biohimiyaverstka

может вступать повторно в аналогичные циклы превращений до тех пор, пока вся его молекула не распадется на несколько двууглеродных фрагментов ацетил-коэнзим А. Например, в процессе полного окисления пальмитиновой кислоты происходит семикратное повторение указанных циклов реакций.

Путь дальнейших превращений ацетил-коэнзима А – окисление в цикле трикарбоновых кислот. Реакции b-окисления жирных кислот и цикла трикарбоновых кислот пространственно совмещены в одних и тех же субклеточных частицах – митохондриях. Поставляя ацетил-ко- энзим А для цикла трикарбоновых кислот, процесс b-окисления жирных кислот является важным источником энергии. Считают, что в состоянии покоя в сердечной и скелетных мышцах, а также в некоторых других органах окисление жирных кислот может покрывать около половины всех энергетических затрат.

В каждом цикле окисления пальмитиновой кислоты, завершающемся отщеплением от нее одного двууглеродного остатка ацетил-коэнзима А образуется по одной молекуле ФАД·Н2 и НАД·H2. Окисление в цитохромной системе освобождает соответственно две и три молекулы АТФ. При семикратном повторении указанных циклов соответственно образуется 8 молекул ацетил-коэнзима А и 35 молекул АТФ. Каждая молекула ацетил-коэнзима А, окисляясь в цикле трикарбоновых кислот, служит источником 12 молекул АТФ. Следовательно, окисление 8 молекул ацетилкоэнзима А освобождает 96 молекул АТФ. Одна молекула АТФ была затрачена в начальной активации жирной кислоты. С учетом этого суммарный выход энергии при полном окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты до СО2 и Н2О составляет 130 молекул АТФ (96 + 35=131).

При окислении молекулы жира, например трипальмитина, суммарное число образующихся молекул АТФ составляет 409:390 (3×130) – в процессе окисления трех молекул пальмитиновой кислоты и 22 – при полном окислении глицерина.

201

b-окисление является основным, но не единственным путем окисления жирных кислот. Существует также a-окисление и -окисление.

a-Окисление жирных кислот – специфический путь катаболизма жирных кислот с длинной (более 20 атомов углерода) и разветвленной углеводородной цепью. a-Окисление протекает в нервной ткани, где преобладают кислоты с длинной цепью и в печени, куда поступают разветвленные кислоты растительной пищи (например, фитановая кислота).

При a-окислении синтез АТФ не происходит, от жирных кислот отщепляется по одному атому углерода в ви-

де СО2.

Фитановая кислота – жирная кислота с разветвлённой

H

углеводородной

цепью,

H C

(CH )n

C2

COOH

образуется

из

фитола,

3

2

который входит в состав

О2 + НАДФН2

хлорофилла. В этой кис-

Н2О + НАДФ+

OH

лоте у каждого третьего

H C

(CH )n

C

COOH

атома углерода находит-

3

2

H

ся метильная группа, что

НАД+

делает

невозможным

НАДН2

O

b-окисление данной кис-

лоты. При a-окислении

H3C

(CH2)n

C

COOH

фитановой кислоты вна-

СО2

O2

чале удаляется

метиль-

ная группа, а затем про-

H3C

(CH2)n

COOH

исходит цикл b-окисле-

ния.

-Окисление жирных кислот протекает в эндоплазматическом ретикулуме, начинается с гидроксилирования-углеродного атома кислоты монооксигеназой (Р450) и в результате окисления приводит к образованию высшей карбоновой кислоты с двумя карбоксильными группами, которые разрушаются b-окислением с обеих сторон до дикарбоновых кислот: адипиновой (С6) и субериновой (С8), которые выводятся с мочой.

202

H3C

(CH2)n

COOH

О2 + НАДФН2

Н О + НАДФ+

2

H2

(CH2)n

HO

COOH

C

O2

HOOC

(CH2)n

COOH

-Окисление

HOOC

(CH )

COOH

HOOC

(CH2)6

COOH

2 4

Адипиновая кислота

Субериновая кислота

Моча

b-окисление ненасыщенных жирных кислот отличается от окисления насыщенных включением двух дополнительных реакций и соответственно двух ферментов.

Образование кетоновых тел. Одним из процессов, в котором происходит регенерирование свободного КоА из его ацильных производных, является образование ацетоуксусной кислоты. В этом процессе принимают участие три молекулы ацетил-КоА. Сначала происходит конденсация двух молекул ацетил-КоА с образованием b-кетобу- тирил-КоА:

								CH3
	CH3	Конденсирующий					C				O
							CH2
	O					SH +
				КоА						O
C
			фермент
							C
	SKoA
									SKoA
Ацетил-КоА
						-Кетобутирил-КоА

203

На второй стадии происходит высвобождение КоА из b-кетобутирил-КоА. Для этого процесса нужна еще одна молекула ацетил-КоА:

CH3

COOH

CH2

CH3

C

O

Оксиметилглутарил-

O

+

+ Н2О

OH + КоА

SH

H3C

C

C

CH2

КоА-синтетаза

O

SKoA

CH2

C

Ацетил-КоА

O

SKoA

C

-Кетобутирил-КоА

SKoA

-Окси- -метилглутарил-КоА

Образовавшийся b-окси-b-метилглутарил-КоА далее подвергается негидролитическому расщеплению, в результате образуется ацетоуксусная кислота:

COOH

CH3

CH3

C

O

CH2

Оксиметилглутарил-

O

+

CH2

H3C

C

OH

C

КоА-лиаза

O

SKoA

C

CH2

Ацетил-КоА

OH

O

C

Ацетоуксусная

SKoA

кислота

-Окси- -метилглутарил-КоА

В результате конденсации трех молекул ацетил-КоА образуется молекула ацетоуксусной кислоты и высвобождаются две молекулы КоА.

Ацетоуксусная кислота при восстановлении дает b-ок- симасляную кислоту:

204

	CH3								CH3
					НАД Н + Н+
C			O					HC			OH
				Ацетоацетатредуктаза
	CH2								CH2
		O			НАД+					O
C								C
		OH								OH
Ацетоуксусная							-Оксимасляная
	кислота								кислота

Ацетоуксусная и b-оксимасляная кислоты синтезируются в печени и поступают с кровью к мышечной и другим тканям, которые утилизируют их в цикле Кребса. Нарушения в обмене жиров сопровождаются накоплением ацетоуксусной и b-оксимасляной кислот в крови. Ацетоуксусная кислота может превращаться в ацетон по схеме:

CH3

C O АцетоацетатCH3 декарбоксилаза

	CH2				C			O
	O		СО2
C					CH3
	OH				Ацетон
Ацетоуксусная
	кислота

Ацетоуксусная, b-оксимасляная кислоты и ацетон получили название кетоновых тел. Усиленное образование их называется кетозом. Состояние организма, при котором происходит избыточное накопление кетоновых тел в крови, называют кетонемией, а выделение их с мочой – кетонурией. Среди многих причин патологического накопления кетоновых тел особенно важными считают дефицит поступающих с пищей углеводов (относительно окисляющихся липидов) и нарушение обмена углеводов и жирных кислот при недостатке инсулина.

205

2.5.2. Биосинтез липидов

Основными структурными блоками триглицеридов и фосфатидов являются a-глицерофосфат и ацильные производные КоА (ацил-КоА).

Биосинтез триглицеридов. Синтез триглицеридов происходит при депонировании липидов в жировой или других тканях организма. Локализован этот процесс на мембранах эндоплазматической сети.

Основными специфическими предшественниками биосинтеза триглицеридов являются a-глицерофосфат и активированные коэнзимом А жирные кислоты (ацил-КоА). Схематически биосинтез триглицеридов выглядит следующим образом:

Первой стадией синтеза триглицеридов является трансацилирование -глицерофосфата с образованием фосфатидной кислоты:

O

O

H2C

O

C

R1

H2C

OH

+ R1

C

SKoA

Глицерофосфат-

O

O

+ 2 HSKoA

HC

OH

ацилтрансфераза HC

OH

O

C

R2

R2

SKoA

OH

O P

O

C

H2C

H2C

O

P

O

OH

OH

Далее фосфатидная кислота подвергается действию фосфатидфосфатазы с образованием , -диацилглице- рина:

O

O

H2C

O

C

R1

H2C

O

C

R1

O

H2O

O

Фосфатидфосфатаза

HC

O

C

R2

HC

O

C

R2

OH

H3PO4

O P

O

OH

H2C

H2C

OH

, -Диацилглицерин

206

На последней стадии синтеза происходит ацилирование свободной ОН-группы , -диацилглицерина, катализируемое диацилглицеринацил-трансферазой:

O

O

H2C

O

C

R1

O

H2C

O

C

R1

O

O

Диглицерофосфат-

R2 + R3

R2 + HSKoA

HC

O

C

C

SKoA

HC

O

C

ацилтрансфераза

O

OH

H2C

O

H2C

C

R3

Ферменты, ускоряющие синтез триглицеридов, найдены в клетках печени, слизистой оболочки кишечника, жировой ткани и др. Из тканей с интенсивным синтезом триглицеридов они мигрируют в ткани, где нет активного синтеза.

Синтез фосфатидов. Существует два пути синтеза фосфатидов, причем для обоих необходима цитидинтрифосфорная кислота (ЦТФ). Ниже представлен путь синтеза фосфатидов из фосфатидной кислоты, синтез которой был рассмотрен выше.

Взаимодействие фосфатидной кислоты с ЦТФ приводит к образованию ЦДФ-диацилглицерина, который как кофермент способен участвовать в переносе диацилглицерина на азотистое основание, например серии. В результате этого превращения образуется фосфатидилсерин, который можно рассматривать в качестве исходного соединения для образования другого фосфатида – фосфатидилэтаноламина:

O

O

H2C

O

C

R1

H2C

O

C

R1

O

ЦТФ: фосфатидат-

O

цитидилтрансфераза

O

C

R2

HC

O

C

R2 +

ЦТФ

HC

O

H4P2O7

O

H2C

O

C

R3

H2C

ЦДФ

207

O

O

H2C

O

C

R1

OH

H2C

O

C

R1

O

O

CH2

ЦДФ-диацилглицерин:

R2 +

HC

O

C

HC

O

C

R2

сериндиацил-

CH

NH2

глицеринтрансфераза

O

NH2

H2

H2C O ЦДФ

COOH

H2C O P

O C

COOH

OH

Фосфатидилсерин

Декарбоксилирование фосфатидилсерина приводит к образованию фосфатидилэтаноламина:

O

O

H2C

O

C

R1

H2C

O

C

R1

O

Фосфатидилсерин-

O

декарбоксилаза

HC

O

C

R2

HC

O

C

R2

O

O

NH

СO2

H

H

H2

2

2

2

H2C O P

O C

C NH2

H2C

O

P O C

COOH

OH

OH

Фосфатидилэтаноламин

Фосфатидилсерин

ЦМФ

+ ЦТФ

Фосфатидная

Цитидинфосфат-

Серинфосфатид

кислота

диглицерид

+ серин

- CO2

Холинфосфатид

+ CH3.

Этаноламин-

фосфатид

Холинфосфатиды могут синтезироваться в организме и прямым путем, в процессе которого используется «готовый» холин, например поступающий с пищей.

Синтез высших жирных кислот локализован в эндоплазматической сети клетки. Непосредственным источ-

208

ником синтеза является малонил-КоА, образующийся из ацетил-КоА и оксида углерода (IV) при участии АТФ:

						OH
										O
		CH3		Ацетил-КоА-		C
		O + CO2 +	АТФ							+ АДФ + H3PO4
							CH2
	C			карбоксилаза					O
		SKoA
						C
	Ацетил-КоА							SKoA
						Малонил-КоА

Следует подробнее остановиться на характеристике ацетил-КоА-карбоксилазы, поскольку она является полифункциональным ферментом. Ацетил-КоА-карбоксилаза представляет собой полипептидную цепь, имеющую доменную структуру; каждый домен в полифункциональном ферменте обладает определенной каталитической активностью. Некоторые домены в своем составе могут иметь кофакторы (коферменты). Ацетил-КоА-карбокси- лаза содержит домен биотинкарбоксилазы, биотинкарбоксилпроводящий домен и домен транскарбоксилазы. Все три домена согласованно ускоряют синтез малонилКоА, который поступает на второй полифункциональный фермент – синтетазу высших жирных кислот, – при посредстве которого и происходит синтез высших жирных кислот (ВЖК).

В составе синтетазы ВЖК выделяют три домена, каждый из которых несет определенную функциональную нагрузку. Первый домен отвечает за элонгацию цепи, второй – за восстановление цепи ВЖК, третий – за высвобождение синтезированного ацила ВЖК из комплекса с ферментом в виде ацила-КоА. Рассмотрим процесс синтеза ВЖК, выделяя работу каждого домена.

Начальным этапом синтеза ВЖК является конденсация малонил-КоА с ацетил-КоА:

209

OH

CH3

CH3

Конденсирующий

C

O

C

O

+

O

фермент

C

CH2

CH2

СО2, HSKoA

O

SKoA

O

C

Ацетил-КоА

C

SKoA

SKoA

Малонил-КоА

-Кетобутирил-КоА

Образовавшийся b-кетобутирил-КоА сначала восстанавливается до b-оксибутирил-КоА, который далее с участием дегидратазы превращается в кротонил-КоА, содержащий двойную связь. Кротонил-КоА восстанавливается до бутирил-КоА.

Следует подчеркнуть, что ферменты редуктазы в своем составе содержат НАДФ. Работу второго домена синтетазы ВЖК можно представить следующей цепью превращений:

CH3

CH3

CH3

CH3

НАДФ + Н+

НАДФ Н + H+

C

O

HC

OH

CH

CH2

-Кетоацил-КоА-

-Оксиацил-КоА-

Еноилредуктаза

CH2

CH2

CH

CH2

дегидратаза

O НАДФ+

O

редуктаза

O

O

C

НАДФ+

C

C

C

SKoA

SKoA

SKoA

SKoA

-Кетобутирил-КоА

-Оксиацил-КоА

Кротонил-КоА

Бутирил-КоА

Биосинтез ВЖК носит циклический характер. Синтезированный бутирил-КоА вступает в новый цикл превращений, представленных выше. Для синтеза, например, пальмитиновой кислоты нужно семь таких циклов; в каждом цикле происходит удлинение ацила на два углеродных атома. По достижении ацильным радикалом длины в 16 и более атомов углерода происходит его отщепление от фермента третьим доменом, обладающим тиоэстеразной активностью.

210