Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

lektsii_farma_khor / 3-18-Противовоспалительные средства

.txt
Скачиваний:
44
Добавлен:
30.03.2015
Размер:
15.03 Кб
Скачать
Глава 18. ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Воспаление - универсальная защитная реакция соединительной ткани организма на повреждение (механическое, химическое, термическое, лучевое) и чужеродную генетическую информацию (аллергены, вирусы, бактерии и т.д.).
В очаге воспаления происходит расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и повышение проницаемости их стенок, сдвиг рН среды в кислую сторону, отек и сдавливание тканей, болевой синдром, гипертермия, что сопровождается утратой функций пораженного органа.
В запуске и поддержании воспалительной реакции принимают участие эндогенные вещества: простагландины, лейкотриены, цитокины, интерлейкины, гистамин, серотонин, брадикинин и др.
Для лечения воспалительных заболеваний применяются препараты из различных фармакологических групп.

I. Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

НПВС – это гетерогенная группа препаратов (синтезировано свыше 1000 соединений), из которых медицинской практике применяется более 80 представителей.
Все НПВС обладают выраженным противовоспалительным действием и используются при воспалительных заболеваниях различной природы. 30 млн. человек в мире ежедневно принимают НПВС.
Общими свойствами всех НПВС являются:
1. Нарушение синтеза простагландина Е2 в очаге воспаления, в путях проведения болевых импульсов в спинном мозге и центре терморегуляции в гипоталамусе.
2. Неспецифичность противовоспалительного действия (торможение воспаления любого генеза).
3. Сочетание противовоспалительного действия c анальгезирующим и жаропонижающим эффектами.
4. Большая широта терапевтического действия.
5. Высокая степень связывания с белками плазмы крови.

НПВС ингибируют синтез эйкозаноидов, являющихся предшественниками ряда высокоактивных биогенных веществ: простагландинов, тромбоксана и простациклина.
J.Vane (1971 г.) с группой исследователей открыли механизм действия НПВС, связанный с угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) – ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты, являющейся предшественником простагландинов.
В основе противовоспалительного действия НПВС лежит их способность блокировать ЦОГ-2 и нарушать синтез простагландина Е2 в очаге воспаления.
Обезболивающее и жаропонижающее действие НПВС реализуется так же, как и у анальгетиков-антипиретиков.

Классификация нестероидных противовоспалительных средств по химическому строению

1. Производные салициовой кислоты (салицилаты)
Ацетилсалициловая кислота (аспирин), Дифлунисал (долобид)
2. Производные антраниловой кислоты
Мефенамовая кислота, Толфенамовая кислота.
3. Производные арилуксусной кислоты
Диклофенак натрия (вольтарен, диклобене, ортофен), Диклофенак калия,
Лоназалак кальция. Фентиазак.
4. Производные гетероарилуксусной кислоты
Толметин
5. Производные индолуксусной кислоты
Индометацин (индоцид, метиндол). Сулиндак (Клинорил). Этодолак (эльдерин)
6. Производные арилпропионовой кислоты
Ибупрофен (бруфен), Напроксен (напоросин), Натриевая соль напроксена,
Кетопрофен (кетонал), Флубипрофен(флугалин), Тиапрофеновая кислота (сургам).
7. Производные пиразолона
Азапропазон, Клофезон, Фенилбутазон (бутадион)
8. Оксикамы
Пироксикам (фельден), Теноксикам,
Мелоксикам (мовалис), Лорноксикам (ксефокам).
9. Коксибы
Целекоксиб (целебрекс)
10. Сульфонанилиды
Нимесулид (нимулид)

Кислота ацетилсалициловая (аспирин) - широко используется в практике, как противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее средство. Ежегодно в мире выписывается 480 млн. рецептов на аспирин, так как он является наиболее известным (используется более 100 лет) препаратом этой группы.
Аспирин является неселективным ингибитором циклооксигеназной активности. Он также усиливает продукцию интерферона и интерлейкина-2 лимфоцитами человека. Умеренно снижает уровень сахара в крови. При приеме аспирина в больших дозах он оказывает прямое стимулирующее влияние на дыхательный центр и увеличивает частоту и амплитуду дыхания, что может привести к респираторному алкалозу.
На сердечно-сосудистую систему аспирин влияет мало, он не задерживает в организме воду, поэтому его можно применять у больных с сердечной недостаточностью. Обладает мощным антиагрегационным эффектом, слабым антикоагулянтным и умеренным урикозурическим действием.
Выраженный противовоспалительный эффект развивается при приеме аспирина в дозе 3-4 г. в сутки.
При приеме внутрь ацетилсалициловая кислота частично гидролизуется с образованием активного метаболита - салициловой кислоты, который подвергается дальнейшему метаболизму в печени. Адсорбция ацетилсалициловой кислоты и салициловой кислоты из ЖКТ происходит быстро и полностью. Пик концентрации ацетилсалициловой кислоты в плазме крови достигается через 1-2 часа после приема однократной дозы. Степень связывания с белками плазмы крови высокая – 90-98%. Т1/2 ацетилсалициловой кислоты составляет в среднем 20 минут. Препарат проникает в синовиальную жидкость, грудное молоко и через ГЭБ.
Побочные эффекты: диспепсия, изьязвление слизистой оболочки ЖКТ, бронхоспазм, кожная сыпь, синдром Рея (острая энцефалопатия в сочетании с жировой дистрофией печени и других внутренних органов).
Противопоказания: язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, кровотечения, портальная гипертензия, венозный застой.
Фенилбутазон – неселективный ингибитор циклооксигеназы, противовоспалительное, жаропонижающее и анальгезирующее средство. Концентрация препарата в очаге воспаления в 2 раза выше, чем в нормальных тканях. Фенилбутазон накапливается к 3-4 суткам (поддерживающая доза меньше начальной дозы в 3-4 раза) и его противовоспалительный эффект – прямой стойкий эффект в месте воспаления.
Препарат медленно выводится почками и резко замедляет выведение с мочой других противовоспалительных средств.
Фенилбутазон входит в состав комбинированных средств (таблеток и растворов), содержащих 0,125 г. фенилбутазона и 0,125 г. амидопирина (реопирин, пирабутол).
Побочные эффекты: задержка жидкости в организме, тошнота, рвота, боли в области желудка, аллергические реакции, лейкопения (агранулоцитоз).
Индометацин – неселективный ингибитор циклооксигеназы. Его основным свойством является противовоспалительное. Жаропонижающее действие в 50 раз превосходит действие аспирина.
При пероральном приеме индометацина в таблетках, капсулах или в виде суспензии препарат всасывается в течение 4-х часов на 90%. Всасывание из медленно высвобождающихся капсул происходит в течение 12 часов и составляет 90%. Степень связывания с белками плазмы крови высокая – 90-98%. Т1/2 в среднем составляет 4,5 часа (у пожилых людей увеличивается на 26%).
Имеются данные о том, что индометацин эффективен при миокардитах и гломерулонефритах с протеинурией. При его приеме возможно развитие отеков за счет отчетливого снижения диуреза и экскреции натрия с мочой, обусловленное блокированием синтеза простагландинов в почках, снижению кровоснабжения и последовательному угнетению функционального состояния почек.
Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, боли в подложечной области, кровотечения из ЖКТ, угнетение кроветворения, аллергические реакции.
Диклофенак-натрий – неселективный ингибитор циклооксигеназы, обладает выраженным противовоспалительным действием. Препарат является одним из наиболее активных противовоспалительных средств с анальгетической и жаропонижающей активностью.
Продолжительность действия принятых таблеток составляет около 8 часов; действие пролонгированной формы диклофенака продолжается в течение суток. Препарат лучше переносится и реже вызывает побочные эффекты по сравнению с другими НПВС.
При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Степень связывания с белками плазмы крови высокая – 90-98%. При курсовом лечении больных ревматоидным артритом интенсивно проникает в полости суставов. Метаболизируется в печени. 50% препарата метаболизируется при «первом прохождении». Т1/2 составляет 1,2-2 часа.
Побочные эффекты: головная боль, диспепсия, аллергические реакции.
Напроксен – неселективный ингибитор циклооксигеназы, оказывает выраженное анальгезирующее и жаропонижающее действие, однако уступает по противовоспалительному действию диклофенаку-натрия. Действует более продолжительно, чем другие НПВС и принимается 2 раза в сутки.
Препарат переносится больными хорошо, из побочных эффектов возможны диспепсические и кожные аллергические реакции.
Пироксикам – неселективный ингибитор циклооксигеназы. По фармакологическим свойствам сходен с другими НПВС, но оказывает пролонгированное действие и назначается 1 раз в сутки в относительно небольшой дозе – 0,02 г.
Легко всасывается из ЖКТ, пик концентрации в плазме крови наблюдается через 3-5 часов после приема внутрь, хорошо связывается с белками плазмы крови. Метаболизируется в печени, Т1/2 составляет 36-45 часов.
Побочные эффекты – типичные для других НПВС.
Лорноксикам – неизбирательно блокирует ЦОГ, обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным действием. Жаропонижающее действие наступает только при приеме больших доз.
Препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 100%, хорошо связывается с белками плазмы крови (99%). Т1/2 – 4 часа. Выводится в виде неактивных метаболитов через ЖКТ и почки.
Из побочных эффектов следует отметить реакции со стороны ЖКТ (тошнота, диспепсия, понос).
В последние годы активно ведется поиск селективных ингибиторов ЦОГ-2, которые в меньшей степени вызывают побочные эффекты.
Одним из таких препаратов является мелоксикам, который оказывает слабое ульцерогенное действие при сохранении своих основных фармакологических свойств. В лекарственных препаратах мелоксикам присутствует в форме двух изомеров, один из которых неактивен. Препарат медленно выводится из организма, что позволяет принимать его 1 раз в сутки, но повышает риск кумуляции у пожилых больных, и при заболеваниях почек.
По своей эффективности мелоксикам не уступает пироксикаму и диклофенаку натрия. Его назначают при ревматоидном артрите, остеоартритах, болезни Бехтерева. Препарат обычно хорошо переносится взрослыми пациентами (при отсутствии индивидуальной повышенной чувствительности).
Наивысшей степенью селективности к ЦОГ-2 обладают два лекарственных средства – целекоксиб и нимесулид.
Целекоксиб – в терапевтических дозах ингибирует преимущественно ЦОГ-2 и обладает мощным анальгетическим и противовоспалительным действием при лечении остеоартрита и ревматоидного артрита. По своей противовоспалительной активности целекокосиб равен диклофенаку натрия. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составлет 99%. Пища замедляет всасывание препарата и увеличивает время достижения максимальной концентрации в крови. Связь в белками плазмы 97%. Целекоксиб метаболизируется в печени и выводится через ЖКТ. Т1/2 8-12 часов.
Из побочных эффектов отмечаются тошнота, диспепсия, головокружение, бессонница, аллергические реакции, периферические отеки.
Н и м е с у л и д - первый селективный ингибитор ЦОГ-2. Это единственное НПВС, не оказывающее повреждающего действия на ЖКТ, почки и хрящевую ткань даже при длительном приеме. Может применяться у больных с бронхиальной астмой и непереносимостью других НПВС. Препарат подавляет экспрессию гена ЦОГ-2, тормозит синтез фактора активации тромбоцитов, фактора некроза опухолей ?, высвобождение гистамина и протеиназ. Оказывает выраженное противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие. Нимесулид ингибирует фосфодиэстеразу IV типа, что приводит к развитию антиаллергического действия, и к обезболивающему эффекту при спастических, мигренозных и месячных болях. После приема внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. С белками плазмы связывается на 95%. Продолжительность действия – 12 часов. Единственный метаболит нимесулида – 4-гидроксинимесулид обладает сходной фармакологической активностью, выводится почками.
Показания к применению: заболевания суставов (артриты, артрозы, остеохондроз); воспалительные заболевания дыхательных путей, ЛОР-органов; простудные заболевания у взрослых и детей; болевой синдром при травмах, невралгиях, мигрени, болезненные месячные.
Противопоказания: индивидуальная непереносимость (редко).

II. Противовоспалительные средства стероидной структуры ( глюкокортикостероиды)
Глюкокортикостероиды воздействуют на все фазы воспаления. Они стимулируют синтез и высвобождение липокортинов (эндогенных протеинов), которые ингибируют фосфолипазу А2, в результате чего уменьшается образование арахидоновой кислоты из фосфолипидов (см. «Гормоны коры надпочечников»).

III. Противовоспалительные средства из различных групп

Ф е н с п и р и д (эреспал) оказывает противовоспалительное действие, прямо ингибируя активность фосфолипазы А2, снижает продукцию различных провоспалительных факторов (цитокинов, фактор некроза опухолей ?), производных арахидоновой кислоты, свободных радикалов. Препарат эффективно действует на слизистую оболочку дыхательных путей при их воспалении. Фенспирид подавляет выделение гистамина из тучных клеток, уменьшает лейкоцитарную инфильтрацию, снижает экссудацию, выход тромбоксанов, проницаемость сосудов дыхательных путей, вызванную гистамином. Обладает спазмолитическим эффектом.
При приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь. Максимальная концентрация достигается через 6 часов. Т1/2 составляет 12 часов. 90% выводится из организма с мочой и 10% - через ЖКТ.
Показан при ринотрахиобронхитах, бронхитах, ринофарингитах, ларингиты.
Побочные эффекты: тошнота, боли в желудке, возможны аллергические реакции.
П р е п а р а т ы з о л о т а: ауранофин (ауропан), ауротиомалеат натрия (тауредон). Препараты используются в качестве базисной терапии аутоиммунного полиартрита (ревматоидного артрита) поскольку тормозят антиген-индуцированную стимуляцию лимфоцитов, угнетение моноцитарного и гранулоцитарного фагоцитоза. Стибилизируют лизосомальные мембраны. Противовоспалительный эффект препаратов развивается медленно и наступает через 9-17 недель, когда общая доза золота составит от 300 мг до 800 мг.
Побочные эффекты: аллергические реакции, нарушение кроветворения, нефропатия, нефротический синдром, поражения печени.
К о л х и ц и н - алкалоид клубней луковиц безвременника великолепного, оказывает выраженное противовоспалительное и обезболивающее действие при остром приступе подагры. Препарат угнетает образование лейкотриена В4 и снижает миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.
Побочные эффекты: возможно развитие диареи, лейкопении и других гематологических нарушений.
Вяжущие и обволакивающие средства так же оказывают местный противовоспалительный эффект (см. главу «Средства, понижающие чувствительность нервных окончаний»).



Глава 18. Противовоспалительные средства





204