нижней эпигастральной артерии справа (рис. 3).

49

К л и н и ч е с к о е н а б л ю д е н и я е

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

В ц е н т р е в н и м а н и я

Рис. 9. Мобилизация крестца на уровне S3	Рис. 10. Резекция крестца на уровне S3	Рис. 11. Перемещение ректоабдоминального ло-
		скута на место дефекта

Рис. 12. Окончательный вид ушитой операци- Рис. 13. Вид удаленного препарата	Рис. 14. Вид удаленного препарата
онной раны со стороны промежности

Далее произведена срединная лапаротомия. При ревизии органов брюшной полости отдаленных проявлений заболевания не выявлено, начата мобилизация дистального отрезка сигмовидной кишки, а также прямой кишки до уровня мышц тазового дна. Толстая кишка пересечена степлерным аппаратом на границе ректосигмоидного отдела. Дистальный отрезок кишки изолирован в резиновоперчаточный контейнер и погружен в пресакральное пространство. Выделенный ректоабдоминальный лоскут также перемещен в пресакральное пространство (рис. 4–6).

Лапаротомная рана ушита наглухо. Проксимальный отрезок толстой кишки выведен на кожу передней брюшной стенки слева и сформирована одноствольная плоская сигмостома (рис. 5). Больная перевернута на живот (рис. 6).

Осуществлен кожный разрез задним доступом, выполнена мобилизация, а затем резекция крестца на уровне S3 (рис. 9, 10). Со стороны промежности ушит анус, прямая кишка мобилизована ниже опухоли. Препарат удален единым блоком с частью ягодичных мышц, инфильтрированных опухолью, мобилизованной и пересеченной со стороны брюшной полости прямой кишкой. Из пресакрального пространства со стороны промежностной раны извлечен ректоабдоминальный лоскут и уложен на место дефекта (рис. 9).

Операционная рана со стороны промежности ушита (рис. 12). Кровопотеря составила 1500 мл. Послеоперационный период протекал гладко, рана зажила первичным натяжением.

Гистологическое заключение удаленного препарата № 1023/08

Макроскопия: опухолевый узел разм. 8,5 × 9 × 12 см

сокружающими жировой и мышечной тканями, кожным лоскутом разм. 19 × 2,5 см, фрагментом крестца разм. 5 × 2,5 × 1,5 см и фрагментом прямой кишки длиной 21 см

скожей перианальной области в едином блоке. Опухоль плотной консистенции, на разрезе с нечеткими границами, дольчатого строения, бело-серого цвета, с очагами кровоизлияний. Опухоль инфильтрирует прилежащие мягкие ткани и врастает в мышечный слой стенки прямой кишки (рис. 13, 14).

Микроскопия: описанная опухоль имеет строение хордомы, которая инфильтрирует прилежащие мягкие ткани и врастает в мышечный слой стенки прямой киш-

ки (консультация акаде-	Рис. 15. Промежностный доступ
мика Ю.Н. Соловьева).	к опухоли крестца

50

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

В настоящее время пациентка жива без признаков	не ледует проводить трансректальную пункцию или
местного рецидива и отдаленных метастазов опухоли.	биопсию опухоли. Наиболее информативным мето-
Признаков неврологического дефицита со стороны	дом диагностики будет МРТ. В случае, если не по-
нижних конечностей нет. Тазовые функции сохране-	вреждалась пресакральная фасция, удаления или ре-
ны. Период наблюдения составляет 43 мес.	зекции прямой кишки, как правило, не требуется.
	Опухоль крестца может быть удалена задним или про-
Заключение	межностным доступом (рис. 15).
Хордома крестца является редким заболеванием.	Если же пункция опухоли была выполнена или
В клинической практике данные пациенты довольно	имеет место рецидив опухоли, то в данном случае по-
часто обращаются к проктологу. Следует подчеркнуть,	требуется комбинированная операция, которую необ-
что при подозрении на первичную опухоль крестца	ходимо выполнять в специализированных клиниках.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Yamaguchi T., Yamato M., Saotome K.	A clinicoradiological study of 60 patients.	1999;44:74–80.
First histologically confirmed case of a classic	Skeletal Radiol 1987;16:37–44.	13. Soo M.Y. Chordoma: review of
chordoma arising in a precursor benign	7. Berven S., Zurakowski D., Mankin H.J.	clinicoradiological features and factors
notochordal lesion: differential diagnosis of	et al. Clinical outcome in chordoma: utility of	affecting survival. Australas Radiol
benign and malignant notochordal lesions.	flow cytometry in DNA determination. Spine	2001;45:427–34.
Skeletal Radiol 2002;31:413–18.	2002;27:374–9.	14. Chandawarkar R.Y. Sacrococcygeal
2. Healey J.H., Lane J.M. Chordoma: a critical	8. Samson I.R., Springfield D.S., Suit H.D.	chordoma: review of 50 consecutive patients.
review of diagnosis and treatment. Orthop Clin	et al. Operative treatment of sacrococcygeal	World J Surg 1996 Jul–Aug; 20(6):717–9.
North Am 1989;20:417–26.	chordoma. A review of twenty-one cases.	15. Azzarelli A., Quagliuolo V., Cerasoii S. еt al.
3. Bergh P., Kindblom L.G., Gunterberg B.	J Bone Joint Surg Am 1993;75:1476–84.	Chordoma: natural history and treatment results
et al. Prognostic factors	9. Chambers P.W., Schwinn C.P. Chordoma.	in 33 cases. T Surg Oncol 1988;37:185–91.
in chordoma of the sacrum and mobile spine:	A clinicopathologic study of metastasis.	16. Stener B., Gunterberg B. High amputation
a study of 39 patients. Cancer 2000;88:2122–34.	Am J Clin Pathol 1979;72:765–76.	of the sacrum for extirpation of tumors.
4. Sundaresan N., Huvos A.G., Krol G. et al.	10. Kaiser Т.Е., Pritchard D.J., Unni K.K.	Principles and technique. Spine 1978;3:351–66.
Surgical treatment of spinal chordomas. Arch	Clinicopathologic study of sacrococcygeal	17. Yonemoto T., Tatezaki S., Takenouchi T.
Surg 1987;122:1479–82.	chordoma. Cancer 1984;53:2574–8.	et al. The surgical management of
5. Cheng E.Y., Ozerdemoglu R.A.,	11. Rich T.A., Schiller A., Suit H.D. et al.	sacrococcygeal chordoma. Cancer
Transfeldt Е.Е. et al. Lumbosacral chordoma.	Clinical and pathologic review of 48 cases	1999;85:878–83.
Prognostic factors and treatment. Spine	of chordoma. Cancer 1985;56:182–7.	18. Ishii K., Chiba K., Watanabe M. et al.
1999;24:1639–45.	12. York J.E., Kaczaraj A., Abi-Said D.	Local recurrence after S2–3 sacrectomy
6. Smith J., Ludwig R.L., Marcove R.C.	et al. Sacral chordoma: 40year experience	in sacral chordoma. Report of four cases.
Sacrococcygeal chordoma.	at a major cancer center. Neurosurgery	J Neurosurg (Spine 1) 2002;97:98–101.

К л и н и ч е с к о е н а б л ю д е н и е

51

О б с у ж д е н и е с т а т е й

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

Нужна ли лучевая терапия современной хирургии резектабельного рака прямой кишки?

(Комментарий к статье Ю.А. Барсукова «Комплексное лечение больных раком прямой кишки

сиспользованием полирадиомодификации и системного цитотоксического компонента

всхемах неоадъювантной лучевой терапии»)

Б.А. Бердов

Медицинский радиологический научный центр РАМН, г. Обнинск

Контакты: Борис Александрович Бердов [e-mail]

Does modern resectable rectal cancer surgery need radiotherapy?

(Commentary to the article by Y.A. Barsukov “Complex treatment of rectal cancer with polyradiomodification and systemic cytotoxic component in addition to neoadjuvant radiotherapy”)

B.A. Berdov

Medical Radiology Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Obninsk

В статье Ю.А. Барсукова, опубликованной в 1-м	сказать, что по данным разных авторов, резектабель-
номере журнала «Онкологическая колопроктология»,	ность при лечении местно-распространенного РПК
сделана попытка ответить на несколько очень важных	колеблется от 45 до 100 %, и как следствие, 5-летняя
вопросов, волнующих врачей, занимающихся лече-	выживаемость больных варьирует в широких преде-
нием больных раком прямой кишки (РПК). Прежде	лах: от 9 до 80 %. По мнению других специалистов,
всего, нужна ли лучевая терапия (ЛТ) современной	ЛТ следует применять более широко, в том числе
хирургии резектабельного РПК? И хотя дискуссия	и при резектабельных РПК. Эта точка зрения более
на эту тему идет уже более 2 десятков лет и, казалось	характерна для онкологов, лучевых терапевтов и хи-
бы, вопрос этот практически решен, в настоящее вре-	рургов, работающих в клиниках, оснащенных обору-
мя мнения специалистов в этой области вновь разде-	дованием для ЛТ. Да, конечно, ЛТ является локаль-
лились. Концепция тотальной мезоректумэктомии	ным методом воздействия, но и основная ее цель при
(ТМЕ) и широкое внедрение сшивающих аппаратов	резектабельных процессах – профилактика местных
в хирургию РПК способствовали тому, что в настоя-	рецидивов, а у больных с местно-распространенными
щее время около 70 и даже 80 % операций выполняет-	опухолями помимо этого и достижение максималь-
ся с сохранением естественного замыкательного ап-	ного уровня ее регрессии. Имеющиеся сегодня воз-
парата. Снижение частоты рецидивов до 10 % и менее,	можности дооперационной уточняющей диагности-
отмеченное многими авторами после внедрения ме-	ки позволяют достаточно четко конкретизировать
тодики ТМЕ, послужило поводом к тому, чтобы под-	показания к проведению предоперационного облуче-
вергнуть сомнению целесообразность применения	ния. Проведенное нами исследование по эффектив-
предоперационной ЛТ при резектабельном РПК. Со-	ности предоперационной ЛТ, примененной по спе-
гласно мнению ряда хирургов применение ЛТ в боль-	циальным показаниям в сочетании с оперативными
шинстве случаев нецелесообразно и должно быть	вмешательствами в объеме ТМЕ, показало достовер-
ограничено только местно-распространенными опу-	ное снижение частоты местных рецидивов по сравне-
холями [1]. Эта точка зрения более всего характерна	нию с хирургической группой больных, у которых
для хирургов и чаще бытует в тех клиниках и центрах,	в прошлые годы этот принцип был не всегда выдер-
где отсутствуют условия для современной ЛТ. Однако	жан. Усовершенствованная методика комбинирован-
даже сегодня в вопросе, что считать резектабельной,	ного лечения больных резектабельным РПК улучши-
а что местно-распространенной опухолью, нет одно-	ла общую выживаемость с 59,3 ± 4,4 % до 72,5 ± 4,7 %
значного мнения, что существенно затрудняет поста-	(р = 0,015) и безрецидивную 5-летнюю выживаемость
новку показаний и отбор больных для ЛТ. Говоря	с 56,2 ± 4,3 % до 74,6 ± 4,2 % (р = 0,003), снизив ча-
о местно-распространенном РПК, каждый хирург по-	стоту местных рецидивов с 13,7 до 4,9 % (p < 0,001).
разному представляет себе опухоль. Между тем имен-	Преимущества ее были наиболее заметны у пациен-
но с терминологических неточностей начинаются	тов со II (р = 0,039) и III стадиями заболевания
разногласия в вопросе о принципах лечения и столь	(р = 0,037), при низкой степени дифференцировки
выраженные различия в их результатах. Достаточно	(р = 0,032) и локализации опухоли в нижнеампуляр-

52

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

ном отделе (р = 0,011). Снижение частоты местных					табельная опухоль, но существует целый ряд факто-
рецидивов было получено за счет больных с III стади-					ров, значительно влияющих на результативность опе-
ей РПК (р = 0,044) и больных с низкодифференциро-					ративных вмешательств, даже если они выполнены в
ванными опухолями (р = 0,034). Было показано, что					объеме требований современных стандартов. Причем,
неблагоприятное влияние на безрецидивную 5-лет-					как справедливо считает Ю.А. Барсуков, ситуация на-
нюю выживаемость больных оказывает наличие мно-					стольно серьезна, что для адекватного ее разрешения
жественных ( 4) метастазов в регионарные лимфати-					требуется целый ряд дополнительных лечебных воз-
ческие узлы (ЛУ) (р = 0,033) и расстояние от опухоли					действий. Именно у этой категории больных адъю-
до латерального края резекции 3 мм (р = 0,034).					вантная терапия служит важнейшим компонентом
Суммируя, можно сказать, что даже при совершен-					в мультидисциплинарном лечении больных резекта-
ном исполнении операции с ТМЕ ЛТ показана всем					бельным РПК. Опухоли прямой кишки, за исключе-
больным с III стадией РПК и больным со II стадией,					нием плоскоклеточного рака, относятся к категории
у которых расстояние от опухоли до латерального					относительно радиорезистентных. Существующий
края резекции не > 3 мм.					для них оптимальный порог дозы ионизирующего
Выбор объема		оперативного вмешательства			излучения достаточно высок. Значительное его пре-
и определение показаний к неоадъювантной терапии					вышение у больных резектабельным раком вряд ли
требуют особой тщательности при лечении РПК. Ко-					целесообразно. Это связано с увеличением лучевой
нечно, опытный клиницист-онколог в большинстве					нагрузки на окружающие здоровые ткани и повы-
случаев только на основании пальцевого исследования					шением риска ранних и поздних послеоперационных
мобильности опухоли может предположить инвазию					осложнений. Решить проблему радиорезистентности
в окружающую клетчатку. Но современные высоко-					злокачественной опухоли путем простого повышения
технологичные методы компьютерной и магнитно-					суммарной дозы ЛТ нельзя, так как при этом возрас-
резонансной томографии (КТ и МРТ) предоставляют					тает нагрузка на окружающие здоровые органы и тка-
клиницистам уникальные возможности в объективи-					ни. В связи с этим актуальной задачей современной
зации стадии и определении особенностей местного					радиационной онкологии является поиск радиомо-
распространения опухоли, в частности, взаимоотно-					дификаторов, позволяющих усилить повреждающий
шения опухоли с периректальной фасцией прямой					эффект ЛТ в опухоли без ухудшения репаративных
кишки. Это исключительная по значимости информа-					свойств окружающих нормальных тканей. Модифи-
ция. В крупных иностранных рандомизированных ис-					кация радиочувствительности – одно из важных науч-
следованиях было показано, что при латеральном крае,					ных направлений, которое в значительной мере может
равном 1 мм и <, частота рецидивов при 2-летнем пе-					ослабить остроту этой проблемы и помочь достигнуть
риоде наблюдения составляет 16,4 %; 1,1–2 мм –					оптимальной дозы облучения в опухоли и при этом
14,9 %; 2,1–5 мм – 10,3 %; 5,1–10 мм – 6,0 %					не повредить возможностям репарации окружающих
и > 10 мм – 2,4 % (р = 0,0007) [2, 3].					здоровых тканей. В 70-е годы была создана большая
Итак,	кому показана		предоперационная ЛТ?		программа по модификации радиочувствительности,
В настоящее время совершенно очевидно, что нет					которая объединила большое число школ радиобиоло-
смысла	проводить	предоперационное		облучение	гов и клиницистов, что позволило достаточно быстро
у больных с I стадией РПК, 5-летняя выживаемость					продвинуть это направление и начать практическое ис-
которых достигает 95 % и сравнима с таковой в есте-					пользование научных результатов, разработать целый
ственной популяции. Предоперационная ЛТ показа-					ряд новых эффективных методик лечения как резекта-
на всем больным с III клинической стадией, значение					бельных, так и местно-распространенных опухолей раз-
имеет лишь режим предоперационного облучения,					личных локализаций. Отечественные приоритеты в раз-
интенсивный или пролонгированный. Среди боль-					работке этого научного направления общеизвестны. Эта
ных со II клинической стадией все определяется					работа получила премию Правительства России. Увы!
глубиной инвазии в жировую клетчатку: чем мень-					Распались школы, исчез Научный совет по проблеме
ше расстояние от опухоли до собственной фасции					радиомодификации, заглохли разработки по созданию
прямой кишки, тем больше вероятность ее вовлече-					отечественного оборудования для термонагрева опухо-
ния в опухолевый процесс, тем больше вероятность					лей, остался один Ю.А. Барсуков со своим коллективом
рецидива заболевания. Если у больного с начальной					энтузиастов, продолжающих это чрезвычайно перспек-
инвазией опухоли в жировую клетчатку можно отка-					тивное научно-практическое направление. Локальный
заться от ЛТ или ограничиться интенсивным предо-					термонагрев – один из наиболее эффективных и наиме-
перационным облучением, то в тех случаях, когда					нее травматичных методов повышения ответной реак-
латеральный край по данным МРТ или спиральной					ции опухоли на лучевое воздействие. Под руководством
КТ до операции составляет < 3 мм, следует прово-					Ю.А. Барсукова разработана оригинальная методика
дить пролонгированную			химиолучевую	терапию.	предоперационной ЛТ, в ходе реализации которой при-
Казалось бы, мобильная, а, следовательно, и резек-					менены 2 локальных модификатора: электроноакцеп-

О б с у ж д е н и е с т а т е й

53

О б с у ж д е н и е с т а т е й

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

торное соединение метронидозол в авторской фарма-	лечения в объеме ТМЕ были бы сопоставлены с ана-
цевтической форме для локального местного введения	логичным лечением в том же объеме, но с предвари-
в опухоль и термонагрев. Методика дала очень высокий	тельным облучением в дозе 25 Гр. Фактически в на-
терапевтический результат по показателю частоты мест-	стоящее время мы располагаем данными лишь одного
ных рецидивов при практически полном отсутствии об-	рандомизированного исследования, которое показало,
щих и местных лучевых реакций. Конечно, это сложно	что ЛТ в дозе 25 Гр в сочетании с операцией в объеме
и трудоемко, конечно, нуждается в проверке временем	ТМЕ достоверно снижает частоту местных рецидивов
и испытании в условиях менее опытных коллективов,	у больных РПК III стадии [5]. Кроме того, имеются
но результаты того стоят.	данные нескольких крупных многоцентровых популя-
Можно выделить 2 основных режима ЛТ, разли-	ционных исследований, показавших на значительном
чающихся не только величиной разовой и суммарной	клиническом материале снижение частоты рецидивов
очаговой дозы, но и временными параметрами, и, са-	при применении аналогичной схемы лечения [6, 7].
мое главное, разными задачами. Если при интенсив-	К сожалению, одна ЛТ не в состоянии сегодня
ном предоперационном облучении единственная за-	решить всех проблем, оставляя у значительного числа
дача ЛТ – повышение абластичности при выполнении	больных неудовлетворенность в лечебном результате.
радикальной операции, снижение вероятности мест-	Несмотря на то, что при выборе метода радиомодифи-
ного рецидива, то пролонгированная ЛТ, проводимая	кации предпочтение в последние годы отдается хи-
до операции, направлена на уменьшение размеров	миотерапии, заслуги коллектива, возглавляемого
опухоли и повышение ее резектабельности. Эти вещи	Ю.А. Барсуковым, очень велики. Исследование воз-
нельзя путать! Если при лечении резектабельного	можностей локальных модифицирующих агентов, раз-
РПК радикальная операция технически возможна без	работка с их помощью новых эффективных методик
предшествующего облучения, а вопрос о целесо-	лечения больных РПК есть несомненный успех ради-
образности адъювантной ЛТ может быть предметом	обиологов, лучевых терапевтов и онкохирургов РОНЦ
дискуссии, то необходимость применения пролонги-	им. Н.Н. Блохина РАМН. В последние годы локальные
рованного облучения при немобильных или резко	модификаторы потеснили методики по предопераци-
ограниченных в мобильности опухолях прямой киш-	онной лекарственной и ЛТ больных РПК. Они проще
ки не должна вызывать сомнения. У больных этой	в реализации и показали значительную эффектив-
группы цель – добиться максимально возможного	ность, нет лишь ответа на вопрос, что это: результат
уменьшения размеров опухоли, повысить резекта-	простого сложения 2 эффективных лечебных воздей-
бельность и радикальность операции, максимально	ствий, или механизмы реализации терапевтического
снизив при этом вероятность развития рецидива. Вы-	эффекта гораздо глубже. Если бы при оптимизации
бор режима предоперационной ЛТ определяется	методики предоперационного сочетанного лекар-
многими факторами, немаловажное значение среди	ственного и лучевого воздействий на основе сегодняш-
которых имеет стадия заболевания и резектабель-	них возможностей радиобиологии удалось зарегистри-
ность опухоли, а также возможностями учреждения	ровать временные параметры лекарственной
в реализации ЛТ. По мнению большинства исследо-	синхронизации деления опухолевых клеток, то это,
вателей, при резектабельном РПК наиболее оправ-	возможно, открыло бы пути к дальнейшему повыше-
данно интенсивное предоперационное облучение	нию эффективности этого, наиболее универсального,
с последующим выполнением оперативного вмеша-	метода предоперационного воздействия. Одна из пер-
тельства в течение 1 нед.	вых попыток доказать возможность синхронизации
После опубликования в 1997 г. результатов швед-	цикла деления опухолевых клеток при РПК с помо-
ского исследования [4] ЛТ в дозе 25 Гр и интервалом	щью длительной инфузии 5-фторурацила была пред-
между окончанием облучения и операцией в течение	принята в МРНЦ РАМН еще в 1980 г. В настоящее
недели стали рассматривать как стандарт комбиниро-	время современные цитофлюориметры открыли уни-
ванного лечения больных резектабельным РПК.	кальные возможности контроля цикла клеточного де-
В настоящее время этот режим облучения получил	ления, а, следовательно, и эффектов лекарственной
широкое распространение в ряде европейских госу-	синхронизации опухолевых клеток в наиболее радио-
дарств, в частности в Голландии и Швеции, где он	чувствительных фазах. Поскольку опухоли прямой
применяется у большей части больных РПК. Однако	кишки достаточно однообразны в своем гистологиче-
все рандомизированные исследования, проведенные	ском строении, это могло бы стать ключом к значи-
до 1997 г., в том числе и шведское, обладали одним	тельному повышению эффективности предопераци-
существенным недостатком: при выполнении опера-	онной ЛТ. Мне кажется это направление достаточно
тивных вмешательств у подавляющего большинства	перспективным. Конечно, вначале необходимо деталь-
была применена стандартная хирургическая техника.	но обсудить задачи и возможности их решений в кол-
Вместе с тем время требовало проведения новых ис-	лективе специалистов, занимающихся этой пробле-
следований, в которых результаты хирургического	мой. Юрий Андреевич, являясь сегодня лидером

54

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

исследований по радиомодификации, мог бы, с моей	выздоровления. Будущее такого подхода к лечению во
точки зрения, стать инициатором такой дискуссии.	многом будет определяться появлением более эффек-
В заключение следует сказать, что у больных РПК	тивных радиосенсибилизаторов, новых химиопрепа-
современная ЛТ в сочетании с физическими и хими-	ратов, совершенствованием оборудования для
ческими модификаторами улучшает абластичность	термонагрева, а главное – увеличением числа
операций, увеличивает показатель резектабельности	хирургов-онкологов, хорошо ориентирующихся в воз-
опухоли, снижает число локальных рецидивов, позво-	можностях вспомогательных методов лечения и вла-
ляя у значительного числа больных добиться полного	деющих современной техникой оперирования.

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Heald R.J. Total mesorectal excision.	Prognostic significance of the circumferential	no survival benefit in irradiated patients
The new European gold standard. G Chir	resection margin following total mesorectal	with resectable rectal carcinoma. Ann Surg
1998;19: 253–5.	excision for rectal cancer. Br J Surg	2007;246:693–701.
2. Nagtegaal I.D., Marijnen C.A.,	2002;89:327–34.	6. Visser O., Bakx R., Zoetmulder F.A.N. et al.
Kranenbarg E.K., van de Velde C.J., van	4. Improved survival with preoperative	The influence of total mesorectal excision on
Krieken J.H. Circumferential margin	radiotherapy in resectable rectal cancer.	local recurrence and survival in rectal cancer
involvement is still an important predictor of	Swedish Rectal Cancer Trial. N Engl J Med	patients: a population-based study in Greater
local recurrence in rectal carcinoma: not one	1997;336:980–7.	Amsterdam. J Surg Oncol 2007;95(6):447–54.
millimeter but two millimeters is the limit. Am J	5. Peeters K.C., Marijnen C.A., Nagtegaal I.D.	7. Pahlman L., Bohe M., Cedermark B. et al.
Surg Pathol 2002;26(3):350–7.	et al. The TME trial after a median follow-	The Swedish rectal cancer registry. Br J Surg
3. Wibe A., Rendedal P.R., Svensson E. et al.	up of 6 years: increased local control but	2007;94:1285.

О б с у ж д е н и е с т а т е й

55

О б с у ж д е н и е с т а т е й

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

Комментарии к статье А.А. Трякина «Авастин (Бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки:

5-летний мировой опыт»

Е.В. Артамонова

РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Контакты: Елена Владимировна Артамонова [e-mail]

Commentary on the article by A.A. Tryakin «Avastin@ (bevacizumab) in the treatment of colon cancer: five years’ world experience»

E.V. Artamonova

N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Статья А.А. Трякина «Авастин (Бевацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний мировой опыт» представляет подробный обзор современных данных о применении данного препарата в различных схемах и линиях химиотерапии (ХТ), возможных побочных эффектах и состоянии проблемы поиска объективных маркеров, предсказывающих его эффективность. Бевацизумаб – классический представитель нового класса таргетных препаратов, первый из группы антиангиогенных агентов, который открыл перспективное направление в лечении метастатического колоректального рака (мКРР). Несмотря на то что препарат был зарегистрирован еще в 2004 г., во многих клиниках России имеется лишь ограниченный опыт его применения, поэтому все публикации, посвященные данной теме, являются актуальными

иважными для современной онкологии. Неоангиогенез – важнейшее свойство опухоли

иодин из универсальных механизмов опухолевой прогрессии. Опухоли диаметром до 1–2 мм аваскулярны

инаходятся в состоянии гипоксии, в результате «ангиогенного переключения» и синтеза факторов ангиогенеза происходит запуск механизма образования новых сосудов. Разные представители семейства

сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF-A, -B, -C, -D, β-FGF, TGF-β1, PIGF и др.) с разной степенью аффинитета связываются с 3 основными тирозинкиназными рецепторами VEGFR-1–3. Показано, что фактор, индуцируемый гипоксией, является ключевым активатором выработки VEGF, который, в свою очередь, представляет собой один из наиболее мощных стимуляторов неоангиогенеза и продуцируется на всем протяжении роста и развития опухоли. Бевацизумаб

– это гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается с VEGF-A и блокирует его взаимодействие с VEGFR на эндотелии сосудов. Поскольку VEGF-A присутствует и в здоровом организме и выполняет ряд важных функций, таких как способствование регенерации тканей, образование

коллатеральных сосудов при нарушении кровоснабжения (что может быть весьма важным у больных атеросклерозом, ИБС) и т. д., использование такого препарата, как бевацизумаб, может иметь ряд ограничений у определенной группы пациентов, и перед его назначением требуется детальное обследование.

Все эти вопросы отражены в обсуждаемой статье. Приводится краткая история первых успешных исследований и регистрации бевацизумаба, рассматриваются результаты его включения в режимы 1-й и 2-й линии ХТ мКРР. Отсутствие каких-либо преимуществ той или иной комбинации и гибкий режим дозирования позволяют назвать бевацизумаб универсальным химиотерапевтическим партнером, который может эффективно использоваться в том числе и с пероральными фторпиримидинами. Современные схемы с использованием капецитабина более удобны в применении за счет возможности перорального применения, а равная эффективность подтверждена данными исследований III фазы NO16966 и TREE-2 [1, 2].

Особенно интересно для практикующих врачей обсуждение вопроса о тактике ведения больных после прогрессирования на 1-й линии лечения с включением бевацизумаба. Показана целесообразность продолжения препарата со сменой режима ХТ, однако такой подход нельзя на сегодня назвать стандартом. Важным фактом является упомянутое автором отсутствие различий в эффективности препарата в зависимости от наличия или отсутствия мутации KRAS. Кроме того, не менее интересна для практического применения рассмотренная в статье стратегия «поддерживающей» монотерапии бевацизумабом после проведения определенного числа циклов комбинированной ХТ 1-й линии. Эта стратегия позволяет сохранить высокое качество жизни и избежать развития тяжелой кумулятивной токсичности без ущерба эффективности лечения, включая и время до прогрессирования болезни.

К сожалению, абсолютно нерешенным остается вопрос о маркерах-предикторах эффективности бева-

56

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

цизумаба, и это факт можно назвать общей пробле-	ния если не достоверного нового маркера эффектив-
мой значительного числа препаратов, которые назы-	ности бевацизумаба, то по крайней мере более или
ваются таргетными. С одной стороны, Оксфордский	менее надежной диагностической панели предикто-
словарь английского языка определяет слово «ми-	ров. Научные исследования в этом направлении ве-
шень» («target») как «…человека, предмет или место,	дутся весьма эффективно.
выбранное в качестве цели для атаки», и с этих пози-	За рамками статьи остались вопросы применения
ций при лечении опухолей любые молекулы, имею-	бевацизумаба в адъювантном режиме у пациентов
щие конкретную точку приложения в злокачествен-	со II–III стадией КРР. Несмотря на несомненный
ной клетке и влияющие на клеточный рост, могут	успех препарата в лечении диссеминированных форм
считаться таргетными. С другой стороны, клиници-	заболевания, его добавление к режимам адъювантной
сты изначально вкладывали в термин «таргетная тера-	полихимиотерапии (ПХТ) не оказало ожидаемого
пия» несколько иной смысл и считали, что для любо-	эффекта и не привело к улучшению результатов лече-
го таргетного агента можно будет определить мишень	ния по данным целого ряда исследований III фазы [7,
на опухолевых клетках конкретного больного, и на-	8, 9]. Причины отсутствия эффекта бевацизумаба
личие или отсутствие такой мишени будет четко кор-	у данной группы пациентов обсуждаются, но назна-
релировать с клинической эффективностью, что ока-	чение его в адъювантном режиме в настоящее время
залось не совсем верным. Большинство таргетных	не рекомендовано.
препаратов, применяемых в том числе при мКРР	Один из наиболее интересных разделов статьи –
(в частности, цетуксимаб – моноклональные антитела	«роль бевацизумаба при изолированных метастазах
(МКА) к экстрацеллюлярному домену EGFR, беваци-	КРР в печень». В нем рассматриваются наиболее по-
зумаб – МКА к VEGF), зарегистрированы на основа-	казательные исследования, оценивается эффектив-
нии результатов больших рандомизированных клини-	ность добавления бевацизумаба к режимам неоадъю-
ческих исследований III фазы, продемонстрировавших	вантной ХТ мКРР, а также обсуждается важный
достоверное увеличение частоты объективного ответа	вопрос безопасности такого лечения и отсутствия
или показателей выживаемости при добавлении к ХТ	влияния препарата на регенеративную способность
в сравнении с одной ХТ. При этом до сих пор не найде-	печени. Доля пациентов с такой формой заболевания
ны какие-либо биомаркеры, которые могли бы пред-	относительно общего числа заболевших не очень ве-
сказать особый выигрыш от таких препаратов, и неиз-	лика, но сама возможность излечения IV стадии КРР
вестно, имеют ли все (или большинство) пациентов	у отдельных больных считается одним из наиболее
относительно небольшую пользу, или какая-то незна-	значимых достижений современной онкологии. Не-
чительная часть больных демонстрирует существен-	смотря на это до сих пор нет однозначных рекоменда-
ный эффект, но он «растворяется» в общей группе,	ций по оптимальной тактике лечения данной группы
так как мы еще не научились их выявлять. Так, несмо-	пациентов. В NCCN Guidelines v 3.2011 [10] на усмо-
тря на то что цетуксимаб представляет собой МКА	трение онкологов предлагается выбор из любой ком-
к EGFR, его эффективность не коррелирует ни с опре-	бинации хирургического лечения первичной опухоли
деляемой иммуногистохимически экпрессией EGFR,	и метастазов в печень, ХТ и таргетных препаратов.
ни с числом копий гена EGFR (FISH-реакция) или	Схожая неопределенность присутствует и в европей-
с наличием мутаций гена EGFR (найден только мар-	ских рекомендациях, например в рекомендациях
кер, предсказывающий неэффективность препарата	Association of Coloproctology of Great Britain and Ireland
при мКРР, а именно наличие мутации KRAS). Для бе-	[11]. Безопасность проведения неоадъювантной ХТ
вацизумаба пригодных к практическому использова-	мКРР подтверждена исследованием III фазы European
нию маркеров на сегодняшний день не обнаружено.	Organisation for the Research and Treatment of Cancer
Автор приводит ссылки на некоторые наиболее	(EORTC) 40983 trial [12], а бевацизумаб показал мно-
известные исследования в данной области. Потенци-	гообещающие результаты в серии менее крупных ис-
альных предикторов значительно больше, и многие	следований [13, 14]. Данное направление исследова-
из них уже демонстрировали определенное клини-	ний представляется одним из наиболее интересных
ческое значение в оценке эффективности лечения	в ближайшее время.
различных онкологических заболеваний с использо-	Таким образом, статья А.А. Трякина «Авастин (Бе-
ванием бевацизумаба: от сложных радиологических	вацизумаб) в лечении рака толстой кишки: 5-летний
исследований [3], трудно доступных для определения	мировой опыт» дает подробную информацию о воз-
молекулярных маркеров Dll4, VEGF-C, и нейролипи-	можностях препарата, режимах его применения, а так-
на-1 [4] до свободно доступных СА 19.9 [5], СА 125,	же связанных с ним нерешенных вопросах и направле-
ЛДГ, Д-димера, алкалиновой фосфатазы [6]. Таким	ниях современных исследований. Статья представляет
образом, в ближайшее время можно ожидать появле-	большую ценность для практикующих врачей.

О б с у ж д е н и е с т а т е й

57

О б с у ж д е н и е с т а т е й

Онкологическая КОЛОПРОКТОЛОГИЯ 2’2011

Л И Т Е Р А Т У Р А

1. Saltz L.B., Clarke S., Diaz-Rubio E. et al.	(Jan);5(4):167–75.	Netw 2009 (Sep);7(8):778–831.
Bevacizumab in combination with oxaliplatin-	6. Suenaga M., Matsusaka S., Takagi K. et al.	11. Association of Coloproctology of Great
based chemotherapy as first-line therapy in	Potential markers predicting bevacizumab	Britain and Ireland. Guidelines for the
metastatic colorectal cancer: A randomized	efficacy for metastatic colorectal cancer	management of colorectal cancer. London
phase III study. J Clin Oncol 2008;26:2013–9.	patients. J Clin Oncol 2010 May (Meeting	(UK): Association of Coloproctology of
2. Hochster H.S., Hart L.L.,	Abstracts);28(15) suppl e14107.	Great Britain and Ireland 2007;117 p. [468
Ramanathan R.K. et al. Safety and efficacy	7. Wolmark N., Yothers G., O’Connell M.J.	references].
of oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens with	et al. A phase III trial comparing mFOLFOX6	12. Nordlinger B., Sorbye H., Collette L.
or without bevacizumab as first-line treatment	to mFOLFOX6 plus bevacizumab in stage II or	et al. Final results of the EORTC Intergroup
of metastatic colorectal cancer (mCRC): Final	III carcinoma of the colon: Results of NSABP	randomized phase III study 40983 [EPOC]
analysis of the TREE-Study. J Clin Oncol	Protocol C-08. J Clin Oncol 2009;27	evaluating the benefit of peri-operative
2006;24:148s(suppl; abstr 3510).	(18 suppl):LBA.	FOLFOX4 chemotherapy for patients with
3. Chen W., Delaloye S., Silverman D.H.	8. Hoff P., Clarke S., Cunningham D. et al.	potentially resectable colorectal cancer liver
et al. Predicting treatment response of	A three-arm phase III randomized trial of	metastases. J Clin Oncol 2007;25:2s, (suppl;
malignant gliomas to bevacizumab and	FOLFOX-4 vs. FOLFOX-4 plus bevacizumab	abstr LBA5).
irinotecan by imaging proliferation with	vs. XELOX plus bevacizumab in the adjuvant	13. Wong R., Cunningham D., Barbachano Y.
[18f] fluorothymidine positron emission	treatment of patients with stage III or high-risk	et al. A multicentre study of capecitabine,
tomography: a pilot study. J Clin Oncol 2007	stage II colon cancer: Results of the interim	oxaliplatin plus bevacizumab as perioperative
(Oct);25:4714–21.	safety analysis of the AVANT trial. Eur J	treatment of patients with poor-risk colorectal
4. Jubb A.M., Miller K.D., Rugo H.S.	Cancer Suppl 2009;7:324.	liver-only metastases not selected for upfront
et al. Impact of exploratory biomarkers	9. Allegra C.J., Yothers G., O'Connell M.J.,	resection. Ann Oncol 2011(Feb 1) [Epub
on the treatment effect of bevacizumab in	Sharif S. et al. Phase III trial assessing	ahead of print].
metastatic breast cancer. Clin Cancer Res	bevacizumab in stages II and III carcinoma	14. Gruenberger B., Scheithauer W.,
2011(Jan);17:372–81.	of the colon: results of NSABP protocol C-08.	Tamandl D. et al. Effectiveness of neoadjuvant
5. Formica V., Massara M.C., Portarena I.	J Clin Oncol 2011(Jan);29:11–6.	chemotherapy including bevacizumab in
et al. Role of CA19.9 in predicting	10. Engstrom P.F., Arnoletti J.P., Benson A.B.	patients with resectable colorectal cancer liver
bevacizumab efficacy for metastatic colorectal	et al. NCCN Clinical Practice Guidelines in	metastases J Clin Oncol 2007(June) (Meeting
cancer patients. Cancer Biomark 2009	Oncology: colon cancer. J Natl Compr Canc	Abstracts);25(18), suppl 4060.

58