синтез витамина В6

31

Методы синтеза витамина В2 и выбор рационального метода

Существующие основные методы синтеза рибофлавина сводятся к получению 3,4-диметил-6-амино-фенил-Д-рибитиламина и его конденсации с аллоксаном или 5,5-дихлорбарбитуровой кислотой; или к конденсации 3,4- ксилил-6-фенилазо-1-Д-рибитилмина барбитуровой кислотой по схеме:

Rib

Rib

H3C

HO

N

O H C

O

NH

N

N

3

+

NH

H3C

NH2

O

N

NH

H3C

3,4-диметил-

O

рибофлавин (В2)

6-амино-

аллоксан

O

фенил-Д-

рибитиламин

Rib

H3C

HO

N

O

NH

+

N

NH

H3C

N

С6Н5

3,4-ксилил-

O

6-фенилазо-

барбитуровая кислота

рибамин

Описаны так же другие многочисленные методы синтеза рибофлавина. Применяемый в отечественной и мировой практике промышленный метод сводится к синтезу ключевых полупродуктов: 3,4-ксилил-6-фенилазо-1-(Д- рибитил)-амина и барбитуровой кислоты и их конденсации. Этот метод позволяет получить В2 с наиболее высоким выходом. (61–62 % на "рибитиламин")

Отечественный промышленный метод включает следующие основные технологические стадии:

1. Получение 4-о-ксилидина;

H3CNH2

H3C

2. Получение барбитуровой кислоты;

HO N O

NH

O

3. Получение Д-рибозы (из сахарозы путем сложного синтеза);

H2C OH

		O
	OH	OH
		OH

32

4.Получение 3,4-ксилил-1-(Д-рибитил)-амина;

5.Получение 3,4-ксилил-6-фенилазо-Д-рибитиламина;

6.Получение технического рибофлавина;

7.Получение фармакопейного рибофлавина.

Химическая схема синтеза отдельных фрагментов для получения 3,4-ксилил-1-Д-рибамина

1. Химическая схема синтеза Д-рибозы из сахарозы.

		СН2ОН				СНО
		О	Н2О, НСl	СНО
	ОН	НО		ОН	+	О
НО	О	ОН О	t=70-80оС	НО		НО
	ОН	СН2ОН		ОН		ОН
			рН=0,75-1,0	ОН		ОН
	СН2ОН			СН2ОН		СН2ОН
	сахароза			Д-глюкоза		Д-фруктоза

Д-глюкозу в составе полученного водного раствора инвертного сахара (% инверсии 97–98) превращают в Д-рибозу по следующей химической схеме:

СНО

О2 + КОН, Н2О

ОН

СН2ОН

СаСl2 + Н2О

ОН

СН2ОН

ОН

ОН

НО

ОН

Са2+* 5Н20

ОН

ОН

t=90-95оС

рН=0,75-1,0

-

+

ОН

СОО

К

рН=0,75-1

СОО-

ОН

t=14-35

о

С

Д-арабонат калия,

2

СН2ОН

р=0,3 МПа

η= 61% на сахарозу

Д-арабонат кальция, η= 89-91%

Д-глюкоза

Са(ОН)2, Н2О

СН ОН

Н2SO4, Н2О

СН

ОН

ОН

ОН

2

ОН ОН

2

t=85-100

о

С

t=135-138оС

Са2+ t=85-90оС

ОН

СОО-

ОН

СООН

р=20-22 кПа.

рН=1,8-2,0

2

Д-рибонат кальция+Д-арабонат кальция

Д-рибоновая кислота+Д-арабоновая кислота

СН2ОН

СН2ОН

NаНgn, Н2О,

СН2ОН

СН2ОН

О

О

+

[Н+]

О

О

ОН

+

ОН

O

O

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

ОН

Д-рибоно-γ-лактон

Д-арабоно-γ-лактон

Д-рибоза

Д-арабиноза

Схема включает окисление Д-глюкозы кислородом в водном растворе гидроксида калия в арабонат калия с последующим выделением Д-арабоната кальция. Последний эпимеризуют в Д-рибонат кальция с примесью Д- арабоната. Выделяют раствор Д-рибоновой кислоты, который подвергают лактонизации в кислой среде в Д-рибоно-γ-лактон с примесью Д-арабоно-γ- лактона. Лактон восстанавливают амальгамой натрия в кислой среде с образованием Д-рибозы с примесью Д-арабинозы с выходом до 36 % на Д-глюкозу.

2. Получение 4-о-ксилидина.

33

Основным и доступным сырьем является о-ксилол. Известны различные методы получения 4-о-ксилидина из о-ксилола:

1. Метод ацетилирования о-ксилола действием ацетилхлорида в присутствии хлористого алюминия с получением 3,4-диметилацетофенона, оксим которого через стадию перегруппировки Бекмана и гидролиза превращают в 4-о- ксилидин. Выход 40 % на о-ксилол.

1. Перегруппировка

СН3COCl,

O

NH2OH

N

OH

Бекмана

H3C

H3C

2. гидролиз H3C

NH2

AlCl3

C

CH3

H

C

C

CH

H3C

H3C

3

3

H3C

H C

3

2. Метод нитрования о-ксилола и последующего восстановления 3,4- диметилнитробензола в 4-о-ксилидин с выходом 30 %. При нитровании о- ксилола получается так же изомерный 2,3-диметил-нитробензол (около 58 %).

		H3C		NO2
H3C	HNO3	H3C
					Н
H3C		H	C	NO		H3C	NH2
		3			2
		H	C			H3C
		3

3. Метод бромирования о-ксилола в 3,4-диметилбромбензол с последующим его аминированием водным аммиаком в присутствии катализатора – однохлористой меди и металлической меди. Продолжительность реакции бромирования при 30–40 °С составляет 1–2 часа, выход 4-бром-о-ксилола – около 90 %.

H C

Br2

H3C

Br

NH3, (Cu2Cl2)

H C

NH

3

H3C

3

2

H C

H C

3

η= 97%

η= 66%

3

4. Метод, исходящий из п-нитротолуола, подвергаемого хлорметилированию и последующему восстановлению 2-хлорметил-4-нитротолуола в 3,4- ксилидин. Процесс протекает по следующей схеме:

CH3

CH

Pt, AcOH;

(CH2Cl)2О,

3

H3C

NH2

CH Cl

Ni, C2H5OH, NaOH

H2SO4, SO3

2

H3C

η= 95%

NO2

NO

2

Вмолекулу п-нитротолуола вводят хлорметильную группу в о-положение

кметильной хлорметилированием симметричным дихлорметиловым эфиром в присутствии протонных катализаторов -низкопроцентного олеума или хлорсульфоновой кислоты; выход 2-хлорметил-4-нитротолуола почти количественный. 2-Хлорметил-4-нитротолуол подвергают восстановлению различными методами, причем одновременно элиминируется атом хлора и нитрогруппа восстанавливается в аминогруппу с образованием 4-о-ксилидина.

34

Бромирование о-ксилола в присутствии катализаторов (Fe, I2) осуществлялось элементарным бромом при температуре 0–5 °С в течение до 20 часов. С целью повышения мощности производства и большей экономичности была разработана и внедрена в промышленность технология бромирования о- ксилола при повышенной температуре (30–40 °С), позволившая сократить продолжительность процесса в несколько раз (до 1–2 часов). Выходы до 90 %.

В СПХФА была разработана технология бромирования о-ксилола в присутствии воды без катализатора при интенсивном перемешивании и температуре 20–30 °С. Технический 4-бром-о-ксилол после отделения водного слоя и промывки используется для получения 3,4-ксилидина без вакуум-разгонки. Бромирование ведется стехиометрическим количеством брома. Этот вариант более технологичен и был внедрен в производство рибофлавина.

H C				H2O		H3C			Br
3			+ Br2						+ HBr
H C				t=20-30оС		H3C
3

В качестве побочных продуктов при бромировании образуются:

Br

Br

H C

H3C

Br

H3C

Br

3

H3C

H3C

H C

Br

3

3-бром-

4,5-дибром-

3,4-дибром-

о-ксилол

о-ксилол

о-ксилол

При избытке брома происходит дальнейшее бромирование бром-о- ксилолов, что приводит к возрастанию содержания дибромпроизводных, потому реакцию бромирования проводят при эквимолекулярном соотношении брома (без его избытка) и о-ксилола.

Поскольку промышленным методом является получение 4-о-ксилидина через 4-бром-о-ксилол, ниже эта схема рассмотрена более подробно.

Аминирование 4-бром-о-ксилола производят в специальных автоклавах (для обогрева которых применяют ВОТ) при 160–190 °С и давлении 3,0– 4,0 МПа. Изучалась оптимизация процесса аминирования, которая может быть достигнута за счет приливания в автоклав жидкого аммиака.

В промышленности 3,4-ксилидин получают аммонолизом 4-бром-о- ксилола водным раствором аммиака при температуре 155–190 °С и давлении 2,5–3,9 МПа в течение от 8 до 10 часов в присутствии катализатора – комплексной медноаммиачной соли [Cu(NH3)2]Cl, которая образуется при взаимодействии однохлористой меди с раствором аммиака. Реакцию проводят при восьмикратном избытке аммиака по схеме:

				Br	[Cu(NH3)2]Cl,			H3C			NH2
H C					H2O
3				+ 2 NH3				H3C			+ NH4Br
H	C
3

Так как исходный бромксилол содержит примеси 3-бром-о-ксилола, реакционная масса после аммонолиза содержит примеси 3-о-ксилидина, который

35

отделяется при фильтрации целевого ксилидина в маточный раствор (ксилидиновое масло). Образовавшуюся реакционную смесь разделяют на два слоя: верхний – органический слой ксилидина, нижний – водно-солевой слой. Оба слоя подвергают разгонке с водяным паром после обработки гидроксидом натрия. При этом одновременно с ксилидином отгоняется и аммиак, который выделяется из содержащегося в реакционной смеси бромистого аммония при действии гидроксида натрия:

NH4Br + NaOH		NaBr + NH3 + H2O

В первой фазе реакции получения 4-о-ксилидина происходит образование продукта присоединения катализатора-иона [Cu(NH3)2]+ к молекуле бромксилола.

H3C			Br
			+ [Cu(NH3)2]+		[C	H Br	Cu(NH )	]+
H3C				8		9 *	3 2

В полученном продукте бром весьма подвижен и легко реагирует с нуклеофилами – аммиаком, ионом гидроксила и уже образовавшимся ароматическим амином.

[C

H

Br Cu(NH )

]+

+ 2 NH3

C

H

NH

+ [Cu(NH )

]+

8

9

*

3 2

8

9

2

3

2

+ NH4Br

OH

+ HO-

H3C

[C H Br Cu(NH )

]+

+ [Cu(NH ) ]+ Br-

8 9 *

3 2

H3C

3 2

H3C

NH2

+ [C8H9Br*Cu(NH3)2]+

H3C

NH

CH3

+ NH

H3C

3

H3C

- [Cu(NH3)2]+

CH

- NH4Br

3

Выход ксилидина зависит от концентрации и избытка аммиака, поэтому в реакцию берется большой его избыток – около 8 молей аммиака на 1 моль бромксилола. Кроме того, так как исходный бромксилол содержит примеси 3- бром-о-ксилола, реакционная масса после аминирования содержит примеси 3- о-ксилидина, который отделяется при фильтрации ксилидина с маточным раствором (в виде ксилидинового масла).

Образовавшийся растворимый медноаммиачный комплекс при действии гидроксида натрия образует нерастворимую закись меди:

2[Cu(NH3)2]Cl + 2NaOH Cu2O + 2NaCl + 4NH3 + H2O

Технология производства 4-о-ксилидина

В броматор, снабженный мешалкой и соединенный с системой газоулавливания, загружают воду и о-ксилол. Смесь перемешивают и охлаждают рассолом, подаваемым в рубашку реактора, до 10–15 °С. Затем из мерника через ограничительную шайбу приливают бром (со скоростью 20 л/ч).

Процесс бромирования ведут при постоянном перемешивании в течение 6

– 8 часов, поддерживая температуру 25–30 °С. Реакционную массу по окончании слива брома выдерживают при температуре не выше 50 °С в течение двух

36

часов. Контролируют плотность реакционной массы, она должна быть от 1,37 до 1,38 г/см3. Пары брома, часть бромистого водорода улавливают водой в скруббере. Выделившийся НВr, в основном, растворяется в воде. Бромоводород в виде водный и воднощелочных растворов бромистого натрия передают на утилизацию.

Реакционную массу по окончании процесса передают в аппарат для промывки, загружают воду, массу перемешивают и отстаивают в течение 30 минут, затем делят слои. Нижний слой (бром-о-ксилол) сливают в сборник, а верхний (водно-кислый) – через флорентину (в которой улавливают остатки бромксилола), передают в сборник и далее направляют на регенерацию брома. 4- Бром-о-ксилол передают в делительную воронку, промывают водой, раствором гидроксида натрия до рН 6–7, отделяют органический нижний слой 4-бром-о- ксилола, определяют его плотность (1,35–1,37) и передают на стадию аминирования. Выход 4-бром-о-ксилола до 93–94 %.

Для проведения процесса аминирования предварительно готовят в отдельном реакторе 40–45 % раствор аммиака, насыщая воду при температуре 5– 20 оС жидким или газообразным аммиаком под давлением; в аппарат загружают так же однохлористую медь; процесс насыщения ведут при перемешивании.

В реактор загружают о-бромксилол и 40–45 % раствор аммиака (воздушка при этом выведена на систему улавливания аммиака). Создают давление в автоклаве 2,5–3,0 МПа. При работающей мешалке массу нагревают до 155– 190 °С в течение 2–4 часов и ведут процесс аминирования 8–10 часов. Нагрев реактора осуществляют дифенильной смесью. По окончании процесса аминирования реакционную массу в автоклаве охлаждают холодной дифенильной смесью и передают в промежуточный сборник, в котором выдерживают реакционную массу в течение 30 минут и делят слои. Нижний – водно-солевой – передают в аппарат для отгонки, куда предварительно загружают раствор гидроксида натрия. Верхний – органический слой – передают в другой аппарат так же на раствор гидроксида натрия. Через барботер в реактор подают острый водяной пар при одновременной подаче сухого пара в рубашку аппарата. Ведут отгонку ксилидина и аммиака с водяным паром из органического и водносолевого слоев через теплообменник. Ксилидин отгоняют при температуре в реакторе не выше 125 °С, температура погона в парах 50–80 °С. Конденсат собирают в кристаллизаторе и охлаждают при перемешивании рассолом. Ксилидин (отгоняемый в виде масла) при охлаждении постепенно кристаллизуется в течение 1 часа. Кубовый остаток после отгонки ксилидина отправляют на сжигание.

Полученный в кристаллизаторе 4-о-ксилидин отфильтровывают на центрифуге, промывают водой. Получают 4-о-ксилидин с влажностью до 10 % и выходом 63–66 %. Его передают на получение «рибитиламина».

Аммиак из автоклава через ловушки поступает на улавливание водой насадочную колонку, сюда же поступает отогнанный аммиак. Полученный раствор аммиака вновь используют в процессе после донасыщения.

Как указано выше, бромоводород и бромид натрия в виде водных растворов регенерируют, окисляя хлором до брома в специальной непрерывной уста-

37

новке. Полученный в процессе регенерации бром вновь используют при бромировании.

Основные достоинства процесса – отсутствие катализатора, проведение процесса в водной среде, высокий выход 4-бром-о-ксилола.

К недостаткам процесса можно отнести:

–образование ряда побочных продуктов при получении 4-бром-о-ксилола (3-бром-о-ксилола > 10 %, 4,5- и 3,4-дибром-о-ксилолов до 5 %);

–процесс периодический;

–использование брома, сложность его загрузки и утилизации;

–образование побочных продуктов при получении 4-о-ксилидина (4-о- ксиленол и других амино- и гидроксисоединений из побочных бромпроизводных).

Для упрощения технологии с применением брома и возвращения брома в процесс применяют так же окислительное бромирование бромом в присутствии окислителей – гипохлорита натрия или перекиси водорода. Это приводит к полному использованию брома, но ухудшает условия проведения процесса при использовании гипохлорита натрия, возможен так же побочный процесс хлорирования).

Химическая схема получения 3,4-ксилил-Д-рибитиламина

3,4-ксилил-Д-рибитиламин получают конденсацией Д-рибозы с 4-о-

ксилидином с последующим каталитическим восстановлением водородом образовавшегося в процессе конденсации «рибопиранозида» в присутствии скелетного никелевого катализатора с образованием 3,4-ксилил-Д-рибитиламина по схеме:

NH2

H C

OH

H2O, спирт

H3C

2

O

Na2SO4,

H

+

N

OH

H3C

OH

(NH4)2SO4

H3C

OH

H2C

OH

OH

OH

t=30-40 оС

H3C

O

4-о-ксилидин Д-рибоза

"рибофуранозид"

HC

H

H

H

CH2

C

C

C

H

N OHOHOHOH

OH OH

* Na2SO4

H3C

:

H3C

N

H3C

H C

O

OH

комплекс "рибопиранозида"с Na2SO4

3

(пиранозная форма более устойчива,

H2C

H

H

H

чем фуранозная )

[H] Ni/Re

C

C

C

CH2

NHOHOHOHOH

Н2О, спирт

H C

3

t=40-50 оС

H

C

р=2,5-4,0 МПа

3

3,4-ксилил-Д-рибамин

Большая часть образующегося при конденсации побочного "арабопиранозида" отделяется от комплекса "рибопиранозида с сульфатом натрия" при фильтрации последнего, так как не образует подобного нерастворимого ком-

38

плекса в условиях кристаллизации. Остающаяся примесь "арабопиранозида" восстанавливается далее с образованием соответствующего "арабитиламина".

Если содержание Д-арабинозы в технической Д-рибозе не превышает 6– 8 %, то стадия получения комплекса "рибопиранозида с Na2SO4" может быть исключена, ее совмещают с восстановлением. Метод восстановительной конденсации протекает по схеме:

H3C

NH2

H

2C

OH

+ Н2

H3C

NH

O

+

t=50-60 оС H C

CH2(СНОН)3СН2ОН

H3C

OH OH

OH

р=2,5-3,0 мПа3

3,4-о-ксилидил-

4-о-ксилидин

Д-рибоза

τ=2 часа

Д-рибитиламин

Очистку "рибитиламина" от "арабитиламина" проводят дополнительной кристаллизацией.

Технология получения 3,4-ксилилрибитиламина.

В реактор, снабженный мешалкой и обратным теплообменником, загружают Д-рибозу, 4-о-ксилидин, воду и сульфат натрия или аммония. Интенсивно перемешивают и нагревают реакционную массу до 30–40 °С. При этом происходит реакция конденсации Д-рибозы и 4-о-ксилидина. Далее сливают из мерника этиловый спирт, растворяют при перемешивании реакционную массу и затем охлаждают рассолом до комнатной температуры.

Выпавший осадок – комплекс "рибопиранозида с Na2SO4" (или (NH4)2SO4) – отфильтровывают, на нутч-фильтре, промывают водным спиртом и передают на восстановление в автоклав. Выход 67–68 % на Д-рибозу.

Процесс восстановления комплекса "рибопиранозида с Na2SO4" ведут в автоклаве в водно-спиртовой среде, для чего в автоклав загружают воду, спирт, "комплекс" и при перемешивании загружают катализатор – никель Ренея. Создают давление водорода в автоклаве 2,5–4,0 МПа и при перемешивании пропускают водород. Выдерживают реакционную массу при температуре 40–50 °С в течение 8–9 часов. По окончании процесса восстановления и "промывки" автоклава азотом реакционную массу фильтруют в горячем виде на друк-фильтре от катализатора, промывают катализатор спиртом, полученный раствор "рибитиламина" передают в кристаллизатор и кристаллизуют продукт при температуре 0–5 °С в течение 10–12 часов. После кристаллизации "рибитиламин" отфильтровывают на центрифуге, промывают водным спиртом и очищают перекристаллизацией из спирта. 3,4-Ксилил-Д-рибитиламин представляет собой бесцветные блестящие пластинки с температурой плавления 144 °С. Хорошо растворим в горячей воде и спирте, мало растворим в холодной воде и спирте. Его передают на стадию получения 3,4-ксилил-6-фенилазо-1-Д-рибитиламина.

3. Синтез барбитуровой кислоты.

Барбитуровую кислоту получают взаимодействием малонового эфира с мочевиной в присутствии этилата натрия (берут малоновый эфир, этилат Na, сухую мочевину и конденсируют при кипячении в спирте). Этот метод является классическим и применяется в синтезе витамина В2.

39

OC2H5

OC2H5

OC2H5

H N

2

C

O C2H5OH,

C

O

C

O

Na

C

O

H2N

C2H5ONa

Na

CH

CH

CH2

(- C2H5OH)

(- C2H5OH)

C

O

C

O

C

O

OC2H5

OC2H5

OC2H5

H

H

O

NaО C N C

O

NaО

C N

C

NH2

(- C2H5OH)

HC

HC

C

NH

C

OC2H5N

O

O

уреид эфира малоновой кислоты

Na-соль барбитуровой кислоты

Роль этилата натрия, вероятно, сводится к отрыву протонов от аминогруппы мочевины или уреида эфира малоновой кислоты с образованием более активных нуклеофильных частиц.

Барбитуровую кислоту выделяют в виде кристаллогидрата с двумя молекулами воды подкислением реакционной массы соляной кислотой с последующей кристаллизацией. После фильтрации и промывки сушат при температуре 105–110 °С в вакуум-сушилке для удаления кристаллизационной воды. Выход 76–80 % на малоновый эфир.

Химическая схема синтеза рибофлавина (витамина В2.)

Rib

Rib

HO

N

O

Cl H2O

H

NH

H3C

NH

NH

H

+

N

N

СН3СOONa H3C

O

H3C

H3C

N

N

С6Н5

t=15-20 оС

3,4-ксилил-6-фенилазо-

3,4-ксилил-

рН=3,4-3,9

фенилдиазоний

-Д-рибитиламин

-1-(Д-рибитиламин)

хлорид

СН3СOOН

H3C

Rib

N N O

н-С4Н9OH, н-бутилацетат

рибофлавин

N

NH

t=120-130 оС

H3C

выход на рибитиламин 61-62 %

O

Технология производства рибофлавина

1. Синтез 3,4-ксилил-6-фенилазо-Д-рибитиламина.

3,4-Ксилил-6-фенилазо-Д-рибитиламин (азорибитиламин) получают взаимодействием 3,4-ксилил-1-(Д-рибитил)амина с солянокислым раствором хлористого фенилдиазония с последующим выделением азорибитиламина и его очисткой из этилового или бутилового спирта. Выход его составляет 85 % на рибитиламин. "Азорибитиламин" представляет собой кристаллическое вещество кирпично-красного цвета с температурой плавления 174–175 °С. Нераство-

40

рим в воде, мало растворим в этиловом и бутиловом спиртах, растворим в спирте при нагревании.

1.1. Синтез фенилдиазонийхлорида.

В реактор, снабженный мешалкой, загружают из мерника воду и концентрированную соляную кислоту. В рубашку аппарата подают рассол, охлаждают раствор соляной кислоты до (-2)–(-5) °С и из мерника приливают анилин (или загружают через люк аппарата солянокислый анилин). Массу перемешивают до полного растворения солянокислого анилина и проверяют величину рН. При рН = 1–2, в реактор загружают воду и при температуре (-7,5)–(-2,5) °С медленно сливают из мерника предварительно приготовленный 60 % раствор нитрита натрия. В процессе диазотирования контролируют постоянно рН среды и отсутствие избытка нитрита натрия (по индикаторной йодкрахмальной бумаге). Процесс диазотирования считают законченным, когда небольшой избыток нитрита натрия в реакционной массе сохраняется в течение 5 минут (синее пятно на йодкрахмальной бумаге). Полученный раствор передают на получение азорибитиламина.

1.2. Синтез 3,4-диметилфенил-6-фенилазо-1-Д-рибитиламина.

Rib

Rib

HN

N

С6Н5

Cl

H O

H

H3C

NH

H3C

NH

+

N

N

СН3СOONa

+

H3C

N

Rib

2

H3C

H3C

H3C

- NaCl

N N С6Н5

3,4-ксилил-

- CH3COOH

3,4-ксилил-6-фенилазо-

3,4-ксилил-2-фенилазо-

фенилдиазонийрН=3,4-3,9

-Д-рибитиламин

-1-(Д-рибитиламин)

хлорид

-Д-рибитиламин

(побочный продукт)

Кроме образования "2-фенилазорибитиламина возможны побочные процессы:

Rib

Rib

рН>4,5

N

N

С6Н5

H C

N

Cl

3

"триазен"

H3C

NH

N

N

H C

+

3

Rib

H3C

HONO

N

O

H3C

N

3,4-ксилил-

фенилдиазоний

H3C

-1-(Д-рибитиламин)

хлорид

"нитрозорибамин"

Побочные продукты в процессе конденсации с барбитуровой кислотой не образуют рибофлавин, но, вероятно, способны образовывать другие побочные продукты.

В реакторе для конденсации загружают рибитиламин и воду (образуется суспензия), из мерника при интенсивном перемешивании приливают охлажденный раствор хлористого фенилдиазония в течение 3–5 минут. При этом температура повышается до 16–18 °С. Затем в течение 30 минут при перемешивании добавляют 30 % водный раствор ацетата натрия, поддерживая темпера-