lektsii_farma_khor / 3-26-Мозговое кровообращение

Глава 26. СРЕДСТВА, УЛУЧШАЮЩИЕ МОЗГОВОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ

Лекарственные средства, улучшающие мозговое кровообращение, увеличивают доставку крови к головному мозгу за счет расширения кровеносных сосудов и/или за счет улучшения реологических свойств крови.
Они применяются для лечения острых и хронических нарушений мозгового кровообращения (цереброваскулярная болезнь), которые обычно возникают на фоне атеросклероза сосудов мозга и/или артериальной гипертензии.
Особенность мозгового кровообращения заключается в том, что головной мозг и его кровеносные сосуды ограничены мозговыми оболочками и черепной коробкой и поэтому не могут значительно изменять свой объем. Кроме того, просвет крупных сосудов мозга ограничен размерами костных отверстий, через которые они проходят, а стенки крупных вен внутри черепа плотно сращены с твердой мозговой оболочкой, образуя неспадающиеся венозные синусы.
Резкое увеличение объема мозга может привести к смерти из-за ущемления продолговатого мозга, содержащего жизненно важные центры, в большом затылочном отверстии. Менее значительные изменения внутричерепного давления сопровождаются головной болью и другими неврологическими расстройствами.
Длительное нарушение мозгового кровообращения приводит к развитию дисциркуляторной энцефалопатии, характеризующейся расстройствами памяти и разнообразными изменениями психики.
Тяжелой формой нарушения мозгового кровообращения является инсульт, сопровождающийся кровоизлиянием в мозг (геморрагический инсульт), или инфарктом мозга (ишемический инсульт).

I. Средства, преимущественно увеличивающие доставку крови к головному мозгу
Нимодипин (Нимотоп), Циннаризин (Стугерон), Ницерголин (Сермион),
Суматриптан (Имигран), Винпоцетин (Кавинтон)

К лекарственным средствам с относительно избирательным цереброваскулярным действием, увеличивающим доставку крови к головному мозгу за счет расслабления гладкой мускулатуры сосудистой стенки и расширения просвета кровеносных сосудов, относятся антагонисты кальция, ?-адреноблокаторы, центральные агонисты серотониновых рецепторов, пуриновые алкалоиды, препараты никотиновой кислоты и спазмолитики миотропного действия.
Средства, увеличивающие доставку крови к головному мозгу, могут применяться только при ишемической форме инсульта, который развивается при значительном уменьшении мозгового кровотока.
Среди заболеваний, приводящих к развитию инфаркта мозга, первое место занимает атеросклероз, поражающий магистральные сосуды головного мозга на шее или внутри черепа. Часто атеросклероз сочетается с артериальной гипертензией, нередко также с сахарным диабетом, способствующим развитию атеросклероза.
Наиболее часто ишемический инсульт наблюдается у лиц старше 50 лет, на фоне психического и физического перенапряжения.
Другая область применения средств, увеличивающие доставку крови к головному мозгу – лечение начальных, преходящих (до 24 часов) нарушений мозгового кровообращения или лечение последствий ранее перенесенного инсульта для ускорения восстановления утраченных функций мозга.
Для лечения дисциркуляторной энцефалопатии используются преимущественно седативные средства и транквилизаторы, и лишь при их неэффективности назначаются сосудорасширяющие средства. Следует учитывать, что препараты, в значительной степени расширяющие сосуды мозга, могут вызвать синдром "обкрадывания». Кроме того, значительные изменения тонуса сосудов и изменения внутрисосудистого давления могут вызвать, особенно при выраженном атеросклерозе, повреждение сосудистой стенки с последующим кровоизлиянием и/или привести к отрыву элементов атеросклеротической бляшки от стенки сосуда и закупорке (тромбоэмболия) просвета сосуда с развитием инфаркта.
Средства, регулирующие мозговое кровообращение, могут самостоятельно, или совместно с ненаркотическими анальгетиками, метилксантинами, психолептиками применяться для лечения особого вида головной боли – мигрени, возникающей при спазмах сосудов, которые затем сменяются их расширением (дилатацией) в области сонных, позвоночных, внутриглазничных артерий и мозговых вен, с нарастающей амплитудой колебаний стенок расширенных сосудов и раздражением сосудистых рецепторов. Н и м о д и п и н – производное 1,4-дигидропиридина, блокатор «медленных» кальциевых каналов L-типа, преимущественно расширяющий артериолы мозга и повышающий мозговой кровоток без значительного снижения системного артериального давления, сократимости и проводимости миокарда. Может предотвращать или устранять спазм сосудов. За счет блокады кальциевых каналов в коре головного мозга и гиппокампе оказывает положительное влияние на обучение и память (ноотропное действие). Нимодипин быстро и полностью всасывается после приема внутрь, достигая пиковой концентрации в крови через 0,5- 1 час.
Биодоступность нимодипина составляет всего 8-13% из-за его быстрого метаболизма с выраженным эффектом “первого прохождения через печень”. Т1/2 после приема внутрь двухфазный: доминантный период полувыведения (начальная фаза) составляет 1-2 часа, предельный период полувыведения (заключительная фаза) - 8-9 часов. Связь с белками крови высокая – 95-98%. После внутривенного введения концентрация нимодипина в плазме снижается двухфазно, с периодами полураспада 5-10 мин и около 1 часа. При циррозе печени метаболизм нимодипина нарушается, поэтому его дозу уменьшают в два раза. Нимодипин является высоколипофильным соединением, он легко проникает через гематоэнцефалический барьер и плаценту, обнаруживается в материнском молоке. Метаболиты, лишенные фармакологической активности, экскретируются почками (1% выводится в неизмененном виде) и с желчью (на 30%).
Нимодипин - единственный антагонист кальция, который может использоваться при спазмах сосудов мозга в сочетании с кровотечениями под мягкую мозговую оболочку (субарахноидальными кровотечениями), например, вследствие разрыва внутричерепных выпячиваний (аневризм) стенки сосуда.
При немедленном внутривенном назначении сразу после появления признаков нарушения мозгового кровообращения (не позднее 18 часов после начала инсульта) нимодипин достоверно уменьшает смертность больных, а при последующем курсовом 21-дневном назначении внутрь он снижает риск развития выпадений функций мозга (неврологических дефицитов) и повышает шансы на благоприятный исход заболевания. При инсульте в первые 5-7 дней препарат вводят внутривенно капельно на физиологическом растворе 1 раз в день, начиная со скорости 1 мг/час в течение 2 часов, затем при хорошей переносимости – до 2 мг/час в течение 3 часов. После курса внутривенного введения назначение препарата продолжают внутрь в таблетках в дозе 30 мг каждые 4 часа в течение не менее 21 дня.
При хронических нарушениях мозгового кровообращения и в востановительном периоде после инсульта нимодипин вводят в таблетках без предварительного внутривенного введения по 30-60 мг 3-4 раза в день курсом от 45 дней до 7 лет. Таблетки принимают не разжевывая, независимо от приема пищи. У пожилых больных и у пациентов с массой тела менее 70 кг лечение начинают с половинной дозы (0,5 мг/час).
Побочные эффекты нимодипина минимальны, наиболее часто встречающееся – дозозависимое снижение системного артериального давления. Реже встречаются чувство жара и гиперемия кожи лица, желудочно-кишечные расстройства, повышение активности трансаминаз печени и снижение функции почек.
Передозировка проявляется резким снижением артериального давления, гиперемией кожи лица, тошнотой и рвотой. Лечение передозировки: немедленная отмена препарата, промывание желудка с добавлением активированного угля. При потере сознания необходимо уложить больного, расстегнуть тугой воротник и приподнять ему ноги (для улучшения притока крови к голове).
Нимодипин противопоказан при гиперчувствительности, черепно-мозговых травмах с отеком тканей и внутричерепной гипертензией, при пороках сердца, сердечной и печеночной недостаточности, при беременности и в период кормления грудью.
Поливинилхлорид хорошо абсорбирует нимодипин, поэтому его можно хранить только в упаковке из полиэтилена. Срок хранения инфузионного раствора при рассеянном дневном свете или искусственном освещении – не более 10 часов.
Ц и н н а р и з и н – антагонист кальция, селективный блокатор «медленных» кальциевых каналов L-типа, имеющий высокую тропность к артериолам головного мозга. Циннаризин ингибирует поступление в клетки ионов Са2+ и уменьшает их вхождение в саркоплазматический ретикулум миоцитов. Это приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов мозга, которая перестает реагировать на биогенные сосудосуживающие вещества (катехоламины, брадикинин, ангиотензин, вазопрессин и др.). При этом потенцируется сосудорасширяющее действие углекислого газа. Реологические эффекты циннаризина заключаются в повышении способности эритроцитов к деформации и уменьшению повышенной вязкости крови. Это приводит к улучшению микроциркуляции в ишемизированных участках мозга.
Помимо влияния на мозговой кровоток, циннаризин проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата при головокружении и нистагме, понижает тонус симпатической нервной системы.
Препарат быстро и полностью всасывается после приема внутрь, пик концентрации в крови наблюдается через 1-3 часа, связь с белками – 91%. Полностью метаболизируется в печени (посредством диалкилирования), период полувыведения – 4 часа, экскретируется в виде метаболитов с калом (70%) и мочой (30%).
Основная сфера применения циннаризина - дисциркуляторная энцефалопатия и остаточные явления инсульта и черепно-мозговых травм - по 25-50 мг 3 раза в день или по 1 капсуле (75 мг) 1 раз в день внутрь после еды непрерывно в течение нескольких месяцев. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 мг.
Также циннаризин применяется для профилактики морской и воздушной болезни – по 25 мг за 30 минут до предстоящей поездки, при необходимости, повторно через 6 часов.
Побочные эффекты могут проявиться дрожанием конечностей, сухостью во рту, сонливостью, потливостью, болью в животе.
Передозировка сопровождается сильной рвотой, снижением артериального давления, потерей сознания и комой. Специфического антидота не существует, используется промывание желудка с активированным углем и симптоматическая терапия.
Циннаризин противопоказан при гиперчувствительности, беременности и кормлении грудью.
При длительном применении рекомендуется проведение контрольного обследования функции печени, почек, картины периферической крови.
Н и ц е р г о л и н - синтетическое производное алкалоидов спорыньи, с присоединенным бромзамещенным остатком никотиновой кислоты. Оказывает сосудорасширяющее действие на артериолы головного мозга за счет ?2-адреноблокирующего действия (эффект эрголинового кольца), и за счет прямого миотропного спазмолитического действия (эффект остатка никотиновой кислоты). Улучшает мозговой, легочный, почечный кровоток и кровоснабжение в конечностях. При приеме внутрь в терапевтических дозах не влияет на артериальное давление, после внутривенного введения может вызвать ортостатический коллапс.
Применяется при нарушениях мозгового кровообращения на фоне атеросклероза и тромбоэмболии, при энцефалопатии на фоне травмы черепа, при мигрени. Противопоказан при выраженном атеросклерозе, артериальной гипотензии, беременности и лактации.
С у м а т р и п т а н – синтетическое производное триптамина, селективный агонист центральных серотониновых 5-НТ1D-рецепторов, локализованных преимущественно в сосудах головного мозга, специфическое средство для лечения мигрени, уменьшающее чрезмерную пульсацию мозговых сосудов и связанную с этим головную боль. Снижает активность рецепторов окончаний чувствительных волокон тройничного нерва в твердой мозговой оболочке, в результате чего уменьшается выделение регуляторных нейропептидов.
Используется для лечения приступов мигрени, особенно у больных, не реагирующих на ненаркотические анальгетики. Противопоказан при мигрени в области позвоночных и глазничных артерий, тяжелых заболеваниях сердца и печени, беременности и лактации, в детском (до 18 лет) и пожилом (более 65 лет) возрасте.
В и н п о ц е т и н – полусинтетическое производное алкалоида винкамина, содержащегося в растении барвинке малом. Ингибитор фосфодиэстеразы и стимулятор аденилатциклазы, способствует накоплению в тканях цАМФ и АТФ. С этими первичными фармакологическими эффектами связано прямое вазодилатирующее действие на гладкую мускулатуру сосудов (преимущественно головного мозга).
Винпоцетин не вызывает феномена «обкрадывания»; не меняя кровоснабжения интактных областей, он усиливает кровоснабжение ишемизированных участков мозга.
Реологические эффекты винпоцетина заключаются в повышении микроциркуляции в головном мозге за счет повышении способности эритроцитов к деформации и уменьшению агрегации тромбоцитов, что приводит к снижению повышенной вязкости и повышению «текучести» крови.
Винпоцетин повышает устойчивость мозга к гипоксии, облегчая транспорт кислорода и субстратов энергетического обеспечения к тканям вследствие изменения сродства гемоглобина к кислороду, усиления поглощения и метаболизма глюкозы с его переключением на энергетически более выгодный, аэробный путь окисления.
При приеме внутрь быстро и полностью абсорбируется, биодоступность – 50-70%. Пиковая концентрация препарата в крови создается через 1 час. Период полувыведения – 4,7 часа.
Винпоцетин показан при любых формах недостаточности мозгового кровообращения, включая завершенный геморрагический инсульт (не ранее чем через 5-7 дней после начала), при неврологических и психических нарушениях у больных с цереброваскулярной неедостаточностью, при сосудистых заболеваниях глаз и снижении остроты слуха сосудистого или токсического генеза.
При острой ишемии головного мозга, в случае отсутствия геморрагии применяется внутривенно капельно по 0,01 – 0,02 г (1-2 ампулы) в 500-1000 мл изотонического раствора натрия хлорида. Нельзя вводить раствор под кожу. При необходимости назначаются повторные (3 раза в день) медленные капельные инфузии, при хорошей переносимости в течение 3-4 дней дозу повышают до максимальной – 1 мг/кг/сутки курсом 10-14 дней, затем переходят на прием препарата внутрь. Перед отменой дозу следует постепенно уменьшить.
Внутрь препарат назначается по 0,005-0,01 г (1-2 таблетки) 3 раза в день. Поддерживающая доза – 0,005 г 3 раза в день в течение длительного времени.
Побочные эффекты проявляются снижением артериального давления, тошнотой и головокружением. При быстром внутривенном введении возможно замедление внутрижелудочковой проводимости, с экстрасистолией, тахикардией и дефицитом пульса (частота пульса меньше частоты сердечных сокращений).
Винпоцетин противопоказан при гиперчувствительности, тяжелом течении ишемической болезни сердца, при беременности и кормлении грудью.

II. Средства, улучшающие мозговое кровообращение преимущественно за счет
улучшения реологических свойств крови
Пентоксифиллин (трентал)

П е н т о к с и ф и л л и н – является конкурентным ингибитором адениловой фосфодиэстеразы, повышая содержание цАМФ в тромбоцитах, улучшает микроциркуляцию и реологические свойства крови: уменьшает агрегацию тромбоцитов и приводит к их дезагрегации. Повышает содержание АТФ в эритроцитах с одновременным насыщением энергетического потенциала, что приводит к повышению их деформируемости и эластичности, снижению вязкости крови, сосудорасширяющему эффекту с улучшением доставки кислорода к тканям, возрастанию систолического и минутного объема работы сердца без значительного изменения частоты сердечных сокращений.
При внутривенном введении пентоксифиллин дополнительно приводит к усилению коллатерального кровообращения с увеличением объема протекающей крови через единицу сечения и к возрастанию содержания АТФ в клетках головного мозга.
Препарат быстро всасывается, равномерно распределяется, период его полувыведения составляет 1,6 часа, затем подвергается «первому прохождению» через печень, в результате чего образуются фармакологически активные метаболит I и метаболит II. Их концентрация в плазме крови, соответственно, в 5 и в 8 раз выше, чем концентрация пентоксифиллина. Пик концентрации активных метаболитов в плазме крови после приема 0,4 г отмечается через 2-4 часа. Пентоксифиллин экскретируется в виде метаболитов почками (94%) и кишечником (4%), в период лактации может выделяться с грудным молоком. За первые 4 часа выводится до 90% дозы, однако устойчивое содержание пентоксифиллина и его активных метаболитов в крови сохраняется в течение 12 часов после приема. Пролонгированные формы обеспечивают непрерывное высвобождение и равномерное всасывание. При тяжелом нарушении функции почек экскреция метаболитов пентоксифиллина замедлена. При нарушении функции печени – удлиняется период полувыведения и повышается биодоступность.
Пентоксифиллин показан при ишемических формах нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения. Суточная доза препарата для приема внутрь – 0,8-1,2 г в 3 приема после еды. Пролонгированные формы назначают 2 раза в сутки. Таблетки, покрытые кишечнорастворимой оболочкой, проглатывают целиком, запивая небольшим количеством воды. Максимальная суточная доза при внутривенном введении – 300 мг, в тяжелых случаях допустимо введение 400 мг в сутки в 2 приема.
Побочные эффекты проявляются тошнотой, рвотой, чувством жара и гиперемией кожи лица и верхней части грудной клетки, кровотечениями из сосудов кожи и слизистых, аллергическими реакциями, при внутривенном введении – снижением артериального давления.
Передозировка пентоксифиллина: снижение артериального давления, повышение температуры тела, потеря сознания, судороги, признаки желудочно-кишечного кровотечения (рвота типа “кофейной гущи”). Лечение передозировки: промывание желудка с активированным углем, поддержание дыхания и артериального давления, лечение кровотечений.
Пентоксифиллин противопоказан при гиперчувствительности, остром инфаркте миокарда, беременности, кормлениии грудью, массивных кровотечениях.
Мозговое кровообращение улучшают также антиагреганты - ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, тиклопидин, клопидогрел, ингибиторы IIb/IIIa рецепторов мембран тромбоцитов - РеоПро, интегридин, ламифибан, тирофибан, а также антикоагулянты и фибринолитические средства. Для лечения мигренозных болей, связанных с нарушением миофасциальной иннервации, успешно применяется тизанидин (тизанил, сирдалуд) - стимулятор пресинаптических ?2–адренорецепторов, блокатор NMDA-рецепторов, релаксант скелетной мускулатуры, оказывающий центральный анальгезирующий эффект.

Глава 26. Средства, улучшающие мозговое кровообращение




263