lektsii_farma_khor / 3-30-Маточные

Глава 30. СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА МУСКУЛАТУРУ МАТКИ

Лекарственные средства, влияющие на мускулатуру матки могут усиливать или уменьшать сократительную активность и тонус мышечного слоя (миометрия) тела и шейки матки – мышечного органа, обеспечивающего внутриутробное развитие плода. Стенка матки состоит из трех слоев: наружного – серозно (брюшинной) оболочки, среднего – мышечной (миометрия), и внутреннего – слизистой (эндометрия).
Миоциты миометрия относятся к неисчерченному (гладкому) типу мышц.
Регуляция сократительной активности миометрия осуществляется симпатической и парасимпатической системами, а также простагландинами (расширяющими и расслабляющими шейку матки) и серотонином.
Кроме того, в матке обнаружены практически все из известных рецепторов, при возбуждении которых нейрогенными или гуморальными влияниями, как правило, происходит усиление сокращения тела матки (исключение составляют ?2-адренорецепторы и прогестагеновые рецепторы).

При сокращении миометрия обычно происходит расслабление шейки матки, и наоборот, расслабление тела матки сопровождается сокращением шейки матки. Сократительная активность тела матки может носить ритмический (чередование сокращений и расслаблений) или тонический (постоянное сокращение) характер.
Во время беременности, продолжающейся 40 недель (10 «акушерских» месяцев), миометрий под действием гормона прогестерона расслаблен, а миометрий шейки матки сокращен. Это обеспечивает сохранение беременности.
В поздние сроки беременности влияние прогестерона сменяется нарастающим влиянием гормона окситоцина, обеспечивающего регулярные ритмические сокращения тела матки (схватки) и физиологические роды. У впервые рожающих женщин роды продолжаются от 15 до 24 часов, у повторнородящих – в 2 раза быстрее. Длительность родов определяется скоростью наступления полного раскрытия шейки матки, и зависит от размеров и эластичности тканей родового канала, величины плода и активности маточных сокращений. При опускании головки плода на тазовое дно начинаются сокращения мышц брюшного пресса и диафрагмы (потуги), сила и продолжительность которых может регулироваться женщиной. Эффективные схватки и потуги обеспечивают прорезывание головки плода и рождение ребенка.
После рождения ребенка и отделения плаценты, сопровождающегося небольшим (до 250 мл) кровотечением, ритмические сокращения тела матки сменяются тоническим сокращением тела, а затем и шейки матки. Это обеспечивает остановку кровотечения и последующее уменьшение размеров (инволюцию) тела матки.

Средства, стимулирующие мускулатуру матки, увеличивают ритмическую (чередование сокращений и расслаблений) или тоническую (постоянное сокращение) сократительную активность мускулатуры матки.

I. Средства, стимулирующие ритмические сокращения миометрия
а) Препараты группы окситоцина
Окситоцин, Метилокситоцин, Дезаминоокситоцин (демокситоцин, сандопарт),
Питуитрин, Гифотоцин (питуитрин М)

Это группа биогенных лекарственных средств, являющихся естественными или синтетическими аналогами и производными гормона задней доли гипофиза - окситоцина. О к с и т о ц и н – это нанопептид, вызывающий сокращение матки и стимуляцию родов, а также стимулирующий выделение молока у кормящих женщин.
Действие окситоцина связано со стимуляцией внесинаптических ?2-адренорецепторов, сопряженных с сигнальными Gi-белками. Стимуляция этих рецепторов приводит к угнетению аденилатциклазы и уменьшению образования цАМФ, связывающего ионы кальция и блокирующего образование актиномиозина, а также к повышению проницаемости быстрых кальциевых каналов мембран миоцитов. Под влиянием поступления ионов кальция в цитоплазму происходит активация быстрых ионных каналов с выходом из миоцитов калия и натрия. Повышение проницаемости мембран миоцитов для ионов калия приводит к снижению мембранного потенциала и повышению порога возбудимости. При этом происходит активация медленных (L-типа) потенциалзависимых кальциевых каналов саркоплазматического ретикулума, по котрым в цитоплазму миоцита поступают ионы кальция. Возрастание концентрации внутриклеточного кальция приводит к мышечному сокращению.
Беременная матка значительно более чувствительна к окситоцину, чем небеременная. Эффект окситоцина возрастает с увеличением срока беременности и достигает максимума во время родов.
При внутривенном введении эффект окситоцина развивается через 0,5–1 минуту, период полувыведения составляет 1–4 минуты. Окситоцин не связывается с белками плазмы крови. При внутримышечном введении эффект окситоцина наступает через 1–2 минуты и длится 20–30 минут. Метаболизм осуществляется в печени и почках. Окситоцин и его метаболиты экскретируются, в основном, с желчью. В период беременности в плазме крови, органах-мишенях и плаценте увеличивается содержание окситоциназы, инактивирующей эндогенный и экзогенный окситоцин. Активность окситоциназы может быть снижена назначением хинина.
Основное применение окситоцина – стимуляция родов при слабости родовой деятельности или необходимости досрочного родоразрешения.
Для профилактики и лечения маточных кровотечений в послеродовом периоде окситоцин вводится внутримышечно по 10 ЕД сразу после отделения плаценты, затем по 3–5 ЕД 2-3 раза в сутки ежедневно в течение 2–3 дней.
Окситоцин является стимулятором центральных ?2-адренорецепторов, способствующих высвобождению лактотропного гормона передней доли гипофиза (пролактина), а также стимулятором периферических ?2-адренорецепторов мышечно-секреторного аппарата молочной железы. Это приводит к повышению образования грудного молока и его выделению.
Назальный спрей окситоцина, содержащий 40 ЕД в 1 мл, используется для стимуляции выделения молока. За 2–3 минуты до кормления препарат впрыскивается в виде аэрозоля в положении сидя по 1 дозе в каждую ноздрю.
Побочные эффекты окситоцина проявляются аллергическими реакциями, бронхоспазмом, резким повышением артериального давления, аритмиями и брадикардией (у матери и у плода). При появлении этих симптомов введение препарата немедленно прекращают.
Окситоцин противопоказан при гиперчувствительности к нему, при узком тазе, рубцах на матке (после перенесенного кесарева сечения, операций на шейке матки), артериальной гипертензии и почечной недостаточности у матери; при неправильном (поперечном или косом) положении или лицевом предлежании плода.
М е т и л о к с и т о ц и н – синтетический аналог окситоцина, сходный с ним по действию, показаниям и противопоказаниям.
Дезаминоокситоцин – синтетический аналог окситоцина с дезаминированным цистеином. Он обладает большей активностью, чем окситоцин. Выпускается в виде трансбуккальных таблеток, хорошо всасывается со слизистой оболочки полости рта. Применяется для ускорения инволюции матки и для стимуляции лактации.
Питуитрин – водный экстракт задней доли гипофиза убойного скота, содержащий окситоцин. Вследствие наличия вазопрессина (антидиуретический гормон) повышает артериальное давление
Гифотоцин – препарат задней доли гипофиза убойного скота, в-основном содержащий окситоцин. Питуитрин и гифотоцин используются по тем же показаниям, что и окситоцин, их вводят подкожно и внутримышечно.
б) Препараты группы простагландинов
Динопрост (Простагландин F2? ), Динопростон (Простагландин Е2)

Простагландины F2? и Е2 являются эйкозаноидами (см. в разделе «Простагландины, лейкотриены»), синтезируемыми из короткоживущего простагландина H2 под действием мембраносвязанной простагландин Е-синтетазы (9-кеторедуктазы), и оказывающими выраженное стимулирующее влияние на ритмические сокращения и тонус миометрия как небеременных женщин, так и во все сроки беременности.
Механизм действия простагландинов на миометрий связан с повышением выброса из саркоплазматического ретикулума ионов Са2+, стимулирующих сокращение миометрия.
Простагландины F2? и Е2 быстро метаболизируются в сосудах легких, а также в почках, селезенке, жировой ткани и кишечнике. В метаболизме простагландина Е2 путем ? и ?-1-окисления принимает участие цитохром Р-450. Около 97% внутривенной дозы простагландина Е2 исчезает из плазмы через 90 секунд.
Д и н о п р о с т – оказывает выраженное стимулирующее влияние на миометрий на любых сроках беременности и при любой степени раскрытия шейки матки. Он вызывает ритмические сокращения тела матки, а также расслабление и сглаживание шейки матки. Используется в основном для искусственных абортов. Аборт развивается в 100% случаев и длится не более 20 часов. Самый серьезный побочный эффект такого метода введения – это сердечно-сосудистый коллапс, возникающий при попадании даже минимальных количеств препарата в кровь. Другие побочные эффекты – аритмии сердца, колебания артериального давления, бронхоспазм, боли в животе, гипертермия.
Противопоказания: гиперчувствительность, острые воспалительные заболевания, заболевания сердца, легких, почек и печени, язвенный колит.
Д и н о п р о с т о н – синтетический аналог простагландина Е2, в 10 раз активнее простагландина F2?, менее выраженно влияющий на ЖКТ, не обладающий гипертензивным и бронхоспастическим действием.
Динопростон показан для стимуляции родов при доношенной беременности у женщин с поздними токсикозами беременности и заболеваниями почек, поскольку в отличие от окситоцина он не оказывает антидиуретического эффекта, а наоборот, оказывает натрийуретический эффект. Применяется внутривенное 30-минутное введение препарата в дозе 0,25 мкг/мин, дополняемое для ускорения расширения шейки матки местным применением гелевых форм.
Побочные эффекты могут проявиться тошнотой (в 67% случаев), повышением температуры тела, поскольку простагландин Е2 является пирогеном (в 50%), поносом (40%), головной болью, ознобом с дрожью и гипотензией (по 10%). Признаки передозировки: значительное усиление и учащение сокращений матки. Лечение – прекращение внутривенного введения, удаление геля из влагалища, ингаляции кислорода и внутривенное назначение ?-адреностимуляторов.

II. Средства, стимулирующие тонические сокращения миометрия

а) Препараты алкалоидов спорыньи
Эргометрин (метриклавин), Эрготамин (кафергот, корнутамин), Эрготал

Алкалоиды спорыньи вырабатывает грибок Сlaviceps purpurea (спорынья пурпурная), инфицирующий зерно пшеницы при росте во влажных условиях.
Отравления случайным приемом этих алкалоидов с загрязненным зерном описывали более 2000 лет назад. В средние века эти отравления называли «антоновым огнем» или «пожаром святого Антония», помощи у которого просили при жгучей боли вследствие ишемии, обусловленной спазмом сосудов.
Алкалоиды спорыньи вызывают стойкое тоническое сокращение миометрия, используются для остановки маточных кровотечений (метроррагий) и для инволюции матки после родов. Кровоостанавливающее действие вызывается механическим сжатием стенок сосудов при сокращении мускулатуры матки. Для ускорения родовой деятельности алкалоиды спорыньи не применяют, поскольку спазм мускулатуры будет вызывать асфиксию плода и препятствовать отделению последа.
Э р г о м е т р и н – природный алкалоид спорыньи, стимулятор 5-НТ2А-серотониновых рецепторов с выраженным тонизирующим действием на мускулатуру тела и шейки матки. Подавляет продукцию пролактина, тормозит секрецию молока.
Применяется при маточных кровотечениях, снижении тонуса матки после родов или аборта – подкожно, внутримышечно, внутривенно или непосредственно в стенку матки (после кесарева сечения) или в шейку матки (после прерывания беременности), может приниматься внутрь.
Побочные эффекты проявляются головной болью, галлюцинациями, болями в животе, тошнотой, поносом. Эргометрин противопоказан при беременности и в родах (до отделения последа), при сепсисе, нарушении функций печени, почек, гипертиреозе.
Э р г о т а м и н – уменьшает пульсовые колебания сосудов головного мозга и применяется для лечения мигрени и других видов сосудистой головной боли. Эрготамин в дозе 1 мг эффективен в 90%, особенно при приеме со 100 мг кофеина в самом начале болевого приступа.

Отравление спорыньей (эрготизм) вызывает яркие галлюцинации, прогрессирующее слабоумие, стойкий спазм сосудов конечностей, вызывающий некроз тканей и гангрену; стимуляция миометрия, которая может являться причиной невынашивания беременности. Часто наблюдаются тошнота, рвота и понос. Лечение заключается в прекращении поступления спорыньи в организм и внутривенной инфузии нитропруссида натрия в течение 24-36 часов для прекращения спазма сосудов и уменьшения жгучих ишемических болей в конечностях.
Э р г о т а л – смесь фосфатов алкалоидов спорыньи. Повышает тонус и увеличивает частоту сокращений матки. Сужает венозные сосуды, вызывая повышение центрального венозного давления, преднагрузки и конечного диастолического давления, что может привести к отеку легких и приступу стенокардии у больных ишемической болезнью сердца. Тормозит продукцию пролактина и секрецию молока.
Применяется при маточных кровотечениях и замедленной инволюции матки в послеродовом периоде – внутримышечно по 1 мл 1-2 раза в день, затем внутрь по 0,5-1 мг 2-3 раза в день.
Эрготал противопоказан при артериальной гипертензии, стенокардии и беременности.

б) Другие средства, стимулирующие тонус миометрия
Котарнина хлорид (стиптицин) Сигетин Сферофизин

Котарнина хлорид – синтетическое производное дигидроизохинолина, применяется местно для остановки небольших кровотечений в виде 1-2% водного раствора.
С и г е т и н – синтетический эстроген нестероидного строения. Эстрогенного действия не оказывает, но участвует в реализации положительной и отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе. Усиливает сокращения матки и повышает чувствительность миометрия к окситоцину. Улучшает плацентарное кровообращение. Применяется для стимуляции родов, при асфиксии плода, и при климактерических расстройствах. Вводится внутривенно струйно в момент прорезывания головки ребенка по 2-4 мл 1% раствора.
Сферофизин – алкалоид, выделенный из растения сферофиза солончаковая (Sphaerophysa salsula Pall. Dc.), выпускается в виде бензоата. Обладает ганглиоблокирующей активностью, поэтому может применяться у рожениц, страдающих гипертензией и атеросклерозом. Применяется при кровотечениях в послеродовом периоде и как средство, ускоряющее обратное развитие матки.

Средства, расслабляющие мускулатуру матки уменьшают сократительную активность и/или тонус миометрия тела или шейки матки.
Они используются с целью сохранения беременности при угрозе выкидыша, при преждевременных родах (в III триместре беременности), во время родов (при дискоординированной родовой деятельности); для прекращения родовой деятельности перед рассечением шейки матки, перед и после операции на беременной матке (кесарево сечение), а также при внутриутробной асфиксии плода.
Средства, снижающие тонус шейки матки, применяются при родах (для ускорения родоразрешения), при диагностических и лечебных манипуляциях в полости матки (для облегчения введения инструментов) и при абортах.

I. Средства, ослабляющие сократительную активность миометрия
(токолитические средства)
а) Стимуляторы ?2-адренорецепторов
Гексопреналин (гинипрал), Сальбутамол (алопрол, сальбупарт, эковент),
Тербуталин (бриканил), Фенотерол (партусистен)

Гексопреналин – селективный агонист ?2-адренорецепторов, обладает выраженным и длительным действием. Применяется при преждевременных родах, а также при осложненной родовой деятельности.
Противопоказания к назначению, общие для всех ?2-адреномиметиков: гиперчувствительность, тяжелое маточное кровотечение, преждевременная отслойка плаценты, инфекционные поражения слизистой полости матки; тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, печени, почек, щитовидной железы, закрытоугольная форма глаукомы.
Побочные действия: легкий тремор (более выраженный на руках), чувство напряжения скелетной мускулатуры, расширение периферических сосудов, головная боль, сердцебиение (при повышенной чувствительности к бета-адреностимуляторам); редко - кратковременные мышечные судороги, аллергические реакции, снижение диуреза.
В течение первых дней лечения возможно временное снижение концентрации кальция в плазме. В акушерской практике стимуляторы ?2-адренорецепторов несовместимы с препаратами, содержащими кальций, витамин E и с алкалоидами спорыньи.
Сальбутамол - селективный стимулятор ?2-адренорецепторов миометрия. Применяется при угрожающем аборте в III триместре беременности.
Тербуталин – является селективным стимулятором ?2-адренорецепторов миометрия, устраняет преждевременные сокращения миометрия при угрозе преждевременных родов и угрожающем выкидыше (с 16-й недели беременности) и при наложении швов при операции на матке. При акушерских показаниях применяется внутривенно капельно, длительность инфузии - 8 часов. Раствор необходимо защищать от солнечного света
Фенотерол - стимулятор ?1, и в большей степени - ?2-адренорецепторов. Применяется при угрозе преждевременных родов, при дискоординации сократительной деятельности (сократительной атаксии) и чрезмерном напряжении матки, для расслабления матки при операциях у беременных.

б) Гестагенные средства
Ацетомепрегенол, Гидроксипрогестерон (оксипрогестерона капронат),
Дидрогестерон (дюфастон), Хорионический гонадотропин (пролан, профази)

Ацетомепрегенол – являясь гестагеном, восполняет абсолютную либо относительную гормональную недостаточность, ослабляет физиологические эффекты окситоцина, уменьшает возбудимость и сократимость мускулатуры матки и маточных труб, стимулирует развитие концевых элементов молочной железы.
Применяется внутрь в форме таблеток при привычных и угрожающих выкидышах в первом триместре беременности, нарушениях менструального цикла, а также для контрацепции.
Противопоказан при гиперчувствительности, заболеваниях печени с холестазом, состояниях с повышенным свертыванием крови и при новообразованиях. Побочные эффекты: тошнота, головная боль, нагрубание молочных желез.
Гидроксипрогестерон – выпускается в форме масляного раствора для инъекций, применяется при привычном и угрожающем выкидыше в первой половине беременности, при раке матки и раке молочной железы. Противопоказан во второй половине беременности. Назначение гидроксипрогестерона сопровождается выраженной тахикардией.
Дидрогестерон – применяется при бесплодии, вызванном гестагенной недостаточностью, при привычных и угрожающих абортах до 20 недель беременности. Противопоказан при наследственных заболеваниях печени с гипербилирубинемией (синдром Дабина-Джонсона, синдром Ротора).
Побочные эффекты - кровотечения, головокружение, тошнота, диарея, запор. Индукторы монооксигеназной системы (например, фенобарбитал) могут ускорять биотрансформацию и снижать эффект дидрогестерона.
Гонадотропин хорионический – является аналогом естественного гормона передней доли гипофиза – лютеинизирующего гормона (лютропина). Фармакологическое действие хорионического гонадотропина у женщин - преимущественно лютеинизирующее, у мужчин - преимущественно стероидогенное (активирует и поддерживает сперматогенез).
Применяется у женщин при бесплодии, связанном с ановуляцией, для "суперовуляции" - при осуществлении различных вспомогательных методов репродукции для наступления зачатия (например, при искусственном оплодотворении), при недостаточности желтого тела и для поддержания лютеиновой фазы, при привычном невынашивании беременности и при угрожающем самопроизвольном выкидыше.
Противопоказан при гиперчувствительности, резких аномалиях развития и опухолях половых органов. Побочные эффекты: беспокойство, депрессия, аллергические реакции (редко), боль в области инъекции.

II. Средства, понижающие тонус шейки матки

а) М-холиноблокаторы
Атропин (атропина сульфат) – см. раздел «Антихолинергические средства, блокирующие преимущественно периферические холинореактивные системы»

б) Спазмолитики миотропного действия
Дротаверин (дротаверина гидрохлорид, но-шпа) – спазмолитическое миотропное средство, селективный ингибитор фосфодиэстеразы IV типа.
Применяется для купирования спазмов гладкой мускулатуры внутренних органов.
Побочные эффекты: раздражение слизистых оболочек ЖКТ, индивидуальная непереносимость.



Глава 30. Средства, влияющие на мускулатуру матки




293