Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

lektsii_farma_khor / 3-27-Свертывание

.txt
Скачиваний:
42
Добавлен:
30.03.2015
Размер:
36.66 Кб
Скачать
СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СИСТЕМУ КРОВИ


Глава 27. СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ СВЕРТЫВАЮЩУЮ И
ПРОТИВОСВЕРТЫВАЮЩУЮ СИСТЕМЫ КРОВИ.

Свертывающая и противосвертывающая системы обеспечивают жидкое состояние крови в неповрежденных сосудах и остановку кровотечения при нарушении целостности сосудистой стенки.
Остановка кровотечения осуществляется за счет:
1. Спазма сосудов и реакции поврежденного эндотелия. Эта немедленная реакция на травму может остановить кровотечение только при незначительных повреждениях мелких сосудов.
2. Агрегации форменных элементов крови (в-основном – тромбоцитов).
3. Коагуляции – перехода белка фибриногена в нерастворимое состояние (фибрин).
Агрегация тромбоцитов - процесс объединения тромбоцитов в конгломераты (агрегаты) и прилипания их к коллагену поврежденной стенки сосуда (адгезия). Обязательными факторами агрегации и адгезии являются циркулирующие в крови ионы кальция и белок - фактор Виллебранда.
При повреждении стенки сосуда высвобождаются фосфолипиды, из которых под влиянием фосфолипазы А2 и циклооксигеназы-1 синтезируются циклические эндопероксиды (простагландины G2/H2), а из них при участии тромбоксансинтетазы, образуется тромбоксан А2 - активный стимулятор агрегации тромбоцитов и спазма сосудов. После высвобождения в кровоток тромбоксан А2 стимулирует тромбоксановые рецепторы в мембране тромбоцитов. В результате через связанные с этими рецепторами Gq-белки активируется фосфолипаза С и увеличивается образование инозитол-1,4,5-трифосфата (IP3), который способствует высвобождению Са2+ из кальциевого депо тромбоцитов и увеличению цитоплазматической концентрации Ca2+.
Тромбоксан А2 вызывает повышение концентрации Ca2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что является причиной спазма сосудов. Тромбоксан А2 - очень нестойкое соединение (Т1/2 - 30 с).
Таким образом, АДФ и тромбоксан А2 повышают уровень Са2+ в цитоплазме тромбоцитов. Цитоплазматический Са2+ вызывает изменение в мембране тромбоцитов конформации гликопротеинов IIb/IIIa, в результате чего они приобретают способность связывать фибриноген. Одна молекула фибриногена имеет два участка связывания для гликопротеинов IIb/IIIa и таким образом может объединить между собой два тромбоцита. Объединение многих тромбоцитов фибриногеновыми мостиками приводит к образованию тромбоцитарных агрегатов.
Противоположным образом на агрегацию тромбоцитов влияет простациклин (простагландин I2). Так же как и тромбоксан простациклин образуется из циклических эндопероксидов. В отличие от тромбоксана для превращения циклических эндопероксидов в простациклин необходима простациклинсинтетаза. Простациклин синтезируется эндотелиальными клетками и высвобождается в кровоток, где стимулирует простациклиновые рецепторы в мембране тромбоцитов и связанную с ними через Gs-белок аденилатциклазу. В результате в тромбоцитах повышается уровень цАМФ и снижается концентрация Ca2+. Это препятствует изменению конформации гликопротеинов IIb/IIIa и они утрачивают способность связывать фибриноген. Таким образом простациклин предупреждает агрегацию тромбоцитов.
Под действием простациклина также снижается концентрация Са2+ в гладкомышечных клетках сосудов, что приводит к расширению сосудов. Простациклин быстро разрушается в крови (t1/2 - около 2 мин.) и поэтому действует непродолжительно.
Основная направленность действия антиагрегантов, которые в настоящее время применяют в клинической практике, в основном связана с устранением действия тромбоксана А2 и АДФ, а также с блокадой гликопротеинов IIb/IIIa мембран тромбоцитов. Используют также вещества, которые действуют другим образом, в частности, повышают концентрацию цАМФ в тромбоцитах и следовательно снижают в них концентрацию Са2+.
При этом сами тромбоциты становятся источниками веществ, стимулирующих агрегацию, таких как тромбоксан А2, АДФ, серотонин. Тромбин, который высвобождается из тромбоцитов и образуется локально в процессе свертывания крови, также является индуктором агрегации тромбоцитов. Кроме того, агрегацию индуцируют катехоламины, фактор активации тромбоцитов и некоторые другие эндогенные вещества. Гликопротеиновые IIb/IIIa рецепторы активированных тромбоцитов взаимодействуют с фибриногеном плазмы крови, что привозит к агрегации.
Агрегации тромбоцитов препятствуют вещества, которые образуются клетками эндотелия сосудов - простациклин (ПГI2), и эндотелиальный релаксирующий фактор (ЭРФ, оксид азота).
Коагуляция (свертывание крови) – это переход растворимого фибриногена в нерастворимый фибрин под воздействием каскада ферментов. Основными участниками этого процесса являются белки плазмы крови, называемые факторами свертывания крови (см. табл.). Фибрин заполняет пространство между тромбоцитами и укрепляет тромбоцитарный («белый») тромб. Фибриновые нити образуют сеть, которая задерживает циркулирующие в крови эритроциты. Формируется так называемый «красный» тромб.
Повреждение сосудистой стенки инициирует не только агрегацию тромбоцитов, но и свертывание крови. Известно множество факторов (плазменных, тканевых, тромбоцитарных), которые являются участниками этого процесса. Большинство из них - это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. Для объяснения действия лекарственных препаратов необходимо упомянуть фактор VII (проконвертин), фактор IX (Кристмаса), фактор X (Стюарта-Прауера), фактор II (протромбин). Эти факторы свертывания крови являются проферментами и, в результате активации, превращаются в протеолитические ферменты. Факторы VIII и V после активации выполняют роль белков-кофакторов этих ферментов, повышающих их протеолитическую активность.
Фактор VII изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фактором, его протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный фактор VII (фактор VIIа) вместе с тканевым фактором и Са2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз факторов IХ и Х и, таким образом, активирует их. Фактор IХа, в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х (образуется фактор Ха). Фактор Ха действует на протромбин (фактор II) и превращает его в тромбин (фактор IIа). Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.
Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са2+ связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са2+. При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 10 и более тысяч раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX X связываться с Са2+. Эти факторы содержат отрицательно заряженные остатки гамма-карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са2+. Образование гамма-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные II, VII, IX и X факторы свертывания крови; в результате нарушается образование фибрина.
Свертыванию крови противодействуют вещества, которые являются естественными ингибиторами факторов свертывания крови. Ингибитор пути тканевого фактора препятствует активации фактора VII. Ингибитором тромбина и некоторых других факторов свертывания (за исключением фактора VII) является антитромбин III - белок плазмы крови, действующий в комплексе с гепарином. Эти вещества являются компонентами противосвертывающей системы, которая способствует поддержанию крови в жидком состоянии даже при локальном образовании тромбов в месте повреждения сосуда.
Последующая судьба образовавшегося тромба зависит от активности фибринолитической (противосвертывающей) системы. Если эта система функционирует нормально, происходит постепенное растворение фибрина (фибринолиз) при участии фермента плазмина (фибринолизина), который образуется из неактивного плазминогена под влиянием активаторов плазминогена. Действию плазмина препятствуют циркулирующие в крови антиплазмины. Активаторы плазминогена нейтрализуются специфическими ингибиторами.
Нарушение агрегации тромбоцитов и свертывания крови или повышение активности фибринолитической системы могут привести к кровоточивости, а чрезмерная активация этих процессов или угнетение фибринолиза - к возникновению тромбоза. В результате тромбоза артериальных сосудов уменьшается приток крови к тканям, развивается ишемия тканей. Следствием ишемии является гибель клеток - некроз. Тромбозы могут быть причиной таких тяжелых осложнений как инфаркт миокарда (тромбоз коронарных артерий), ишемический инсульт (тромбоз сосудов мозга) и т. д. Венозные тромбы могут быть причиной тромбозов периферических вен, эмболии легочной артерии. При тромбозах используют вещества, которые вызывают лизис образовавшихся тромбов - тромболитические (фибринолитические) средства.
Вещества, которые ингибируют агрегацию тромбоцитов и свертывание крови, препятствуют тромбообразованию. Эти вещества могут быть использованы для предупреждения тромбозов. Для остановки кровотечений в основном применяют средства, повышающие свертывание крови и средства, угнетающие фибринолиз.
I. Средства, влияющие на адгезию и агрегацию тромбоцитов
1. Средства, снижающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)
1.1. Средства, ингибирующие синтез тромбоксана А2
а. Ингибиторы циклооксигеназы
Ацетилсалициловая кислота

А ц е т и л с а л и ц и л о в а я к и с л о т а (Аспирин Кардио, Тромбо АСС) – в настояще время широко применяется в качестве антиагреганта. Антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты связывают с ее ингибирующим влиянием на синтез тромбоксана А2 в тромбоцитах. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует циклооксигеназу (вызывает необратимое ацетилирование фермента), и таким образом нарушает образование из арахидоновой кислоты циклических эндопероксидов, предшественников тромбоксана А2.
Путем подбора соответствующих доз и режима дозирования можно добиться примущественного действия ацетилсалициловой кислоты на синтез тромбоксана А2. Это связано с существенными различиями между тромбоцитами и эндотелиальными клетками.
Тромбоциты - безъядерные клетки - не имеют системы ресинтеза белка и, следовательно, не способны синтезировать циклооксигеназу. Поэтому при необратимом ингибировании циклооксигеназы нарушение синтеза тромбоксана А2 сохраняется на протяжении всей жизни тромбоцита – в течение 7 - 10 дней. Однако, вследствие образования новых тромбоцитов антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты продолжается меньший период времени и для достижения стабильного эффекта препарата его рекомендуют назначать 1 раз в сутки.
В клетках эндотелия происходит ресинтез циклооксигеназы, вследствие чего ее активность восстанавливается уже через несколько часов после необратимого ингибирования ацетилсалициловой кислотой. Поэтому при назначении препарата 1 раз в сутки не происходит существенного снижения синтеза простациклина.
При увеличении дозы ацетилсалициловой кислоты ее угнетающее действие на синтез простациклина становится более выраженным, что может привести к уменьшению антиагрегантного эффекта препарата. В этой связи ацетилсалициловую кислоту в качестве антиагреганта рекомендуют назначать в небольших дозах (обычно 100 мг) 1 раз в сутки.
Как антиагрегант ацетилсалициловая кислота используется для профилактики инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, для профилактики ишемического инсульта и тромбозов периферических сосудов, при аортокоронарном шунтировании и коронарной ангиопластике. Ацетилсалициловую кислоту назначают в дозах 75 - 325 мг 1 раз в сутки на протяжении длительного времени. В настоящее время созданы препараты ацетилсалициловой кислоты, предназначенные для профилактики тромбозов, которые содержат 50-325 мг действующего вещества - Аспирин кардио, Тромбо АСС и др.
Основные побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты – см. НПВС.

б. Ингибиторы циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы
Индобуфен

И н д о б у ф е н (Ибустрин), уменьшает синтез тромбоксана А2, является одновременно ингибитором циклооксигеназы и тромбоксансинтетазы. В отличие от ацетилсалициловой кислоты индобуфен вызывает обратимое ингибирование циклооксигеназы. При приеме этого препарата наблюдается относительное увеличение количества простациклина (увеличивается соотношение простациклин/тромбоксан А2). Индобуфен подавляет и адгезию, и агрегацию тромбоцитов. Показания к применению и побочные эффекты такие же, как у аспирина.

1.2.Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы
Эпопростенол
Э п о п р о с т е н о л - препарат простациклина, стимулирующий простациклиновые рецепторы. Действие простациклина противоположно действию тромбоксана А2 не только на тромбциты, но и на тонус сосудов. Он вызывает вазодилатацию и снижение артериального давления. Этот эффект простациклина используется при легочной гипертензии. Так как простациклин быстро разрушается в крови и действует непродолжительно, препарат вводят инфузионно. Из-за короткого действия эпопростенол не нашел широкого применения как антиагрегант. Возможная область использования антиагрегантного действия эпопростенола - профилактика агрегации тромбоцитов при экстракорпоральном кровообращении.

1. 3. Средства, препятствующие действию АДФ на тромбоциты
Тиклопидин , Клопидогрел

Т и к л о п и д и н (Тиклид) - производное тиенопиридина, специфически ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызываемую АДФ. Антиагрегантный эффект тиклопидина связан с образованием активного метаболита, который необратимо и селективно нарушает взаимодействие АДФ с рецепторами в мембране тромбоцитов. Это приводит к устранению стимулирующего действия АДФ на тромбоциты и снижению в них концентрации цитоплазматического Са2+. В результате уменьшается экспрессия гликопротеинов IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и их связывание с фибриногеном.
Максимальный эффект при постоянном приеме тиклопидина достигается через 3-7 дней (время необходимое для действия активного метаболита) и после отмены препарата сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Тиклопидин назначают при нестабильной стенокардии, для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, для предупреждения тромбоза при аортокоронарном шунтировании, ангиопластике, атеросклерозе периферических артерий. Препарат эффективен при ведении внутрь.
Побочные эффекты: снижение аппетита, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, кожные высыпания, повышение в плазме крови уровня атерогенных липопротеинов. Опасным осложнением является нейтропения. Возможны также тромбоцитопения, агранулоцитоз, очень редко - апластическая анемия.
Клопидогрел (Плавикс) сходен с тиклопидином по химической структуре, основным эффектам и механизму действия. Также как тиклопидин является пролекарством и метаболизируется в печени с образованием активного метаболита. Значимое ингибирование агрегации тромбоцитов отмечается со второго дня лечения, максимальный эффект достигается через 4 - 7 дней. После отмены препарата действие его сохраняется в течение 7 – 10 дней. Клопидогрел превосходит тиклопидин по активности - в суточной дозе 75 мг он вызывает такое же снижение агрегации тромбоцитов и удлинение времени кровотечения, что и тиклопидин в суточной дозе 500 мг. Применяется клопидогрел в основном по тем же показаниям, что тиклопидин и ацетилсалициловая кислота. По сравнению с тиклопидином побочные эффекты клопидогрела выражены в меньшей степени.

1. 4. Средства, ингибирующие фосфодиэстеразу тромбоцитов
Дипиридамол

Д и п и р и д а м о л (Курантил, Персантин) - ингибитор фосфодиэстеразы. Повышает уровень цАМФ в тромбоцитах, в результате чего в них снижается концентрация цитоплазматического Са2+.
Кроме того, дипиридамол угнетает захват аденозина эндотелиальными клетками и эритроцитами и его метаболизм (угнетает фермент аденозиндезаминазу) и тем самым повышает уровень аденозина в крови. Аденозин стимулирует А2 -рецепторы тромбоцитов и повышает активность связанной с этими рецепторами аденилатциклазы, в результате в тромбоцитах увеличивается образование цАМФ и снижается уровень цитоплазматического Са2+.
Дипиридамол также повышает уровень цАМФ в гладкомышечных клетках сосудов, вследствие чего вызывает вазорелаксацию.
Применяют дипиридамол для профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта, а также при заболеваниях периферических артерий. При применении дипиридамола возможны головная боль, головокружение, артериальная гипотензия, диспептические явления, кожные сыпи. Опасность кровотечений меньше чем при применении ацетилсалициловой кислоты. При применении дипиридамол при стенокардии напряжения возможен «синдром обкрадывания».

1. 5.Средства, блокирующие гликопротеины IIb/IIIa мембран тромбоцитов
а. Моноклональные антитела
Абциксимаб

А б ц и к с и м а б (РеоПро) представляет собой «химерные» мышиные/человеческие моноклональные антитела (Fab-фрагмент мышиных антител к гликопротеинам IIb/IIIa, соединенный с Fc-фрагментом иммуноглобулина человека).
Абциксимаб неконкурентно ингибирует связывание фибриногена с гликопротеинами IIb/IIIa в мембране тромбоцитов и таким образом нарушает их агрегацию. Агрегация тромбоцитов нормализуется через 48 часов после однократного введения. Препарат вводят внутривенно для профилактики тромбоза при ангиопластике коронарных артерий, в ряде случаев при нестабильной стенокардии для профилактики инфаркта. При применении препарата могут возникнуть кровотечения, в том числе внутренние (желудочно-кишечные, внутричерепные, в мочеполовых путях), тошнота, рвота, гипотензия, брадикардия, аллергические реакции вплоть до анафилактического шока, тромбоцитопения.

б.Синтетические блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa
Эптифибатид, Тирофибан

Э п т и ф и б а т и д (Интегрилин) - синтетический блокатор гликопротеинов IIb/IIIa, конкурентно вытесняющий фибриноген из связи с рецепторами и таким образом нарушающий агрегацию тромбоцитов. Препарат вводят внутривенно в виде инфузии; антиагрегантный эффект наступает в течение 5 мин и исчезает через 4 - 6 ч после прекращения инфузии. Препарат рекомендован для профилактики инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии, чрескожной коронарной ангиопластике. Опасным осложнением при применении эптифибатида являются кровотечения, возможна тромбоцитопения.
Т и р о ф и б а н (Аграстат) - непептидный блокатор гликопротеинов IIb/IIIa. Как и эптифибатид, тирофибан блокирует гликопротеиновые рецепторы конкурентно. Вводят препарат внутривенно. Скорость наступления эффекта, продолжительность действия и показания к применению такие же как у эптифибатида. Побочные эффекты - кровотечения, тромбоцитопения.
Чтобы расширить возможности применения препаратов этой группы были созданы блокаторы гликопротеинов IIb/IIIa, эффективные при введении внутрь - ксемилофибан, сибрафибан и др. Сибрафибан представляет собой пролекарство и превращается в активное вещество в результате двух ферментативных реакций. В настоящее время эти препараты проходят клинические испытания.

II. Средства, влияющие на свертывание крови
2.1. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)
2.1.1. Антикоагулянты прямого действия (действующие непосредственно в крови)
а. Гепарин стандартный (нефракционированный):

Г е п а р и н - сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D-глюкозамина и D-уроновой кислоты. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки кишечника свиньи и из легких крупного рогатого скота. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).
Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом - антитромбином III. Основное действие комплекса гепарин - антитромбин III направлено в отношении тромбина и фактора Ха. Гепарин также уменьшает адгезию и агрегацию тромбоцитов, что обусловлено связыванием гепарина с фактором Виллебранда.
Гепарин плохо всасывается при введении внутрь, поэтому его вводят внутривенно и подкожно. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 2-6 часов. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 1 – 2 часа, продолжительность действия составляет 8 - 12 часов (назначают 2 - 3 раза в сутки).
Гепарин метаболизируется в печени и выводится почками.
Гепарин стимулирует развитие сети коллатеральных сосудов и увеличивает проницаемость их стенок; снижает содержание общего холестеина и триглицеридов; увеличивает диурез.
Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении.
Побочные эффекты: кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). При серьезных кровотечениях вводят внутривенно Протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс.
При длительном введении гепарина (более 3 месяцев) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беременности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

б. Низкомолекулярные гепарины
Эноксапарин натрий, Надропарин кальций

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины состоят из фрагментов гепарина с молекулярной массой от 1000 до 10 000 Д (в среднем 4000 - 5000 Д). Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обычного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты отличаются от гепарина следующими свойствами: в большей степени угнетают активность фактора Ха, обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомолекулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%), действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1-2 раза в сутки, имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стандартный гепарин, вызывают тромбоцитопению - меньше опасность развития остеопороза.
В настоящее время используются следующие препараты низкомолекулярных гепаринов - Эноксапарин-натрий (Клексан), Надропарин-кальций (Фраксипарин).
Низкомолекулярные гепарины применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (в особенности, после хирургического вмешательства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда.
Вводят препараты только подкожно.
Низкомолекулярные гепарины, так же как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения.

в. Гепариноиды
Сулодексид

Гепариноиды - сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам. Также как гепарин, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови.
С у л о д е к с и д состоит из смеси гепаран-сульфата и дерматан-сульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывет защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гиполипидемическими свойствами. Сулодексид показан при заболеваниях периферических сосудов с повышенным риском тромбообразования. Существуют лекарственные формы препарата для парентерального (внутривенного и внутримышечного) введения и для приема внутрь.

г. Препараты гирудина
Гирудин

Г и р у д и н представляет собой белок (молекулярная масса 7000 Д), содержащийся в слюнных железах медицинских пиявок Hirudo medicinalis. Гирудин является прямым ингибитором тромбина. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от гепарина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.

2.1.2. Антикоагулянты непрямого действия (угнетающие синтез факторов свертывания в печени)
а. Производные кумарина
Аценокумарол, Этил бискумацетат, Варфарин
б. Производное индандиона
Фениндион


Антикоагулянты непрямого действия ингибируют синтез в печени белков плазмы крови, зависимых от витамина К - фактора II (протромбин), факторов VII, IX и X.
Витамин К необходим для образования функционально полноценных факторов, так как выполняет роль кофермента в реакции гамма-карбоксилирования остатков глутаминовых кислот.
Антикоагулянты непрямого действия снижают концентрацию факторов свертывания в крови не сразу. Их действие характеризуется латентным периодом. При этом разные препараты этой группы несколько отличаются по быстроте развития эффекта.
Антикоагулянтный эффект А ц е н о к у м а р о л а (синкумар) достигает максимальной величины через 24 - 48 часов, Э т и л б и с к у м а ц е т а т а (неодикумарин) – через 12 – 30 часов, В а р ф а р и н а – через 3-5 суток от начала применения. Такое медленное развитие эффекта объясняется тем, что при введении препаратов антикоагулянтов непрямого действия в крови еще какое-то время циркулируют полноценные факторы свертывания. Препараты антикоагулянтов непрямого действия в среднем действуют около 2 – 4 дней и обладают способностью к кумуляции.
Антикоагулянты непрямого действия применяют для длительной профилактики и лечения тромбозов и тромбоэмболий (тромбозов глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии предсердий, инфаркте миокарда, протезировании клапанов сердца), в хирургической практике для предупреждения тромбообразования в послеоперационном периоде. Препараты вводят внутрь. Лечение проводят под обязательным контролем уровня протромбина в плазме крови. Методом контроля является определение протромбинового времени - показателя, величина которого зависит от содержания в крови протромбина, факторов IX и Х.
Наиболее частыми осложнениями при применении препаратов антикоагулянтов непрямого действия являются кровотечения. Риск возникновения кровотечений усиливается при одновременном применении аспирина и других антиагрегантов. Для остановки кровотечений, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, следует вводить препараты витамина К1. К другим побочным эффектам антикоагулянтов непрямого действия относятся аллергические реакции, диарея, дисфункция печени, некроз кожи. Препараты антикоагулянтов непрямого действия проникают через плаценту и могут оказывать тератогенное действие, поэтому они противопоказаны при беременности.
Ф е н и н д и о н (Фенилин) помимо перечисленных побочных эффектов может вызвать угнетение кроветворения.

2. Средства, повышающие свертывание крови

Средства, повышающие свертывание крови, применяются для остановки кровотечений, поэтому их относят к гемостатическим средствам (гемостатикам) или антигеморрагическим средствам. Эта группа включает вещества, которые необходимы для образования факторов свертывания крови (препараты витамина К), и препараты факторов свертывания крови.

1. Препараты витамина К
Фитоменадион, Нафтохинон, Викасол
Витамин К1 (см. Витамины) получен синтетическим способом, его препарат известен под названием Фитоменадион. Синтезирован водорастворимый предшественник витамина К, 2-метил-1,4 - Н а ф т о х и н о н (менадион), обладающий провитаминной активностью. Это соединение было названо витамином К3. Производное витамина К3 менадиона натрия бисульфит используется в медицинской практике под названием Викасол.
Препараты витамина К применяют для предупреждения и остановки кровотечений и других геморрагических осложнений, вызванных недостаточностью витамина К в организме.
При кровотечениях, вызванных антикоагулянтами непрямого действия, эффективны препараты витамина К1.
Побочные эффекты: аллергические реакции (сыпь, зуд, эритема, бронхоспазм). При внутривенном введении возникает риск анафилактоидных реакций. При применении препаратов витамина К3 (викасол) существует опасность развития гемолитической анемии и гипербилирубинемии у новорожденных.

Препараты факторов свертывания крови.
Антигемофильный фактор VIII, Фактор IX комплекс, Тромбин, Гемостатическая губка

А н т и г е м о ф и л ь н ы й ф а к т о р VIII (Гемофил М, Иммунат, Коэйт XII) - очищенная лиофилизированная фракция человеческой плазмы, содержащая фактор VIII.
Концентрат факторов протромбинового комплекса - Фактор IX комплекс (Иммунин, Конайн 80), представляющий собой очищенную фракцию человеческой плазмы, обогащенную фактором IX, применяют при врожденном (гемофилия В) и приобретенном дефиците фактора IX, а также при передозировке антикоагулянтов непрямого действия. Побочные эффекты такие же как и у препаратов фактора VIII.
Препараты факторов свертывания вводят внутривенно при наследственной (гемофилия А) и приобретенной недостаточности фактора VIII.
При введении препаратов могут появиться побочные реакции в виде тахикардии, артериальной гипотензии, одышки. Возможны аллергические реакции – крапивница, повышение температуры тела, анафилактический шок, а также гемолиз эритроцитов.
Местно для остановки кровотечений используют препарат Тромбина (получают из плазмы крови доноров), а также Гемостатическую губку (коллагеновую, желатиновую). Применяют эти препараты для остановки кровотечений из мелких капилляров и паренхиматозных органов.
Кроме того для остановки маточных, легочных, почечных, кишечных и других кровотечений используют препараты лекарственных растений - листья крапивы, траву тысячелистника, траву горца перечного, траву горца почечуйного, кору калины, цветки арники, лагохилус опьяняющий. Применяют лекарственные растения в виде настоев, настоек и экстрактов внутрь и местно.

III. Средства, влияющие на фибринолиз

1. Фибринолитические (тромболитические ) средства
1.1. Препараты стрептокиназы
Стрептокиназа, Стрептодеказа
1.2. Препарат тканевого активатора плазминогена
Алтеплаза
1.3. Препараты урокиназы
Урокиназа, Проурокиназа

С т р е п т о к и н а з а (Целиаза, Авелизин, Стрептаза, Кабикиназа) – высокоочищенный белковый препарат, получаемый из культуры бета-гемолитического стрептококка. Стрептокиназа приобретает протеолитическую активность только в комплексе с плазминогеном. При введении стрептокиназы образуется эквимолярный комплекс стрептокиназа – плазминоген, который превращает плазминоген в плазмин. Действие стрептокиназы на плазминоген проявляется как в тромбе, так и в плазме крови.
Стрептокиназу вводят внутривенно капельно при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных сосудов (наиболее эффективна первые 3-6 часов), при тромбозе глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии, тромбозах сосудов сетчатки. Дозируют стрептокиназу в МЕ (международных единицах).
Частым осложнением при применении стрептокиназы являются кровотечения, которые могут быть связаны как с активацией плазминогена, циркулирующего в крови (образующийся плазмин разрушает фибриноген – в результате снижается агрегация тромбоцитов), так и с растворением физиологических тромбов. Возможны тошнота, рвота, артериальная гипотензия. Вследствие антигенных свойств стрептокиназа может вызвать аллергические реакции, включая анафилактический шок. Опасность их возрастает при повторном введении препарата. Циркулирующие в крови антитела могут инактивировать стрептокиназу и снижать эффективность терапии.
Существует препарат стрептокиназы пролонгированного действия – Стрептодеказа. Продолжительность фибринолитического действия стрептодеказы составляет 48 – 72 часа
Тканевой активатор плазминогена продуцируется эндотелиальными клетками. Тканевой активатор вызывает частичный протеолиз плазминогена, в результате чего он превращается в плазмин. Отличительной особенностью тканевого активатора является высокое сродство к фибрину, который в сотни раз ускоряет его действие на плазминоген. В результате тканевой активатор с большей скоростью активирует те молекулы плазминогена, которые адсорбированы на нитях фибрина. Таким образом действие тканевого активатора плазминогена ограничивается фибрином тромба. Попадая в кровоток, тканевой активатор связывается со специфическим ингибитором и поэтому мало действует на циркулирующий в крови плазминоген и в меньшей степени снижает уровень фибриногена.
Для клинического использования получен рекомбинантный препарат тканевого активатора плазминогена А л т е п л а з а (Актилизе). Препарат вводят внутривенно при остром инфаркте миокарда, вызваном тромбозом коронарных сосудов (эффективен в первые 6–12 часов), при тромбоэмболии легочной артерии. Быстро метаболизируется в печени (Т1/2 – 5 –10 мин.)
Несмотря на то что алтеплаза мало действует на циркулирующий в крови плазминоген, при ее применении часто возникают геморрагические осложнения. В отличие от стрептокиназы не обладает антигенными свойствами.
У р о к и н а за образуется клетками почек, обнаружена в моче. В почках образуется одноцепочечная урокиназа (проурокиназа), которая под действием плазмина превращается в активную форму – двухцепочечную урокиназу. Двухцепочечная урокиназа оказывает прямое активирующее действие на плазминоген (не требуется образования комплекса с плазминогеном).
Препарат двухцепочечной урокиназы получают из культуры эмбриональных клеток почек человека. Применяют при остром инфаркте миокарда, венозном и артериальном тромбозах, тромбоэмболии легочной артерии. Вводят внутривенно. Дозируют в МЕ (международных единицах). В сравнении с тканевым активатором плазминогена урокиназа в большей степени действует на циркулирующий в крови плазминоген, в результате образующийся в крови плазмин вызывает распад фибриногена – снижается агрегация тромбоцитов. Основными побочными эффектами являются кровотечения. Не обладает антигенными свойствами.
Получен рекомбинантный препарат одноцепочечной урокиназы (проурокиназы) C а р у п л а з а, проявляющий большую специфичность по отношению к фибрину тромба, чем урокиназа.

3.2. Антифибринолитические средства
Кислота аминокапроновая, Кислота парааминометилбензойная, Апротинин
Антифибринолитические средства применяют для остановки кровотечений, вызванных повышенной активностью фибринолитической системы, при травмах, хирургических вмешательствах, родах, заболеваниях печени, простатитах, меноррагиях, а также при передозировке фибринолитических средств. Для этих целей используют препараты, которые ингибируют активацию плазминогена или являются ингибиторами плазмина.
А м и н о к а п р о н о в а я к и с л о т а связывается с плазминогеном и препятствует его превращению в плазмин. Кроме того, она препятствует действию плазмина на фибрин. Препарат вводят внутрь и внутривенно. Возможны побочные эффекты – артериальная гипотензия, брадикардия, аритмии, головокружение, тошнота, диарея. Сходным действием обладает П а р а а м и н о м е т и л б е н з о й н а я кислота (Амбен, Памба).
Апротинин (Гордокс, Контрикал, Трасилол, Ингитрил) ингибирует плазмин и другие протеолитические ферменты. Препарат вводят внутривенно. Побочные эффекты – артериальная гипотензия, тахикардия, тошнота, рвота, аллергические реакции.

Глава 27. Средства, регулирующие свертывающую и противосвертывающую системы крови




273