Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

lektsii_farma_khor / 3-36-Иммуннодепрессанты, Иммунностимуляторы

.txt
Скачиваний:
41
Добавлен:
30.03.2015
Размер:
46.77 Кб
Скачать
Глава 36. СРЕДСТВА, КОРРИГИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ИММУНИТЕТА

Средства, корригирующие процессы иммунитета – лекарственные средства, обладающие иммунотропностью и нормализующие конкретно нарушенное звено иммунной системы (компоненты или субкомпоненты Т-клеточного, В-клеточного иммунитета, фагоцитоза, комплемента).

СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ ПРОЦЕССЫ ИММУНИТЕТА

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) – это лекарственные средства, стимулирующие иммунный ответ организма.
Иммуностимуляторы применяются в комплексной терапии иммунодефицитных состояний, хронических инфекционных заболеваниях, онкологических заболеваниях.

I. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги
Тималин, Тактивин, Миелопид, Имунофан

Т и м а л и н и Т а к т и в и н представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Являются препаратами первого поколения из данной группы. Механизм действия связан с эффектами гормонов тимуса (тимопоэтины, тимозин и др.), которые стимулируют иммунологическую реактивность организма. Препараты восстанавливают количество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т и В-лимфоцитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность натуральных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов. Кроме этого гормонопрепараты тимуса стимулируют кроветворение и регенерацию в случае их угнетения.
Тималин выпускают во флаконах по 10 мг в виде стерильного лиофилизированного порошка. Преимущество тактивина в том, что он используется в виде готового 0,01% раствора во флаконах по 1 мл. Показания к назначению препаратов - комплексная терапия заболеваний, сопровождающихся понижением клеточного иммунитета: острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, угнетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии. При использовании препаратов могут возникать аллергические реакции.
М и е л о п и д отличается от других препаратов группы тем, что его получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят 6 миелопептидов (МП), каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, МП-1 усиливает активность Т-хелперов, МП-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Механизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональной активности В и Т клеток. Препарат усиливает продукцию антител, восстанавливает показатели гуморального звена иммунитета. Выпускается в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах. Миелопид показан в комплексной терапии вторичных иммунодефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена иммунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легочных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата – головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.
Недостатком препараты тимуса первого поколения является то, что они представляют собой неразделенную смесь биологически активных пептидов, что затрудняет их стандартизацию. Прогресс в области создания препаратов тимусного происхождения заключался в синтезе лекарственных средств II и III поколения, представляющих собой синтетические аналоги естественных гормонов вилочковой железы: альфа-1 тимозина и тимопоэтина, или фрагмен-тов этих гормонов, обладающих фармакологической активностью. В нашей стране создан препарат и м у н о ф а н.
И м у н о ф а н представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспарагил-лизил-валил-тирозил-аргинин), аналог участка 32-36 тимопоэтина. Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных клеток к этому лимфокину, снижает продукцию ФНО, оказывает регулирующее влияние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления), иммуноглобулинов, в том числе при врожденной недостаточности IgA или гиперпродукции IgE, обеспечивает восстановление пролиферативной активности лимфоцитов у лиц, инфицированных ВИЧ и стимулирует продукцию антителопродуцирующих клеток. Выпускается в виде 0,005% раствора. Применяется при лечении иммунодефицитных состояний, в том числе в комплексной терапии онкологических больных, при хронических инфекционных заболеваниях, для профилактики хирургических инфекций, комплексного лечения ожоговой болезни, при сочетанных травмах, у больных с оппортунистическими (СПИД-маркерными) инфекциями.
Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и имунофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.


II. Препараты микробного происхождения и их аналоги
Бронхомунал, Рибомунил, Продигиозан, Ликопид

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой иммуностимулирующие мембранные фракции (ликопид), очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фракциями (рибомунил), липополисахаридные комплексы (продигиозан).
Как правило, мишенью для препаратов микробного происхождения является фагоцитарное звено иммунитета: нейтрофилы и макрофаги. Их активация ведет к усилению синтеза практически всех цитокинов, вырабатываемых этими клетками, что в свою очередь, усиливает функциональную активность как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Б р о н х о м у н а л представляет собой лиофилизированный лизат бактерий наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей (Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae). Препарат стимулирует гуморальный и клеточный иммунитет, действуя на перитонеальные макрофаги, повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), натуральных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, уровень сывороточного IgE. Усиливает выработку цитокинов: гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-2. Бронхомунал применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей (острый и хронический бронхит, тонзилит, ларингит, фарингит, ринит, синусит) в т. ч. резистентных к терапии антибиотиками; при отите, бактериальных осложнениях вирусных заболеваний дыхательных путей. Побочным эффектом препарата является диспепсия.
Р и б о м у н и л является рибосомально-протеогликановым комплексом из наиболее распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет, обладает свойствами пероральной вакцины. Входящие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхностным антигенам бактерий и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспецифический иммунитет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Препарат повышает функцию Т и В-лимфоцитов, продукцию сывороточных и секреторных иммуноглобулинов типа IgA, ИЛ-1, ИЛ-6 и альфа-интерферона. Рибомунил применяется при рецидивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пневмония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.) Из побочных эффектов возможна преходящая гиперсаливация в начале лечения.
П р о д и г и о з а н представляет собой высокополимерный липополисахаридный комплекс, выделенный из микроорганизма Bac. prodigiosum. Препарат усиливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преимущественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и дифференцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гуморальных факторов иммунитета – интерферонов, лизоцима, комплемента, особенно при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивности: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном периоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вялозаживающих ранах, лучевой терапии. Препарат применяют внутримышечно и ингаляционно.

Ликопид

Ликопид - по химической структуре является аналогом продукта микробного происхождения - полусинтетеческим глюкозаминилмурамилдипептидом – основным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает иммуномодулирующий эффект. При вторичных иммунодефицитах в диапазоне доз от 1 до 10 мг увеличивает, прежде всего, активность фагоцитов (макрофагов и нейтрофилов), Т и В-лимфоцитов, стимулирует синтез специфических антител и цитокинов (интерлейкинов, ФНО, интерферонов, колониестимулирующих факторов). При заболеваниях кожи с аутоиммунным компонентом (псориаз) в дозах 10-20 мг ингибирует синтез противовоспалительных цитокинов. После перорального введения максимальная концентрация активного вещества в плазме достигается через 1,7 ч, биодоступность составляет 7-13%, Т ? - 4,5 ч. Выводится в виде метаболитов с мочой, калом и выдыхаемым воздухом. Ликопид применяется в комбинированной терапии при вторичных иммунодефицитах, проявляющихся хроническими, вялотекущими, рецидивирующими инфекционно-воспалительными процессами любой локализации, в т. ч. у взрослых при острых и хронических гнойно-воспалительных заболеваниях кожи и мягких тканей, хронических инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, туберкулезе легких, герпетическом поражении глаз, поражении шейки матки вирусом папилломы человека, различных формах псориаза. Препарат может вызвать повышение температуры тела до 38 Со, что свидетельствует об усилении защитной реакции организма, т.к. иммуностимулирующее действие коррелирует с пирогенным эффектом.

III. Синтетические препараты

Левамизол

Л е в а м и з о л является производным имидазола, используется в клинической практике как противоглистное и иммуномодулирующее средство, т. е. усиливает слабую реакцию клеточного иммунитета, ослабляет сильную и не действует на нормальную. Препарат усиливает дифференцировку Т-лимфоцитов, увеличивает их число до нормы. Т-клетки дифференцируются преимущественно в Т-супрессоры и в меньшей степени в Т-хелперы. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антигены и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу иммуноглобулинов. Восстанавливает фагоцитоз, хемотаксис, активность рецепторов к иммуноглобулинам и комплементу. Увеличивает активность натуральных киллеров, активирует продукцию интерферона и лизоцима, повышает неспецифическую резистентность организма к инфекции. Механизм антигельминтного действия связан со специфическим ингибированием сукцинатдегидрогеназы, что блокирует важнейшую для нематод реакцию восстановления фумарата и нарушает биоэнергетические процессы в организме гельминта.
П о л и о к с и д о н и й синтетическое водорастворимое полимерное соединение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действием, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естественной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофилы и натуральные киллеры, повышая их функциональную активность при исходно сниженных показателях. Активация макрофагов ведет к усилению синтеза цитокинов, которые стимулируют и клеточный и гуморальный иммунитет. В конечном итоге под влиянием препарата последовательно активируется вся иммунная система, что соответствует ее естественному запуску при развитии любого иммунного ответа.

IV. Интерфероны
Препараты интерферонов делятся по типу активного компонента на альфа, бета и гамма, по технологии получения на:
1. Природные
Интерферон альфа, Интерферон бета, Интерферон альфа-N1
2. Рекомбинантные
Интерферон альфа-2а, Интерферон альфа-2b, Интерферон бета-1b

Природные интерфероны получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.
Рекомбинантные интерфероны получают генноинженерным методом – путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в своем генетическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена интерферона человека. Согласно рекомендациям ВОЗ препараты интерферона одного типа (например, типа альфа) являются синонимами.
Интерфероны вызывают следующие биологические эффекты: подавляют репродукцию вирусов в клетках; размножение бактерий, хламидий, риккетсий, простейших; пролиферацию клеток; синтез ДНК и белка. Интерфероны усиливают: фагоцитарную активность макрофагов, цитотоксичность натуральных киллеров и Т-лимфоцитов.
С помощью перечисленных биологических эффектов реализуются основные виды фармакологического действия препаратов интерферона: противовирусное, противоопухолевое, иммуномодулирующее.
Интерферон не оказывает непосредственного действия на вирусы, а защищает не инфицированные вирусом клетки, вызывая в них изменения, обеспечивающие устойчивость в отношении вирусов. Механизм этого действия интерферонов связан с индукцией белков - 2,5-олигоаденилсинтетазы, ДНК-зависимой протеинкиназы, Мх белка и ряда других (неоптерина, бета2-микроглобулина), обладающих противовирусной активностью. Протеинкиназа и 2,5-олигоаденилсинтетаза активируются только после инфицирования клеток вирусом или в ответ на введение в систему интерферона или его индуктора. Под действием 2,5-олигоаденилсинтетазы активируется клеточная эндонуклеаза L, катализирующая деградацию как вирусной так и клеточной РНК, что ингибирует синтез белков. Второй путь ингибирования белкового синтеза под действием интерферона связан с активацией протеинкиназы. Белки Мх составляют семейство интерферон-стимулированных белков, определяющих избирательную устойчивость клеток к ряду РНК-содержащих вирусов. В основе их ингибирующего действия на вирусы лежит общий механизм, обусловленный взаимодействием Мх белков с компонентами РНК-полимеразного комплекса. Этот механизм обеспечивает ингибирование инициации транскрипции, либо преждевременную терминацию элонгации, либо нарушение транспорта вирусных компонентов из цитоплазмы в ядро клетки.
Как противовирусные средства, препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в форме капель, субконъюнктивально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гениталиях, опоясывающего лишая (местно в форме мази на гидрогелевой основе), острого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболевания более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержания сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбинированную терапию с азидотимидином.
Противобластомное действие препаратов интерферона связано с антипролиферативным эффектом и стимуляцией эндогенной иммунной защиты против опухолей. Интерферон альфа вызывает изменения в цитоскелете и мембране клетки, нарушая процессы дифференцировки и клеточного метаболизма, что препятствует пролиферации опухолевых клеток, а также модулирует экспрессию онкогенов (myc, sys, ras), что «нормализует» неопластическую трансформацию клеток и ингибирует опухолевый рост.
Как противоопухолевые средства применяются интерферон альфа, интерферон альфа 2-а, интерферон альфа –2b, интерферон альфа- N1, интерферон бета при волосатоклеточном лейкозе, раке почки с метастазами, остроконечной кондиломе (тяжелая, рефрактерная к терапии форма), первичном и вторичном тромбоцитозе, переходной форме вторичного гранулоцитарного лейкоза и миелофиброза, множественной миеломе, саркоме Капоши при СПИДе, грибовидном микозе, ретикулосаркоме и ряде других онкозаболеваний.
Как иммуномодулятор применяется интерферон бета-1b при ремиттирующей форме рассеянного склероза. Использование для лечения рассеянного склероза основано на теории о вирусной этиологии этого заболевания и иммунных нарушений, играющих роль в его патогенезе. Препарат тормозит репликацию вирусов, снижает образование гамма-интерферона и активизирует функцию Т-супрессоров, ослабляя этим действие антител против основных компонентов миелина. Препятствует развитию воспалительного и деструктивного процессов в миелине.
И н т е р ф е р о н а л ь ф а представляет собой один из трех видов интерферонов, который продуцируется в основном лейкоцитами. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении абсорбция интерферона альфа из места введения осуществляется практически полностью. Максимальная концентрация в плазме определяется через 1-6 ч, затем уровень в крови постепенно падает до его полного исчезновения через 18-36 ч. При внутривенном введении концентрация постепенно снижается ниже минимальной в течение 24 ч. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Элиминирует путем проникновения в клетки и за счет выведения почками.
И н т е р ф е р о н а л ь ф а-2а – рекомбинантный высокоочищенный стерильный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитарному интерферону альфа-2-а. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. После внутримышечного введения максимальная концентрация отмечается через 3,8 ч, после подкожного введения через 7,3 ч. Объем распределения после внутривенного введения на фоне равновесной концентрации составляет в среднем 0,4 л/кг. Быстро метаболизируется в почках, меньше в печени. Выводится в основном почками. Т ? составляет 5,1 ч.
И н т е р ф е р о н а л ь ф а-2b человеческий рекомбинантный интерферон. В качестве стабилизатора содержит человеческий альбумин. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При местном использовании не обнаруживается в крови. При распылении в дыхательных путях определяется в легочной ткани и в небольшом количестве в крови. При внутримышечном введении 70% поступает в системный кровоток. В организме биотрансформируется преимущественно в почках и в незначительной степени в печени, выводится почками.
И н т е р ф е р о н а л ь ф а-N1 - природный интерферон, представляет собой смесь подтипов человеческого интерферона альфа, которая получена из лимфобластоидных клеток путем индукции с помощью вируса Sendai. После внутримышечного введения максимальные концентрации определяются в плазме через 4-8 ч. Биотрансформируется в почках, Т ? при внутривенной инфузии составляет около 8 ч. Препарат показан при волосатоклеточном лейкозе, хроническом гепатите В.
И н т е р ф е р о н бета - природный человеческий фибробластный интерферон. Представляет собой видоспецифичный гликопротеин с молекулярной массой порядка 20000 дальтон. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении максимальная концентрация достигается через 3-15 ч, затем снижается с постоянной скоростью. Т ? составляет 10 часов. Биологический ответ проявляется при введении 15-75 мкг. Уровни неопрерина и бета2-микроглобулина повышаются через 12 ч и стабилизируются в течение 4 дней. Максимальный ответ фиксируется через 48 ч.
И н т е р ф е р о н бета-1b представляет собой негликозилированную форму человеческого интерферона бета. Является стерильным лиофилизированным белковым продуктом, получаемым рекомбинантным способом. Биодоступность при подкожном введении составляет 50%, пик плазменной концентрации достигается через 1-8 часов при введении 0,5 мг препарата. Т ? – 5 ч. Клиренс равен 30 мл/мин/кг. Препарат применяется для лечения ремиттирующей формы рассеянного склероза.
Препараты интерферона вызывают сходные побочные эффекты. Частота их возникновения и интенсивность зависят от способа введения, максимальная вероятность и тяжесть симптомов побочного действия связаны с внутривенным введением препаратов в больших дозах.
Характерны – гриппоподобный синдром; изменения со стороны центральной нервной системы: головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, тремор. Со стороны ЖКТ: потеря аппетита, тошнота; со стороны сердечно-сосудистой системы возможно проявление симптомов сердечной недостаточности; со стороны мочевыделительной системы: протеинурия; со стороны системы кроветворения: преходящая лейкопения. Также могут возникнуть сыпь, зуд, алопеция, временная импотенция, носовое кровотечение.


V. Индукторы интерферона (интерфероногены)
Амиксин, Полудан, Циклоферон

Индукторы интерферона – это препараты, усиливающие синтез эндогенного интерферона. Эти препараты имеют ряд преимуществ по сравнению с рекомбинантными интерферонами. Они не обладают антигенностью. Стимулированный синтез эндогенного интерферона не вызывает гиперинтерферонемии. Рекомбинантные интерфероны, участвуя в иммунных реакциях организма, усиливают неспецифическую цитотоксичность иммуноцитов, вызывая экспрессию молекул HLA в тех популяциях клеток, которые обычно не экспрессируют эти антигены, что может усугубить аутоиммунный ответ организма. Индукторы интерферона не вызывают подобного явления, т.к. синтез собственных интерферонов сбалансирован и находится под контролем механизмов, обеспечивающих защиту организма от гиперинтерферонемии. Однократное введение индукторов интерферона обеспечивает длительную циркуляцию интерферона на терапевтическом уровне. Для достижения такого уровня экзогенных интерферонов требуется многократное введение высоких доз рекомбинантных препаратов. Интерфероногены усиливают образование в организме всех трех классов интерферонов (альфа, бета, гамма), что обеспечивает эффективный фармакологический ответ. Кинетика продукции интерферона и его антигенный состав зависят от химической структуры индуктора и от популяции клеток-мишеней стимулированных ими. Индукторы интерферона обладают иммуномодулирующим и противовирусным эффектами.
А м и к с и н относится к низкомолекулярным синтетическим соединениям, является пероральным индуктором интерферона. Обладает широким спектром противовирусной активности в отношении ДНК- и РНК-содержащих вирусов. Воздействует преимущественно на Т-клетки, стимулируя в них синтез позднего интерферона с максимумом через 12-18 часов. Длительное время поддерживает терапевтические (50-100 ЕД/мл) концентрации интерферона в крови, в лейкоцитах его уровень составляет 250 ЕД/мл. После поступления в организм амиксин быстро проникает в кровь и распределяется по всем органам и тканям. Препарат индуцирует синтез альфа- бета- и гамма-интерферонов, причем динамика появления интерферона характеризуется определенной последовательностью: кишечник (через 4-6 часов), кровь и печень (через 24 часа), другие органы (легкие, селезенка, мозг) и ткани (через 48 часов). 99% препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 24 часов. Амиксин стимулирует стволовые клетки костного мозга, макрофаги и натуральные киллеры, восстанавливает соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, усиливает антителообразование, уменьшает степень иммунодепрессии, увеличивает уровень противовоспалительных цитокинов. Как противовирусное и иммуномодулирующее средство применяется для профилактики и лечения гриппа, ОРВИ, гепатита А, для лечения вирусных гепатитов, герпеса простого (в т.ч. урогенитального) и опоясывающего, при комплексной терапии хламидийных инфекций, нейровирусных и инфекционно-аллергических заболеваний, при вторичных иммунодефицитах. Препарат хорошо переносится. Возможны диспептические явления, кратковременный озноб, повышение общего тонуса, что не требует отмены препарата.
П о л у д а н представляет собой биосинтетический полирибонуклеотидный комплекс полиадениловой и полиуридиловой кислот (в эквимолярных соотношениях). Обладает интерфероногенной и противовирусной активностью, которая проявляется стимулированием выработки эндогенного интерферона в клетках и тканях организма при различных путях введения. После инстилляции в глаз и субконъюнктивального введения полудана интерферон определяется в сыворотке крови и слезной жидкости через 3 часа, уровень его нарастает в течение 1-2 дней. Высокий уровень интерферона (110 ЕД/мл в крови и 75 ЕД/мл в слезной жидкости) поддерживается ежедневными инъекциями полудана на протяжении всего курса. После прекращения введения препарата на второй день интерферон в биологических жидкостях практически не определяется. Препарат стимулирует образование альфа-интерферона, в меньшей степени бета- и гамма-интерферонов. Как иммуномодулятор повышает показатели Т- и В-клеточного иммунитета, макрофагально-фагоцитарной системы, натуральных киллеров. Оказывает выраженное ингибирующее влияние на вирусы простого герпеса. Применяют в виде глазных капель и инъекций под конъюнктиву. Препарат назначают взрослым для лечения вирусных заболеваний глаз: герпетических и аденовирусных конъюнктивитов, кератоконъюнктивитов, кератитов и кератоиридоциклитов (кератоувеитов), иридоциклитов, хориоретинитов, невритов зрительного нерва.
Побочные эффекты возникают редко и проявляются развитием аллергических реакций (зуд и ощущение инородного тела в глазу, усиление конъюнктивальной инъекции.
Ц и к л о ф е р о н - низкомолекулярный индуктор интерферона. Оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действие. Основными клетками-продуцентами интерферона после введения препарата являются макрофаги, Т- и В-лимфоциты. Препарат индуцирует высокие титры альфа-, бета- и гамма-интерферонов (60-80 ЕД/мл и выше) в этих клетках, а также в органах и тканях, содержащих лимфоидные элементы (селезенка, печень, легкие). После введения циклоферон быстро поступает в кровь, плохо связывается с белками плазмы крови, хорошо распределяется по органам, тканям и биологическим жидкостям организма. Проникает через гематоэнцефалический барьер. 99% введенного препарата выводится почками в неизмененном виде в течение 24 часов. Циклоферон эффективен в отношении вирусов клещевого энцефалита, герпеса, цитомегаловируса, ВИЧ и др. Обладает антихламидийным действием. Эффективен при системных заболеваниях соединительной ткани. Установлено радиозащитное и противовоспалительное действие препарата.

VI. Интерлейкины
Альдеслейкин, Беталейкин

А л ь д е с л е й к и н рекомбинантный негликозилированный аналог интерлейкина-2 (ИЛ2). Оказывает иммуномодулирующее и противоопухолевое действие. Активирует клеточный иммунитет. Усиливает пролиферацию Т-лимфоцитов и ИЛ-2 зависимых клеточных популяций. Повышает цитотоксичность лимфоцитов и клеток-киллеров (лимфоцитактивированных и натуральных), которые распознают, фиксируются и уничтожают клетки опухоли. Усиливает продукцию гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-1. Элиминирует двухфазно: Т ? первой фазы – 13 мин, второй – 85 мин. Альдеслейкин применяется при раке почки (с метастазами), меланоме. При назначении препарата возможны различные побочные явления: со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипотензия или гипертензия, аритмии, стенокардия; со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, анорексия, диспепсия, нарушения функции печени, со стороны ЦНС: сонливость, депрессия, галлюцинации, парестезии, судороги, со стороны системы крови: тромбоцитопения, лейкопения, нарушение коагуляции; со стороны выделительной системы: олигурия. Также возможны - гипергликемия, гипокальциемия, гиперкалиемия, кожная эритема, зуд, алопеция, лихорадка.
Б е т а л е й к и н – рекомбинантный человеческий интерлейкин-1 бета. Стимулирует лейкопоэз и иммунную защиту. Лейкопоэтическое действие определяется индукцией выработки колониестимулирующих факторов и синергическим усилением пролиферации и дифференцировки клеток различных ростков кроветворения. Иммуностимулирующее действие осуществляется путем увеличения функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов и лимфоцитов. Применяют в качестве стимулятора лейкопоэза при токсической лейкопении II-IV степени, осложняющей химио- и радиотерапию злокачественных опухолей, и протектора лейкопоэза при необходимости проведения химиотерапии в условиях лейкопенического фона (число лейкоцитов периферической крови не менее 3х10 9/л). У ряда больных при применении препарата может наблюдаться озноб, головная боль, повышение температуры тела. Эти реакции продолжаются в течение 2-3 часов после введения, затем температура снижается и побочные явления проходят. Указанные побочные эффекты не являются противопоказанием для продолжения курса лечения. Тяжелые симптомы купируют введением парацетамола, анальгина, димедрола или их сочетаний. Возможно также развитие аллергических реакций.

VII Колониестимулирующие факторы
Молграмостим, Филграстим, Ленограстим (см. «Средства, влияющие на эритропоэз и лейкопоэз»

VIII. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения

Препараты этой группы можно классифицировать по преимущественному содержанию определенных иммуноглобулинов:
- препараты, содержащие преимущественно антитела класса IgG (Иммуноглобулин нормальный человека для внутривенного введения, и др.);
- препараты, содержащие антитела класса IgG, обогащенные антителами класса IgM и IgA (Пентаглобин);
- препараты, содержащие значительно более высокие концентрации антител класса IgG против определенных возбудителей – специфические гипериммунные иммуноглобулины (Цитотект, Гепатект)

Иммуноглобулины (антитела) – важный компонент гуморального звена иммунитета. Антитела – это белковые молекулы глобулиновой природы, способные специфически связываться с антигеном. Иммуноглобулины синтезируются В-лимфоцитами. Молекула иммуноглобулина состоит из двух идентичных тяжелых пептидных Н-цепей и двух идентичных легких пептидных L-цепей, связанных между собой стабилизирующими дисульфидными мостиками. Эти полипептидные цепи существуют не в виде линейной последовательности аминокислот, а в виде глобулярных образований из повторяющихся сегментов – доменов. Иммуноглобулины содержат специальные фрагменты: Fab-фрагмент, содержащий антигенсвязывающий центр и Fc-фрагмент – неспособный связывать антиген, а выполняющий эффекторные функции антител (активация комплемента, клеточных иммунных реакций). В зависимости от особенностей строения константных областей тяжелых цепей иммуноглобулины делятся на 5 основных классов: IgA, IgM, IgD, IgE, IgG. Иммуноглобулины А (IgA) обна-ружены в плазме крови (16-20% от общего количества иммуноглобулинов) и на слизистых оболочках. Сывороточный IgA служит преимущественно для нейтрализации вирусов и бактериальных токсинов. Связываясь с Fc-альфа рецепторами на моноцитах, он активирует синтез С3 компонента системы комплемента и модулирует высвобождение цитокинов. IgA, локализующийся на слизистых оболочках, называется секреторным и осуществляет гуморальную защиту в системе местного иммунитета. Иммуноглобулины Е (IgE) – антитела - реагины, ответственные за противопаразитарную защиту и за развитие атопии. На их долю приходится не более 5% от общего количества иммуноглобулинов.
Иммуноглобулины М (IgM) составляют около 15% от общего количества иммуноглобулинов. IgM первыми начинают синтезироваться в организме после контакта с антигеном. Активная молекула IgM представляет собой комплекс из 5 мономеров. IgM взаимодействуют с нерастворимыми антигенами и макромолекулами, грам-отрицательными микроорганизмами и их токсинами. IgM эффективно агглютинирует бактерии, активизирует комплемент-зависимый цитолиз. Т ? IgM составляет 5 суток. Иммуноглобулины этого класса не проникают через плацентарный барьер. Иммуноглобулины G (IgG) составляют примерно 75% от общего количества иммуноглобулинов плазмы крови. IgG представлены антителами к широкому спектру вирусных, микробных и других чужеродных антигенов. В зависимости от эффекторных функций и специфичности подразделяются на субклассы: IgG1 (60-70%), IgG2 (14-20%), IgG3 (4-8%), IgG4 (2-5%). Более выраженной активацией системы комплемента обладают IgG1 и IgG3. IgG также формируются в ходе первичного иммунного ответа, их синтез начинается после образования IgM, концентрация нарастает постепенно. IgG длительно циркулируют в крови реконвалесцентов и участвуют во вторичном иммунном ответе (повторная встреча с антигеном). Т ? IgG – 21 сутки. IgG – единственный класс иммуноглобулинов, проникающих через плаценту. Иммуноглобулины D (IgD) – обнаруживаются в плазме крови в очень низкой концентрации (не более 1% от общего количества иммуноглобулинов). IgD в основном представлен на лимфоцитах, его биологическая роль не расшифрована.
Основной биологической функцией иммуноглобулинов является специфическое распознавание и элиминация чужеродного антигена. Эта задача выполняется благодаря следующим эффектам, присущим иммуноглобулинам: опсонизации, агглютинации, преципитации, нейтрализации, активации комплемент-зависимого лизиса и стимуляции клеточных иммунных механизмов. Опсонизация – это процесс усиления фагоцитоза корпускулярных антигенов. Преципитация – выпадение в осадок растворимого антигена при взаимодействии с антителом. Агглютинация – это склеивание под действием антител и выпадение в осадок взвешенных частиц (бактерий, эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов и др.). В результате связывания антигена с Fab-фрагментом молекулы иммуноглобулина генерируется активность Fc-фрагмента, который запускает систему комплемента и происходит комплемент-зависимый лизис комплекса антиген-антитело. Взаимодействие Fc-фрагмента с соответствующими рецепторами лимфоцитов и макрофагов активизирует клеточные механизмы элиминации чужеродного антигена.
И м м у н о г л о б у л и н н о р м а л ь н ы й ч е л о в е к а д л я в н у т р и в е н н о г о в в е д е н и я - препарат иммуноглобулина, содержащий преимущественно антитела класса IgG. Иммуностимулирующее и заместительное средство. При внутривенной инфузии биодоступность составляет 100%. Между плазмой и внесосудистым пространством происходит перераспределение препарата, равновесная концентрация достигается через 7 дней. У лиц с нормальным содержанием IgG в крови Т ? составляет 21 день, у пациентов с первичной гипо- и агаммаглобулинемией – 32 дня. Применяется для заместительной терапии с целью обеспечения иммунной защиты лиц со сниженным уровнем антител или их функциональной несостоятельностью, а также для регуляции или модуляции иммунитета при заболеваниях, в основе которых лежат иммунопатологические механизмы. Механизмы иммуномодулирующего действия препарата при аутоиммунных заболеваниях связаны с блокадой Fc рецепторов клеток РЭС и мононуклеарных фагоцитов, конкуренцией с тромбоцитарными антителами за Fc-рецептор на тромбоцитах, конкуренцией растворимых и мембранносвязанных Fc-рецепторов фагоцитов за циркулирующие IgG чувствительные тромбоциты, модуляцией Fc-рецепторной экспрессии или аффинности. Иммуномодуляция опосредована также следующими механизмами: стимуляцией функции Т-лимфоцитов супрессоров, ингибированием функции В-лимфоцитов и/или антиген-представляющих клеток, модификацией комплемент-зависимого повреждения тканей и клеток, ингибированием противовоспалительных цитокинов, «нейтрализацией» токсичных суперантигенов. Препарат показан при первичных иммунодефицитах: агаммаглобулинемия, общая вариабельная иммунная недостаточность, комбинированные иммунодефициты, синдром Вискота-Олдрича; при приобретенных иммунодефицитах: гипогаммаглобулинемия при хроническом лимфолейкозе, СПИД, аллогенная трансплантация костного мозга и других органов; при иммунопатологических заболеваниях (тромбоцитопеническая пурпура, болезнь Кавасаки
П е н т а г л о б и н - поликлональный и поливалентный иммуноглобулин человека, обогащенный антителами класса IgM, содержит антитела всех важнейших циркулирующих классов иммуноглобулинов (IgM – 12%, IgA – 12%, IgG – 76%). Пентамерная структура антител класса IgM способствует их более полной агглютинации с бактериальными антигенами, большей преципитирующей и опсонической активности. Фагоцитоз и комплемент-зависимый цитолиз, индуцированный IgM, активнее, чем при стимулировании IgG, соответственно в 100 и 400 раз. Обнаружено, что антитела к Гр- возбудителям и их эндотоксинам сконцентрированы во фракции IgM. Пентаглобин нейтрализует и элиминирует бактериального возбудителя и токсины, модулирует воспалительный ответ, предотвращает гемодинамические нарушения и дисфункции органов при тяжелых инфекционных заболеваниях. Препарат показан для комбинированной терапии тяжелых бактериальных инфекций (в сочетании с антибиотиками), сепсиса, профилактики инфекций у больных с иммунодефицитными состояниями и высоким риском развития гнойно-септических заболеваний; для заместительной терапии при синдромах первичного и вторичного иммунодефицита.
Ц и т о т е к т - специфический гипериммунный противоцитомегалический иммуноглобулин для внутривенного введения. Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – оппортунистическое инфекционное заболевание, при котором манифестация клинических симптомов возможна только на фоне иммунодефицитных состояний. Механизм действия препарата связан с тем, что специфические анти-ЦМВ-антитела, связываясь с определенными гликопротеинами вирусной оболочки, нейтрализуют свободный и связанный с клеткой вирус, предотвращая инфицирование других клеток. Нейтрализованные вирусы выводятся почками. Препарат применяется для профилактики и лечения цитомегаловирусной инфекции у пациентов с иммуносупрессией, в т. ч. трансплантационной; для профилактики и лечения ЦМВИ у пациентов с первичными и вторичными иммунодефицитами, для лечения острой ЦМВИ, в том числе у недоношенных, новорожденных и грудных детей, у пациентов с медикаментозной иммуносупрессией или иммунодефицитом, вызванным другими причинами (в т. ч. СПИДом).
Г е п а т е к т - специфический иммуноглобулин для внутривенного введения против гепатита В. Применяется для пассивной иммунизации. Показан для экстренной профилактики гепатита В после ранения инфицированными медицинскими инструментами или непосредственного контакта слизистых оболочек с инфицированными биологическими жидкостями (кровь, плазма, сыворотка, слюна, моча и др.); для профилактики гепатита В у новорожденных, родившихся от матерей носителей HbsAg; для профилактики инфицирования трансплантата печени у HbsAg-положительного пациента; у лиц с повышенным риском заражения вирусом гепатита В.
Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения имеют сходные побочные эффекты, которые связаны с рядом причин. Возможны индивидуальные реакции пациента на компоненты препаратов, которые могут проявляться изолированными и системными пирогенными реакциями или симптомами анафилактического шока. С нарушением рекомендуемой скорости введения препарата или повышением концентрации раствора связаны вазомоторные реакции и обратимая почечная недостаточность. При превышении рекомендуемой дозы могут возникнуть гемолитическая анемия, ДВС-синдром.
ИММУНОДЕПРЕССИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Иммунодепрессивные препараты (иммунодепрессанты) – средства, подавляющие иммунный ответ организма при реакциях гиперчувствительности немедленного или замедленного типа.
Азатиоприн (Имуран) Циклоспорин (Сандиммун) Антилимфолин-Кр Иммуноглобулин антитимоцитарный Даклизумаб

Гиперчувствительность немедленного типа (ГНТ) – это нарушения гуморального иммунитета, с продукцией В-лимфоцитами антител, повреждающих ткани организма. Реакции ГНТ развиваются через несколько минут после контакта сенсибилизированного организма с аллергеном и длятся несколько часов или дней (крапивница, аллергический ринит, анафилактический шок и др.).
Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) – это нарушения клеточного иммунитета, в осуществлении которых участвуют цитотоксические Т-лимфоциты, направленные против собственных клеток и тканей. Реакции ГЗТ развиваются в течение нескольких часов или дней, и могут продолжаться на протяжении нескольких недель, месяцев и даже лет (ревматические заболевания, реакция отторжения трансплантата и др.).
В развитии реакций ГНТ большую роль играет выделение из тучных клеток и базофилов медиаторов аллергии - гистамина, брадикинина, серотонина и эйкозаноидов (см.раздел «Простагландины. Лейкотриены»), а при реакциях ГЗТ обнаружены другие медиаторы аллергии, которые называются лимфокинами. К ним относятся фактор, угнетающий миграцию макрофагов (MIF) или лимфоцитов, интерлейкин II, лимфотоксин, хемотаксический фактор и др.
Лучшим способом лечения аллергических заболеваний является полное устранение контакта организма с антигеном (пыльцой растений, медикаментом, определенной пищей и др.).
В тех случаях, если не удается точно установить характер антигена, а также при множественных антигенах и при аллергии к собственным тканям организма, необходимо использовать противоаллергические лекарственные средства.

Азатиоприн
А з а т и о п р и н - представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммунодепрессивный и цитостатический эффекты. Иммунодепрессивное действие связано с нарушением активности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом, для которого мишенью служат делящиеся клетки. При пероральном применении в стенке кишечника и в лимфоидной ткани молекула азатиоприна разрушается с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая конкурирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и адениловой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку редупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла. Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 20 %, что обусловлено высоким «пресистемным метаболизмом» азатиоприна. Пик плазменной концентрации достигается в течение 2-х часов. Связь с белками плазмы крови низкая – 30 %. Метаболизируется в печени. Т ? составляет 5 часов. Выводится с желчью и с мочой.
Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний: ревматоидный артрит, неспецифический язвенный колит, системная красная волчанка, волчаночный нефрит и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.
Ц и к л о с п о р и н - антибиотик, который продуцируется грибами, представляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет развитие иммунологических реакций клеточного типа, включая иммунитет в отношении аллотрансплантата. Обратимое подавление продукции ИЛ-1, ИЛ-2 и фактора роста Т-клеток приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-клеток, участвующих в отторжении трансплантатов. Не угнетает гемопоэз, не влияет на функции фагоцитирующих клеток. Препарат не полностью всасывается из ЖКТ в кровь, степень всасывания может меняться. Биодоступность составляет 30 %. Пик плазменной концентрации достигается через 3,5 часа. Циклоспорин распределяется главным образом вне кровяного русла. Связывается, в основном, с липопротеинами крови на 90 %. Т ? у здоровых добровольцев составляет 6,3 часа, а у больных с тяжелыми заболеваниями печени – до 20 часов. Выводится через ЖКТ и с мочой. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации почки, сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях: тяжелые формы ревматоидного артрита при неприемлемости или неэффективности стандартного лечения, а также при атопическом дерматите и псориазе. При назначении препарата может развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия и жидкости.
А н т и л и м ф о л и н – К р - иммунодепрессивный препарат, получаемый из белков крови кроликов, иммунизированных лимфоцитами вилочковой железы человека. Применяют для предупреждения отторжения трансплантата при пересадке аллогенных органов и тканей. Назначение препарата может сопровождаться повышением температуры тела, ознобом, недомоганием, инфекционными осложнениями.
И м м у н о г л о б у л и н а н т и т и м о ц и т а р н ы й представляет собой антитела кролика к тимоцитам человека. Особенно активен против Т-лимфоцитов. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лечения апластической анемии. Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоцитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихорадкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечаются, главным образом, после первого введения, их частота снижается при повторном применении.
Д а к л и з у м а б - антагонист рецепторов интерлейкина 2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2 зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Объем распределения препарата - 0,074 л /кг массы тела. Т ? составляет от 11 до 38 дней. Уровень терапевтической концентрации в плазме крови 5-10 мкг/мл. Обладает иммунодепрессивным действием, применяется для профилактики отторжения трансплантата при пересадке почки. Назначается в комбинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадка, гипертензия или гипотензия, тахикардия, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошнота, инфекционные осложнения, гипергликемия, артралгия, миалгия, головная боль, бессонница, диспепсия, диарея.
Иммунодепрессивной активностью обладают лекарственные препараты из разных фармакологических групп: глюкокортикостероиды, цитостатики, препараты золота (см. соответствующие разделы).

2


Глава 36. Средства, корригирующие процессы иммунитета




381


Средства, корригирующие процессы иммунитета