Глава 1. Лекарственные средства, действующие

НА ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ

Лекарственные средства, действующие на периферические холинергические процессы увеличивают или уменьшают влияние парасимпатических нервов на исполнительные органы (сердце, сосуды, ЖКТ, матку, железы внешней секреции, глаз и др.) и соматических (двигательных) нервов на скелетные мышцы.

Точкой приложения средств, действующих на периферические холинергические процессы является холинергический синапс.

Холинергические синапсы локализованы во внутренних органах, получающих постганглионарные парасимпатические волокна, в вегетативных ганглиях, мозговом слое надпочечников, каротидных клубочках, скелетных мышцах.

Медиатором в парасимпатической нервной системы является ацетилхолин.

Ацетилхолин синтезируется в аксоплазме из ацетил-КоА (митохондриалыюго происхождения) и холина при участии фермента холинацетилтрансферазы (холинацетилаза).

Ацетилхолин депонируется с АТФ и нейропептидами (вазоактивный интестинальный пептид, нейропептид Y) в синаптических пузырьках (везикулах), в каждом из которых находится от 1000 до 50000 молекул ацетилхолина. Высвобождение ацетилхолина из везикул в синаптическую щель происходит квантами под влиянием нервных импульсов.

Ацетилхолин, находящийся в синаптической щели, подвергается гидролизу ферментом ацетилхолинэстеразой (истинная холинэстераза) с образованием холина и уксусной кислоты. Продукты гидролиза подвергаются нейрональному захвату и вновь участвуют в синтезе ацетилхолина. В плазме крови, печени и других органах присутствует фермент – бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстераза), который обладает меньшей специфичностью для ацетилхолина и осуществляет гидролиз эфиров растительного происхождения (рисунок 1.1).

Выделившийся в синаптическую щель ацетилхолин вступает во взаимодействие с холинорецепторами на постсинаптической мембране.

Рисунок 1.1. Холинергический синапс и локализация действия лекарственных веществ.

Холинорецепторы, локализованные в разных органах и тканях, обладают неодинаковой чувствительностью к никотину и мускарину. В соответствие с этим положением холинорецепторы классифицируют на мускариночувствительные (М-холинорецепторы) и никотиночувствительные (Н-холинорецепторы).

Таблица 1.1. Классификация холинорецепторов

Подтипы

холино-

рецепторов

Локализация

Эффекты при возбуждении

М-холинорецепторы

М1

Вегетативные ганглии

Деполяризация

М2

Сердце

Снижение проводимости, уменьшение числа и силы сердечных сокращений

М3

Гладкие мышцы

Железы

Круговая мышца

радужной оболочки

Цилиарная мышца глаза

Повышение тонуса и усиление сокращений

Повышение секреторной функции

Сокращение, сужение зрачков

Сокращение, спазм аккомодации

Н-холинорецепторы

Нм

Скелетные мышцы

Деполяризация концевой пластинки.

Сокращение

Нн

Вегетативные ганглии

Мозговой слой

надпочечников

Каротидные клубочки

Деполяризация и возбуждение

постганглионарных нейронов

Секреция адреналина и

норадреналина

Рефлекторное возбуждение

дыхательного центра

Ацетилхолин способен возбуждать М- и Н-холинорецепторы.

Ацетилхолин, выделяющийся из окончаний преганглионарных нейронов парасимпатических нервов и соматических нервов, оказывает воздействие на никотин-чувствительные (Н-) холинорецепторы.

Ацетилхолин, выделяющийся из окончаний постганглионарных нейронов парасимпатических нервов, оказывает воздействие на мускарин-чувствительные (М-) холинорецепторы.

Холинорецепторы представляют собой гликопротеины, состоящие из нескольких субъединиц. Так, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъединиц (a, a, b, c, d), которые окружают ионный (натриевый канал). При взаимодействии ацетилхолина с a-субъединицами происходит открытие Na+-канала и деполяризация постсинаптической мембраны. В передаче возбуждения в холинергическом синапсе важную роль играют регуляторные G-белки и вторичные мессенджеры (цАМФ, цГМФ, ИТФ и др).

Обозначения: М-ХР – М-холинорецептор, АХЭ-ацетилхолнэстераза, Г- ганглии

Рисунок 1.2. Локализация действия лекарственных средств, влияющих на периферические холинергические процессы

М-холинорецепторы имеют несколько подтипов (Таблица 1.1). Все они возбуждаются ядом гриба мухомора мускарином и блокируются атропином. Идентифицированы также М4- и М5-холинорецепторы, но они имеют меньшее функциональное значение.

Н-холинорецепторы возбуждаются алкалоидом табака никотином в малых дозах и блокируются никотином в больших дозах. Они классифицируются на Н-холинорецепторы нейронального (Нн) и мышечного (Нм) типов.

ХОЛИНОМИМЕТИКИ

Холиномиметики – лекарственные средства, которые воспроизводят эффекты ацетилхолина.