Добавил:
Yuppie_ModeratorNGMU
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:lektsii_farma_khor / 3-02-2-Адреноблокаторы. Симптолитики
.txt II. АНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА
Антиадренергические средства нарушают передачу возбуждения с постганглионарных окончаний симпатических нервов на исполнительные органы.
Нарушение передачи возбуждения в области адренергических синапсов можно осуществить путем:
1. Блокады адренорецепторов, т.е. за счет нарушения взаимодействия медиатора норадреналина с адренорецепторами эффекторных органов.
2. Нарушения накопления и высвобождения медиатора (норадреналина) нервными окончаниями.
Исходя из этих механизмов, антиадренергические средства разделяют на блокаторы адренорецепторов и симпатолитики.
I. Адреноблокирующие средства (адреноблокаторы)
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующих в крови катехоламинов. В зависимости от преобладающего влияния на ?- и ?-адренорецепторы их делят на несколько групп.
1) Блокаторы альфа-адренорецепторов (?-адреноблокаторы)
Препараты этой группы блокируют ?-адренорецепторы и препятствуют их взаимодействию с медиатором норадреналином. Альфа-адреноблокаторы уменьшают прессорное действие норадреналина, а так же уменьшают и извращают прессорное действие адреналина. Последнее проявляется в том, что на фоне действия ?-блокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде ?-адренорецепторов сосудов проявляется стимулирующее влияние адреналина на ?-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением и снижением артериального давления.
Блокаторы ?-адренорецепторов уменьшают или устраняют сосудосуживающие эффекты, вызванные ?-адреномиметиками и раздражением симпатических нервов. В связи с этим их применяют в качестве сосудорасширяющих и гипотензивных средств.
а) Блокаторы ?1- и ?2-адренорецепторов
Дигидроэрготамин, Вазобрал, Ницерголин (Сермион), Фентоламин, Пирроксан
Данная группа препаратов блокируют пресинаптические ?2-адренорецепторы и постсинаптические ?1-адренорецепторы.
?1,2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), в основе химического строения которых лежит тетрациклическое соединение: D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Соединения этого ряда имеют сходные химические элементы с норадреналином, дофамином и серотонином, что создает возможность взаимодействия их со специфическими рецепторами этих биогенных аминов.
Дигидроэрготамин, блокируя ?-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов, устраняет их спазм и снижает артериальное давление. Препарат способен связываться с центральными серотониновыми 5-НТ1-рецепторами, оказывая регулирующее влияние на тонус мозговых сосудов. Поэтому основными показаниями к его применению являются мигрень, нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно. При приеме препарата внутрь возможны тошнота, рвота, сонливость
При парентеральном введении – возможно развитие коллаптоидной реакции. Для ее предупреждения больные некоторое время должны находиться в положении лежа. Вазобрал – комбинированный препарат, содержащий ?-дигидроэргокриптина малеат (по фармакологическим свойствам близкий к дигидроэрготамину) и кофеин.
Ницерголин по химической структуре является аналогом алколоидов спорыньи, содержищим помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Такая химическая структура обеспечивает наличие у этого препарата ?-адреноблокирующих свойств и миотропной спазмолитической активности, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов. Препарат мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических мозговых сосудистых расстройствах, мигрени, вертиго, расстройствах периферического кровообращения, диабетической ретинопатии, ишемических поражениях зрительного нерва, дистрофических заболеваниях роговицы глаза.
Таблетки ницерголина принимают по 0,01 г 3 раза в день до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев. Побочные явления: головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, сонливость или нарушение сна, покраснение лица, кожный зуд. Препарат противопоказан при артериальной гипотонии.
К синтетическим препаратам, блокирующим ?1- и ?2-адренорецепторы относятся фентоламин и пирроксан. Фентоламин – производное имидазола - расширяет периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры; снижает артериальное давление, улучшает кровоснабжение мышц, кожи. слизистых оболочек. Показан при расстройствах периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и др.), трофических язвах конечностей, феохромоцитоме, гипертензии, купировании и профилактики гипертонических кризов, застойной сердечной недостаточности. Фентоламин принимают внутрь по 0.05 г 3-4 раза в сутки за 30-40 мин до еды. В тяжелых случаях возможно увеличение дозы до 0,1 г 3-5 раз в день. Курс лечения - 1 месяц.
При пероральном применении биодоступность фентоламина составляет около 20%. Период полувыведения (Т1/2) при внутривенном введении составляет 19 мин. Препарат выводится с мочой. При передозировке может вызывать ортостатический коллапс. Побочные эффекты: артериальная гипотония, тахикардия, головокружение, тошнота, покраснение кожи. Противопоказания: артериальная гипотония, выраженные органические поражения сердца и сосудов.
Пирроксан оказывает периферическое и центральное ?-адреноблокирующее действие. Его применяют для лечения и профилактики различных заболеваний, в основе которых патологическое повышение симпатического тонуса: диэнцефальных и гипертонических кризах. При гиперсимпатикотонии препарат ослабляет психическое напряжение, тревогу. Назначают его так же при морской и воздушной болезни, синдроме Миньера (в сочетании с холиноблокирующими и противогистаминными средствами), при явлениях морфинной и алкогольной абстиненции. Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно в виде 1% раствора и таблеток по 0,015 и 0,03 г.
Вышеназванные препараты одновременно блокируют ?1- и ?2-адренорецепторы и с этим связано развитие некоторых нежелательных эффектов. Блокада пресинаптических ?2-адренорецепторов нарушает физиологическую регуляцию выделения медиатора норадреналина, в результате чего происходит избыточное высвобождение норадреналина и восстановление адренергической передачи. По этой причине блокада постсинаптических ?1-адренорецепторов является нестойкой. В результате повышенного высвобождения норадреналина развивается так же тахикардия. Поэтому были созданы синтетические лекарственные средства, которые блокируют преимущественно ?1-адренорецепторы.
б) Блокаторы ?1-адренорецепторов
Празозин (Адверзутен), Доксазозин (Тонокардин), Тамсулозин (Омник)
Эти препараты блокируют преимущественно постсинаптические ?1-адренорецепторы и по этой причине не вызывают избыточного высвобождение норадреналина. Блокада постсинаптических ?1-адренорецепторов является стойкой. Тахикардия на фоне их применения не развивается. Празозин блокирует сосудистые постсинаптические ?1-адренорецепторы и устраняет сосудосуживающее действие медиатора норадреналина. Препарат обеспечивает периферическую дилатацию артериол и вен. Снижает пред- и постнагрузку на миокард: уменьшает венозный возврат крови к сердцу и снижает ОПСС.
Препарат практически не уменьшает минутный объем сердца, мало влияет на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. При применении празозина отмечается уменьшение уровня общего холестерина и холестерина в ЛПНП.
Празозин применяют при различных формах артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, спазмах периферических сосудов, вызванных передозировкой алкалоидов спорыньи. Действие его наступает через 30 - 60 мин и сохраняется в течение 6 - 8 ч.
Одной из важных особенностей празозина является его эффективность при консервативном лечении больных аденомой предстательной железы. Нарушение мочеиспускания при этой патологии обусловлено уменьшением просвета простатического участка уретры и шейки мочевого пузыря из-за повышенной возбудимости содержащихся в них ?1А-адренорецепторов. Блокада этих рецепторов обеспечивает расширение просвета уретры и улучшает динамику мочеиспускания.
Празозин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность препарата составляет от 50 до 85%. концентрация достигает максимума в крови через 2-3 часа после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность, но может увеличить время достижения максимальной концентрации в крови. Степень связывания препарата белками крови составляет около 97%. Период полувыведения (Т1/2) составляет 2-4 часа. Препарат интенсивно метаболизируется в печени, в неизменном виде выводится 5-11%. Метаболиты празозина обладают незначительной фармакологической активностью. Выводится препарат из организма через ЖКТ и с мочой.
Для празозина характерен "феномен первой дозы», т.е. развитие резкой гипотензии вплоть до коллапса при первом приеме препарата. Из других побочных явлений отмечены головокружение, головная боль, бессонница, слабость, тошнота. Празозин противопоказан при артериальной гипотонии, беременности и в возрасте до 12 лет.
Доксазозин по структуре и фармакологическим эффектам близок к празозину, но действует более длительно. Применяется при артериальной гипертензии и аденоме предстательной железы. Назначают внутрь по 0,001 г 1 раз в сутки.
Тамсулозин обладает избирательным блокирующим действием на ?1А-адренорецепторы и применяется при аденоме предстательной железы. Его назначают внутрь в дозе 0,4 г утром после завтрака, запивая большим количеством воды.
2) Блокаторы бета-адренорецепторов ( ?-адреноблокаторы)
Эта группа лекарственных средств обладает способностью избирательно блокировать ?-адренорецепторы эффекторных органов и устранять или предупреждать эффекты, вызываемые стимуляцией симпатических нервов или катехоламинами. Они тормозят действие катехоламинов, связанное с возбуждением ?-адренорецепторов, вызывая замедление и ослабление сердечных сокращений, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишечника.
Бета-адреноблокаторы оказывают угнетающее влияние на обменные процессы. Они уменьшают поглощение тканями кислорода, устраняют активирующее действие катехоламинов на аденилатциклазу и подавляют гликогенолиз и липолиз. На фоне применения этих препаратов снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень сахара в крови. Этот феномен имеет важное значение у больных сахарным диабетом, которые принимают синтетические гипогликемические средства. В этом случае у больных может развиваться выраженная гипогликемия. По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства со стимулятором ?1,2-адренорецепторов изопреналином (изадрином).
Блокаторы бета-адренорецепторов обладают определенным спектром фармакологических эффектов, которые определяют показания к их применению.
Противопоказаны ?-адреноблокаторы при бронхиальной астме (из-за усиления бронхоспазма), при брадикардии, нарушении атриовентрикулярной проводимости, сердечной недостаточности, артериальной гипотонии, заболеваниях артерий.
Некоторые ?-адреноблокаторы, оказывают не только блокирующее действие на ?-адренорецепторы, но проявляют одновременно некоторое стимулирующее влияние на эти рецепторы, т.е. обладают внутренней симпатомиметической активностью. Препараты лишенные этой активности, оказывают отрицательное хроно- и инотропное действие на сердце, а препараты, обладающие этой активностью, выраженного влияния на частоту и силу сердечных сокращений не оказывают, и даже могут несколько стимулировать сердечную деятельность. Наличие внутренней симпатомиметической активности позволяет применять эти препараты у больных с гипотонией и брадикардией.
Блокаторы ?-адренорецепторов различаются по избирательности действия на ?1- и ?2-адренорецепторы.
а) Блокаторы ?1- и ?2-адренорецепторов (неселективные)
Пропранолол (Анаприлин, Обзидан), Пиндолол (Вискен),
Надолол (Коргард), Тимолол (Оптимол)
Эти препараты одновременно блокируют ?1-адренорецепторы сердца и ?2-адренорецепторы бронхов и сосудов. Последний эффект может быть причиной бронхоспазма ( особенно у больных, страдающих бронхообструктивными заболеваниями) и повышения тонуса периферических сосудов.
Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Обладает мембраностабилизирующим действием, которое связано с влиянием на мембраны калиевых каналов и стабилизацией содержание ионов калия в миокарде.
Показан для лечения артериальной гипертонии; синусовой тахикардии, тахисистолической формы мерцания предсердий, экстрасистолии; пролапса митрального клапана; ИБС, кардиомиопатии, профилактики и лечения инфаркта миокарда; открытоугольной глаукомы; тиреотоксического криза; феохромоцитомы; тремора.
Пропранолол повышает тонус бронхов за счет блокады ?2-адренорецепторов.
Пропранолол плохо всасывается натощак из водной среды желудочного сока, так как является липофильным соединением. Прием пищи способствует его более полному всасыванию. Обычная доза составляет 0,02 г 3-4 раза в день; при необходимости дозу постепенно повышают до 0,32-0,48 г в сутки. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-1,5 ч после приема. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, на 90% связывается с белками крови. Период полувыведения ( Т1/2) пропронолола составляет 2-3 часа. Препарат практически полностью метаболизируется в печени.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, головокружение, бронхоспазм.
Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II и III степени, гипотензии, бронхиальной астме, эмфиземе легких и бронхитах неаллергической природы, сахарном диабете, гипертиреоидизме, миастении гравис, депрессии, псориазе, нарушение функции печени и почек, беременности.
П и н д о л о л является бета-адреноблокотором с внутренней симпатомиметической активностью. Поэтому он в меньшей степени уменьшает число сердечных сокращений и сердечный выброс и в меньшей степени вызывает бронхоспазм и синдром отмены. Пиндолол принимают по 0,005 г 2-3 раза в день; при необходимости дозу увеличивают до 0,01 г. Для купирования желудочковых аритмий вводят внутривенно 2 мл 0,02% раствора. Биодоступность препарата составляет 50-95%, Прием пищи может увеличить степень всасывания из ЖКТ в кровь. Пик плазменной концентрации достигается через 1-2 часа после перорального приема. Около 40-60% препарата связывается с белками крови. Период полувыведения (Т1/2) пиндолола составляет 3-4 часа. Приблизительно 60-65% препарата метаболизируется в печени до гидроксилированных метаболитов с дальнейшим образованием глюкуронидов, которые экскретируются с мочой.
Н а д о л о л относится к бета-адреноблокаторам длительного действия. Период полувыведения (Т1/2) его составляет 20-24 часа. В связи с эти препарат назначают внутрь по 0,04 г 1 раз в сутки не зависимо от приема пищи.
Т и м о л о л является неселективным ?-адреноблокатором, который применяется главным образом в офтальмологии для лечения хронической открытоугольной формы глаукомы. Снижения внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости и некоторым усилением ее оттока. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель. При их инстилляции в глаз действие наступает через 20 мин, достигает максимума через 1-2 часа и продолжается 8-24 часа. При длительном применении тимолола возможно развитие тахифилаксии. Тимолол рационально комбинировать с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление (пилокарпином, адреномиметиками, ингибиторами карбоангидразы).
б) Блокаторы ?1-адренорецепторов (селективные)
Атенолол (Тенормин), Метопролол, Бетаксолол (Локрен)
Селективные бета1-адреноблокаторы блокируют преимущественно ?1-адренорецепторы сердца, не оказывая значительного влияния на ?2-адренорецепторы бронхов. Эти препараты не вызывают бронхоспазма и их можно применять у больных бронхиальной астмой.
Атенолол избирательно блокирует ?1-адренорецепторы миокарда. Однако, кардиоселективность не является абсолютной - в больших дозах атенолол блокирует ?2-адренорецепторы. Препарат не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Как и другие бета-адреноблокаторы атенолол оказывает антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие. Показаниями к применению являются хроническая ИБС, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда; гипертоническая болезнь; профилактика и лечение аритмий (суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия); профилактика повторных инфарктов миокарда, кардиомиопатия, пролапс митрального клапана; феохромоцитома; мигренозные боли; тремор; тиреотоксикоз.
Применяют внутрь по 0,05-0,1 г 1 раз в сутки за 30-40 мин до еды. Биодоступность препарата составляет 50-60%. Время достижения максимальной концентрации в крови 2-4 часа после перорально приема однократной дозы. Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 часов. На 5-15% атенолол связывается с белками крови, период полувыведения (Т1/2) составляет 6-7 часов. Препарат незначительно метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, гипотензия, головокружение. Атенолол прпотивопоказан при сердечной недостаточности, кордиогенном шоке, атриовентрикулярной блокаде, синусовой брадикардии; гипотензии.
Фармакологические свойства м е т о п р о л о л а аналогичны атенололу. Метопролол принимают внутрь по 0,1-0,2 г в сутки в 2-3 приема после еды; препарат обладает выраженной липофильностью и прием пищи способствует его более полному всасыванию. Одновременный прием метопролола с пищей, богатой белками, повышает его биодоступность за счет снижения интенсивности пресистемного метаболизма, а примем препарата с пищей богатой углеводами – снижает ее. Метопролол проходит через плаценту и при приеме препарата во время беременности возможны брадикардия, гипотензия, гипогликемия и угнетение дыхания у плода и новорожденных.
Б е т а к с о л о л обладает слабым мембраностабилизирующим эффектом и действует длительно. Период полувыведения (Т1/2) составляет 12-24 часа. Препарат назначают внутрь по 0,01 г 1 раз в сутки. Бетаксолол используется в офтальмологии для лечения глаукомы в виде 0,25% и 0,5% раствора глазных капель.
3) Блокаторы ?-, и ?-адренорецепторов ( ?, ?-адреноблокаторы)
Лабеталол, Проксодолол, Карведилол
Эти препараты блокируют одновременно ?1- и ?1,2-адренорецепторы; их называют так же «гибридные» адреноблокаторы. В результате блокады ?1-адренорецепторов происходит расширение периферических сосудов и снижаются систолическое и диастолическое артериальное давление. В результате блокады ?1-адренорецепторов сердца умеренно снижается проводимость, частота и сила сердечных сокращений. Основным показанием к применению этой группы препаратов является гипертоническая болезнь. Блокада ?2-адренорецепторов бронхов может несколько повысить их тонус ( особенно у больных бронхиальной астмой).
Лабеталол практически полностью всасывается из ЖКТ в кровь, но подвергается активному пресистемному метаболизму
Биодоступность его составляет 25%. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-4 часа после однократного перорального приема. На 50% препарат связывается с белками крови. Период полувыведения (Т1/2) составляет 6-8 часов. Лабеталол метаболизируется в печени и выводится из организма через ЖКТ, 55-60% - с мочой. Побочные эффекты: сердечная недостаточность, бронхоспазм, гипогликемия, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, понос или запор, чувство усталости. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде. С осторожностью его назначают больным бронхиальной астмой.
Карведилол оказывает более длительный антигипертензивный эффект. Препарат обладает так же антиоксидантными свойствами, оказывает благоприятное влияние на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови. Препарат наиболее эффективен для лечения среднетяжелых форм гипертонии. Применяют карведилол так же в комплексном лечении сердечной недостаточности. Назначают внутрь по 0,0125 г – 0,025 г –0,05 г 1 раз в сутки.
Проксодолол содержит в химической структуре оксадиазольное ядро. Оказывает антигипертензивное, антиишемическое и антиаритмическое действие. С этой целью препарат назначают внутрь в дозах 0,01 г 3-4 раза в день. При гипертонических кризах проксодолол вводят внутривенно в виде 1% раствора. В офтальмологии глазные капли проксодолола применяют для лечения открытоугольной и закрытоугольной глаукомы. Глазные капли проксодолола можно использовать в сочетании с пилокарпином и клофелином.
II. Симпатолитики
Резерпин Рауседил
Симпатолитики – лекарственные средства, тормозящие передачу возбуждения с постганглионарных симпатических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора (норадреналина). Итогом такого действия является ослабление влияния симпатической нервной системы на органы. В результате этого тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы на различные стимулы, АД снижается, особенно если оно было повышено. В отличие от адреноблокаторов, симпатолитики с периферическими адренорецепторами не связываются и могут устранять лишь эффекты эндогенного медиатора (норадреналина), выделяемого при раздражении симпатических нервов.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth.). Корни этого растения применяли еще в древней медицине Индии. По химической структуре резерпин – производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах. Под его влиянием ускоряется высвобождение катехоламинов из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Высвободившийся норадреналин инактивируется специфическими ферментами и теряет свою активность. На нейрональный захват норадреналина резерпин не влияет.Ослабление адренергического влияния под действием резерпина на органы особенно выражено в кровеносных сосудах. Основной эффект резерпина – гипотензивный. Этот эффект резерпина также обусловлен уменьшением сердечного выброса и, возможно, снижением общего периферического сопротивления сосудов. С понижением АД улучшается функция почек. Препарат обладает парасимпатомиметическим эффектом, который проявляется брадикардией. Резерпин положительно влияет на липидный и белковый обмен; действует и в ЦНС, где уменьшает содержание нейромедиаторов норадреналина, дофамина, серотонина. Этим обусловлен его нейролептический эффект. В настоящее время резерпин в качестве нейролептика практически не применяется, а в основном используется как антигипертензивное средство. Показаниями к применению резерпина являются гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность с тахикардией; гиперсимпатикотония. Назначают резерпин внутрь по 0,00005-0,0001 г 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1-2 недели. В первые дни применения резерпина артериальное давление может несколько повыситься ( по причине интенсивного выхода норадреналина из гранулярного депо). Для купирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической болезни применяют растворимую форму резерпина ( рауседил), которую вводят в виде 0,1 и 0,25% раствора внутримышечно или внутривенно.
Резерпин быстро всасывается из ЖКТ в кровь, метаболизируется в печени. Период полувыведения (Т1/2) у больных с нормальной функцией почек составляет: начальная фаза - 4,5 часа, заключительная от 45 до 168 часов; при анурии заключительная фаза - от 87 до 323 часов. Препарат выводится из организма в течение 4 дней: через ЖКТ выводится более 60% (в основном в неизмененном виде), 8% выводится с мочой (менее 1% - в неизмененном виде).
Побочные эффекты: заложенность носа; увеличение массы тела; дискомфорт со стороны ЖКТ; пептические язвы желудка, диарея, гастралгия; брадикардия, задержка жидкости и отеки; снижение либидо. Побочные эффекты со стороны ЦНС являются доза-зависимыми и развиваются при применении больших доз в виде депрессии, головокружения, сонливости, редко – экстрапирамидных расстройств. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга.
В последние годы применение у больных гипертонической болезнью одного резерпина значительно сократилось, что связано с появлением новых более совершенных гипотензивных средств. Поэтому для лечения гипертонической болезни чаще всего резерпин назначают в сочетании с другими гипотензивными препаратами в фиксированных комбинированных смесях – Адельфан, Бринердин, Кристепин (см. раздел «Гипотензивные средства»).
Глава 2. Лекарственные средства, действующие на периферические адренергические процессы
95
Антиадренергические средства нарушают передачу возбуждения с постганглионарных окончаний симпатических нервов на исполнительные органы.
Нарушение передачи возбуждения в области адренергических синапсов можно осуществить путем:
1. Блокады адренорецепторов, т.е. за счет нарушения взаимодействия медиатора норадреналина с адренорецепторами эффекторных органов.
2. Нарушения накопления и высвобождения медиатора (норадреналина) нервными окончаниями.
Исходя из этих механизмов, антиадренергические средства разделяют на блокаторы адренорецепторов и симпатолитики.
I. Адреноблокирующие средства (адреноблокаторы)
Адреноблокаторы блокируют адренорецепторы и препятствуют действию на них медиатора норадреналина и циркулирующих в крови катехоламинов. В зависимости от преобладающего влияния на ?- и ?-адренорецепторы их делят на несколько групп.
1) Блокаторы альфа-адренорецепторов (?-адреноблокаторы)
Препараты этой группы блокируют ?-адренорецепторы и препятствуют их взаимодействию с медиатором норадреналином. Альфа-адреноблокаторы уменьшают прессорное действие норадреналина, а так же уменьшают и извращают прессорное действие адреналина. Последнее проявляется в том, что на фоне действия ?-блокаторов адреналин не повышает артериальное давление, а снижает его. Этот пародоксальный эффект связан с тем, что при блокаде ?-адренорецепторов сосудов проявляется стимулирующее влияние адреналина на ?-адренорецепторы сосудов, что сопровождается их расширением и снижением артериального давления.
Блокаторы ?-адренорецепторов уменьшают или устраняют сосудосуживающие эффекты, вызванные ?-адреномиметиками и раздражением симпатических нервов. В связи с этим их применяют в качестве сосудорасширяющих и гипотензивных средств.
а) Блокаторы ?1- и ?2-адренорецепторов
Дигидроэрготамин, Вазобрал, Ницерголин (Сермион), Фентоламин, Пирроксан
Данная группа препаратов блокируют пресинаптические ?2-адренорецепторы и постсинаптические ?1-адренорецепторы.
?1,2-Адреноблокирующими свойствами обладает группа дигидрированных производных алкалоидов спорыньи (дигидроэрготамин, дигидроэрготоксин), в основе химического строения которых лежит тетрациклическое соединение: D-лизергиновая кислота (6-метилэрголин). Соединения этого ряда имеют сходные химические элементы с норадреналином, дофамином и серотонином, что создает возможность взаимодействия их со специфическими рецепторами этих биогенных аминов.
Дигидроэрготамин, блокируя ?-адренорецепторы, вызывает расширение периферических сосудов, устраняет их спазм и снижает артериальное давление. Препарат способен связываться с центральными серотониновыми 5-НТ1-рецепторами, оказывая регулирующее влияние на тонус мозговых сосудов. Поэтому основными показаниями к его применению являются мигрень, нарушения периферического кровообращения, болезнь Рейно. При приеме препарата внутрь возможны тошнота, рвота, сонливость
При парентеральном введении – возможно развитие коллаптоидной реакции. Для ее предупреждения больные некоторое время должны находиться в положении лежа. Вазобрал – комбинированный препарат, содержащий ?-дигидроэргокриптина малеат (по фармакологическим свойствам близкий к дигидроэрготамину) и кофеин.
Ницерголин по химической структуре является аналогом алколоидов спорыньи, содержищим помимо эрголинового ядра, бромзамещенный остаток никотиновой кислоты. Такая химическая структура обеспечивает наличие у этого препарата ?-адреноблокирующих свойств и миотропной спазмолитической активности, особенно выраженной в отношении сосудов мозга и периферических сосудов. Препарат мало влияет на артериальное давление. Ницерголин показан при хронических мозговых сосудистых расстройствах, мигрени, вертиго, расстройствах периферического кровообращения, диабетической ретинопатии, ишемических поражениях зрительного нерва, дистрофических заболеваниях роговицы глаза.
Таблетки ницерголина принимают по 0,01 г 3 раза в день до еды. Действие развивается постепенно и поэтому препарат применяют длительно, иногда в течение нескольких месяцев. Побочные явления: головная боль, головокружение, желудочно-кишечные расстройства, сонливость или нарушение сна, покраснение лица, кожный зуд. Препарат противопоказан при артериальной гипотонии.
К синтетическим препаратам, блокирующим ?1- и ?2-адренорецепторы относятся фентоламин и пирроксан. Фентоламин – производное имидазола - расширяет периферические сосуды, особенно артериолы и прекапилляры; снижает артериальное давление, улучшает кровоснабжение мышц, кожи. слизистых оболочек. Показан при расстройствах периферического кровообращения (болезни Рейно, облитерирующем эндартериите и др.), трофических язвах конечностей, феохромоцитоме, гипертензии, купировании и профилактики гипертонических кризов, застойной сердечной недостаточности. Фентоламин принимают внутрь по 0.05 г 3-4 раза в сутки за 30-40 мин до еды. В тяжелых случаях возможно увеличение дозы до 0,1 г 3-5 раз в день. Курс лечения - 1 месяц.
При пероральном применении биодоступность фентоламина составляет около 20%. Период полувыведения (Т1/2) при внутривенном введении составляет 19 мин. Препарат выводится с мочой. При передозировке может вызывать ортостатический коллапс. Побочные эффекты: артериальная гипотония, тахикардия, головокружение, тошнота, покраснение кожи. Противопоказания: артериальная гипотония, выраженные органические поражения сердца и сосудов.
Пирроксан оказывает периферическое и центральное ?-адреноблокирующее действие. Его применяют для лечения и профилактики различных заболеваний, в основе которых патологическое повышение симпатического тонуса: диэнцефальных и гипертонических кризах. При гиперсимпатикотонии препарат ослабляет психическое напряжение, тревогу. Назначают его так же при морской и воздушной болезни, синдроме Миньера (в сочетании с холиноблокирующими и противогистаминными средствами), при явлениях морфинной и алкогольной абстиненции. Вводят внутрь, подкожно и внутримышечно в виде 1% раствора и таблеток по 0,015 и 0,03 г.
Вышеназванные препараты одновременно блокируют ?1- и ?2-адренорецепторы и с этим связано развитие некоторых нежелательных эффектов. Блокада пресинаптических ?2-адренорецепторов нарушает физиологическую регуляцию выделения медиатора норадреналина, в результате чего происходит избыточное высвобождение норадреналина и восстановление адренергической передачи. По этой причине блокада постсинаптических ?1-адренорецепторов является нестойкой. В результате повышенного высвобождения норадреналина развивается так же тахикардия. Поэтому были созданы синтетические лекарственные средства, которые блокируют преимущественно ?1-адренорецепторы.
б) Блокаторы ?1-адренорецепторов
Празозин (Адверзутен), Доксазозин (Тонокардин), Тамсулозин (Омник)
Эти препараты блокируют преимущественно постсинаптические ?1-адренорецепторы и по этой причине не вызывают избыточного высвобождение норадреналина. Блокада постсинаптических ?1-адренорецепторов является стойкой. Тахикардия на фоне их применения не развивается. Празозин блокирует сосудистые постсинаптические ?1-адренорецепторы и устраняет сосудосуживающее действие медиатора норадреналина. Препарат обеспечивает периферическую дилатацию артериол и вен. Снижает пред- и постнагрузку на миокард: уменьшает венозный возврат крови к сердцу и снижает ОПСС.
Препарат практически не уменьшает минутный объем сердца, мало влияет на почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации. При применении празозина отмечается уменьшение уровня общего холестерина и холестерина в ЛПНП.
Празозин применяют при различных формах артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, спазмах периферических сосудов, вызванных передозировкой алкалоидов спорыньи. Действие его наступает через 30 - 60 мин и сохраняется в течение 6 - 8 ч.
Одной из важных особенностей празозина является его эффективность при консервативном лечении больных аденомой предстательной железы. Нарушение мочеиспускания при этой патологии обусловлено уменьшением просвета простатического участка уретры и шейки мочевого пузыря из-за повышенной возбудимости содержащихся в них ?1А-адренорецепторов. Блокада этих рецепторов обеспечивает расширение просвета уретры и улучшает динамику мочеиспускания.
Празозин хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, биодоступность препарата составляет от 50 до 85%. концентрация достигает максимума в крови через 2-3 часа после приема. Прием пищи не влияет на биодоступность, но может увеличить время достижения максимальной концентрации в крови. Степень связывания препарата белками крови составляет около 97%. Период полувыведения (Т1/2) составляет 2-4 часа. Препарат интенсивно метаболизируется в печени, в неизменном виде выводится 5-11%. Метаболиты празозина обладают незначительной фармакологической активностью. Выводится препарат из организма через ЖКТ и с мочой.
Для празозина характерен "феномен первой дозы», т.е. развитие резкой гипотензии вплоть до коллапса при первом приеме препарата. Из других побочных явлений отмечены головокружение, головная боль, бессонница, слабость, тошнота. Празозин противопоказан при артериальной гипотонии, беременности и в возрасте до 12 лет.
Доксазозин по структуре и фармакологическим эффектам близок к празозину, но действует более длительно. Применяется при артериальной гипертензии и аденоме предстательной железы. Назначают внутрь по 0,001 г 1 раз в сутки.
Тамсулозин обладает избирательным блокирующим действием на ?1А-адренорецепторы и применяется при аденоме предстательной железы. Его назначают внутрь в дозе 0,4 г утром после завтрака, запивая большим количеством воды.
2) Блокаторы бета-адренорецепторов ( ?-адреноблокаторы)
Эта группа лекарственных средств обладает способностью избирательно блокировать ?-адренорецепторы эффекторных органов и устранять или предупреждать эффекты, вызываемые стимуляцией симпатических нервов или катехоламинами. Они тормозят действие катехоламинов, связанное с возбуждением ?-адренорецепторов, вызывая замедление и ослабление сердечных сокращений, повышая тонус гладкой мускулатуры бронхов и кишечника.
Бета-адреноблокаторы оказывают угнетающее влияние на обменные процессы. Они уменьшают поглощение тканями кислорода, устраняют активирующее действие катехоламинов на аденилатциклазу и подавляют гликогенолиз и липолиз. На фоне применения этих препаратов снижается распад гликогена в печени и уменьшается уровень сахара в крови. Этот феномен имеет важное значение у больных сахарным диабетом, которые принимают синтетические гипогликемические средства. В этом случае у больных может развиваться выраженная гипогликемия. По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства со стимулятором ?1,2-адренорецепторов изопреналином (изадрином).
Блокаторы бета-адренорецепторов обладают определенным спектром фармакологических эффектов, которые определяют показания к их применению.
Противопоказаны ?-адреноблокаторы при бронхиальной астме (из-за усиления бронхоспазма), при брадикардии, нарушении атриовентрикулярной проводимости, сердечной недостаточности, артериальной гипотонии, заболеваниях артерий.
Некоторые ?-адреноблокаторы, оказывают не только блокирующее действие на ?-адренорецепторы, но проявляют одновременно некоторое стимулирующее влияние на эти рецепторы, т.е. обладают внутренней симпатомиметической активностью. Препараты лишенные этой активности, оказывают отрицательное хроно- и инотропное действие на сердце, а препараты, обладающие этой активностью, выраженного влияния на частоту и силу сердечных сокращений не оказывают, и даже могут несколько стимулировать сердечную деятельность. Наличие внутренней симпатомиметической активности позволяет применять эти препараты у больных с гипотонией и брадикардией.
Блокаторы ?-адренорецепторов различаются по избирательности действия на ?1- и ?2-адренорецепторы.
а) Блокаторы ?1- и ?2-адренорецепторов (неселективные)
Пропранолол (Анаприлин, Обзидан), Пиндолол (Вискен),
Надолол (Коргард), Тимолол (Оптимол)
Эти препараты одновременно блокируют ?1-адренорецепторы сердца и ?2-адренорецепторы бронхов и сосудов. Последний эффект может быть причиной бронхоспазма ( особенно у больных, страдающих бронхообструктивными заболеваниями) и повышения тонуса периферических сосудов.
Пропранолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Обладает мембраностабилизирующим действием, которое связано с влиянием на мембраны калиевых каналов и стабилизацией содержание ионов калия в миокарде.
Показан для лечения артериальной гипертонии; синусовой тахикардии, тахисистолической формы мерцания предсердий, экстрасистолии; пролапса митрального клапана; ИБС, кардиомиопатии, профилактики и лечения инфаркта миокарда; открытоугольной глаукомы; тиреотоксического криза; феохромоцитомы; тремора.
Пропранолол повышает тонус бронхов за счет блокады ?2-адренорецепторов.
Пропранолол плохо всасывается натощак из водной среды желудочного сока, так как является липофильным соединением. Прием пищи способствует его более полному всасыванию. Обычная доза составляет 0,02 г 3-4 раза в день; при необходимости дозу постепенно повышают до 0,32-0,48 г в сутки. Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 1-1,5 ч после приема. Препарат хорошо проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, на 90% связывается с белками крови. Период полувыведения ( Т1/2) пропронолола составляет 2-3 часа. Препарат практически полностью метаболизируется в печени.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, головокружение, бронхоспазм.
Пропранолол противопоказан при сердечной недостаточности, кардиогенном шоке, синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокаде II и III степени, гипотензии, бронхиальной астме, эмфиземе легких и бронхитах неаллергической природы, сахарном диабете, гипертиреоидизме, миастении гравис, депрессии, псориазе, нарушение функции печени и почек, беременности.
П и н д о л о л является бета-адреноблокотором с внутренней симпатомиметической активностью. Поэтому он в меньшей степени уменьшает число сердечных сокращений и сердечный выброс и в меньшей степени вызывает бронхоспазм и синдром отмены. Пиндолол принимают по 0,005 г 2-3 раза в день; при необходимости дозу увеличивают до 0,01 г. Для купирования желудочковых аритмий вводят внутривенно 2 мл 0,02% раствора. Биодоступность препарата составляет 50-95%, Прием пищи может увеличить степень всасывания из ЖКТ в кровь. Пик плазменной концентрации достигается через 1-2 часа после перорального приема. Около 40-60% препарата связывается с белками крови. Период полувыведения (Т1/2) пиндолола составляет 3-4 часа. Приблизительно 60-65% препарата метаболизируется в печени до гидроксилированных метаболитов с дальнейшим образованием глюкуронидов, которые экскретируются с мочой.
Н а д о л о л относится к бета-адреноблокаторам длительного действия. Период полувыведения (Т1/2) его составляет 20-24 часа. В связи с эти препарат назначают внутрь по 0,04 г 1 раз в сутки не зависимо от приема пищи.
Т и м о л о л является неселективным ?-адреноблокатором, который применяется главным образом в офтальмологии для лечения хронической открытоугольной формы глаукомы. Снижения внутриглазного давления связывают с уменьшением секреции внутриглазной жидкости и некоторым усилением ее оттока. На величину зрачка препарат не влияет. Тимолол выпускается в виде глазных капель. При их инстилляции в глаз действие наступает через 20 мин, достигает максимума через 1-2 часа и продолжается 8-24 часа. При длительном применении тимолола возможно развитие тахифилаксии. Тимолол рационально комбинировать с другими препаратами, снижающими внутриглазное давление (пилокарпином, адреномиметиками, ингибиторами карбоангидразы).
б) Блокаторы ?1-адренорецепторов (селективные)
Атенолол (Тенормин), Метопролол, Бетаксолол (Локрен)
Селективные бета1-адреноблокаторы блокируют преимущественно ?1-адренорецепторы сердца, не оказывая значительного влияния на ?2-адренорецепторы бронхов. Эти препараты не вызывают бронхоспазма и их можно применять у больных бронхиальной астмой.
Атенолол избирательно блокирует ?1-адренорецепторы миокарда. Однако, кардиоселективность не является абсолютной - в больших дозах атенолол блокирует ?2-адренорецепторы. Препарат не обладает внутренней симпатомиметической активностью. Как и другие бета-адреноблокаторы атенолол оказывает антиангинальное, антиаритмическое и гипотензивное действие. Показаниями к применению являются хроническая ИБС, стенокардия напряжения, инфаркт миокарда; гипертоническая болезнь; профилактика и лечение аритмий (суправентрикулярная тахикардия, фибрилляция предсердий, желудочковая экстрасистолия); профилактика повторных инфарктов миокарда, кардиомиопатия, пролапс митрального клапана; феохромоцитома; мигренозные боли; тремор; тиреотоксикоз.
Применяют внутрь по 0,05-0,1 г 1 раз в сутки за 30-40 мин до еды. Биодоступность препарата составляет 50-60%. Время достижения максимальной концентрации в крови 2-4 часа после перорально приема однократной дозы. Эффект от однократного применения препарата сохраняется до 24 часов. На 5-15% атенолол связывается с белками крови, период полувыведения (Т1/2) составляет 6-7 часов. Препарат незначительно метаболизируется в печени и выводится из организма с мочой. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, брадикардия, гипотензия, головокружение. Атенолол прпотивопоказан при сердечной недостаточности, кордиогенном шоке, атриовентрикулярной блокаде, синусовой брадикардии; гипотензии.
Фармакологические свойства м е т о п р о л о л а аналогичны атенололу. Метопролол принимают внутрь по 0,1-0,2 г в сутки в 2-3 приема после еды; препарат обладает выраженной липофильностью и прием пищи способствует его более полному всасыванию. Одновременный прием метопролола с пищей, богатой белками, повышает его биодоступность за счет снижения интенсивности пресистемного метаболизма, а примем препарата с пищей богатой углеводами – снижает ее. Метопролол проходит через плаценту и при приеме препарата во время беременности возможны брадикардия, гипотензия, гипогликемия и угнетение дыхания у плода и новорожденных.
Б е т а к с о л о л обладает слабым мембраностабилизирующим эффектом и действует длительно. Период полувыведения (Т1/2) составляет 12-24 часа. Препарат назначают внутрь по 0,01 г 1 раз в сутки. Бетаксолол используется в офтальмологии для лечения глаукомы в виде 0,25% и 0,5% раствора глазных капель.
3) Блокаторы ?-, и ?-адренорецепторов ( ?, ?-адреноблокаторы)
Лабеталол, Проксодолол, Карведилол
Эти препараты блокируют одновременно ?1- и ?1,2-адренорецепторы; их называют так же «гибридные» адреноблокаторы. В результате блокады ?1-адренорецепторов происходит расширение периферических сосудов и снижаются систолическое и диастолическое артериальное давление. В результате блокады ?1-адренорецепторов сердца умеренно снижается проводимость, частота и сила сердечных сокращений. Основным показанием к применению этой группы препаратов является гипертоническая болезнь. Блокада ?2-адренорецепторов бронхов может несколько повысить их тонус ( особенно у больных бронхиальной астмой).
Лабеталол практически полностью всасывается из ЖКТ в кровь, но подвергается активному пресистемному метаболизму
Биодоступность его составляет 25%. Максимальная концентрация в крови достигается через 2-4 часа после однократного перорального приема. На 50% препарат связывается с белками крови. Период полувыведения (Т1/2) составляет 6-8 часов. Лабеталол метаболизируется в печени и выводится из организма через ЖКТ, 55-60% - с мочой. Побочные эффекты: сердечная недостаточность, бронхоспазм, гипогликемия, головокружение, головная боль, тошнота, рвота, понос или запор, чувство усталости. Препарат противопоказан при выраженной сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде. С осторожностью его назначают больным бронхиальной астмой.
Карведилол оказывает более длительный антигипертензивный эффект. Препарат обладает так же антиоксидантными свойствами, оказывает благоприятное влияние на уровень липидов и липопротеинов плазмы крови. Препарат наиболее эффективен для лечения среднетяжелых форм гипертонии. Применяют карведилол так же в комплексном лечении сердечной недостаточности. Назначают внутрь по 0,0125 г – 0,025 г –0,05 г 1 раз в сутки.
Проксодолол содержит в химической структуре оксадиазольное ядро. Оказывает антигипертензивное, антиишемическое и антиаритмическое действие. С этой целью препарат назначают внутрь в дозах 0,01 г 3-4 раза в день. При гипертонических кризах проксодолол вводят внутривенно в виде 1% раствора. В офтальмологии глазные капли проксодолола применяют для лечения открытоугольной и закрытоугольной глаукомы. Глазные капли проксодолола можно использовать в сочетании с пилокарпином и клофелином.
II. Симпатолитики
Резерпин Рауседил
Симпатолитики – лекарственные средства, тормозящие передачу возбуждения с постганглионарных симпатических волокон на эффекторные органы путем уменьшения количества медиатора (норадреналина). Итогом такого действия является ослабление влияния симпатической нервной системы на органы. В результате этого тонус сосудов снижается, уменьшаются рефлекторные реакции сердечно-сосудистой системы на различные стимулы, АД снижается, особенно если оно было повышено. В отличие от адреноблокаторов, симпатолитики с периферическими адренорецепторами не связываются и могут устранять лишь эффекты эндогенного медиатора (норадреналина), выделяемого при раздражении симпатических нервов.
Выраженными симпатолитическими свойствами обладает резерпин — алкалоид растения рода раувольфия (Rauwolfia serpentina Benth.). Корни этого растения применяли еще в древней медицине Индии. По химической структуре резерпин – производное индола.
Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах. Под его влиянием ускоряется высвобождение катехоламинов из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Высвободившийся норадреналин инактивируется специфическими ферментами и теряет свою активность. На нейрональный захват норадреналина резерпин не влияет.Ослабление адренергического влияния под действием резерпина на органы особенно выражено в кровеносных сосудах. Основной эффект резерпина – гипотензивный. Этот эффект резерпина также обусловлен уменьшением сердечного выброса и, возможно, снижением общего периферического сопротивления сосудов. С понижением АД улучшается функция почек. Препарат обладает парасимпатомиметическим эффектом, который проявляется брадикардией. Резерпин положительно влияет на липидный и белковый обмен; действует и в ЦНС, где уменьшает содержание нейромедиаторов норадреналина, дофамина, серотонина. Этим обусловлен его нейролептический эффект. В настоящее время резерпин в качестве нейролептика практически не применяется, а в основном используется как антигипертензивное средство. Показаниями к применению резерпина являются гипертоническая болезнь, сердечная недостаточность с тахикардией; гиперсимпатикотония. Назначают резерпин внутрь по 0,00005-0,0001 г 2-3 раза в день. Артериальное давление при введении резерпина снижается постепенно и максимальный эффект наблюдается через 1-2 недели. В первые дни применения резерпина артериальное давление может несколько повыситься ( по причине интенсивного выхода норадреналина из гранулярного депо). Для купирования гипертонического криза и при тяжелых формах гипертонической болезни применяют растворимую форму резерпина ( рауседил), которую вводят в виде 0,1 и 0,25% раствора внутримышечно или внутривенно.
Резерпин быстро всасывается из ЖКТ в кровь, метаболизируется в печени. Период полувыведения (Т1/2) у больных с нормальной функцией почек составляет: начальная фаза - 4,5 часа, заключительная от 45 до 168 часов; при анурии заключительная фаза - от 87 до 323 часов. Препарат выводится из организма в течение 4 дней: через ЖКТ выводится более 60% (в основном в неизмененном виде), 8% выводится с мочой (менее 1% - в неизмененном виде).
Побочные эффекты: заложенность носа; увеличение массы тела; дискомфорт со стороны ЖКТ; пептические язвы желудка, диарея, гастралгия; брадикардия, задержка жидкости и отеки; снижение либидо. Побочные эффекты со стороны ЦНС являются доза-зависимыми и развиваются при применении больших доз в виде депрессии, головокружения, сонливости, редко – экстрапирамидных расстройств. Антагонистами резерпина в отношении его угнетающего влияния на ЦНС являются ингибиторы МАО (ниаламид), которые восстанавливают баланс катехоламинов и серотонина в тканях мозга.
В последние годы применение у больных гипертонической болезнью одного резерпина значительно сократилось, что связано с появлением новых более совершенных гипотензивных средств. Поэтому для лечения гипертонической болезни чаще всего резерпин назначают в сочетании с другими гипотензивными препаратами в фиксированных комбинированных смесях – Адельфан, Бринердин, Кристепин (см. раздел «Гипотензивные средства»).
Глава 2. Лекарственные средства, действующие на периферические адренергические процессы
95
Соседние файлы в папке lektsii_farma_khor