578 Принципы и практика психофармакотерашш

Рис. 13.1. Предполагаемая схема постепенной отмены апьпразолама. При использовании дозировки свыше 2 мг/сут дозировку снижают на 0,5 мг/сут один раз в неделю. По достижению суточной дозировки в 2 мг (или в случае, если больной принимал альпразолам в дозировке не более 2 мг/сут) дальнейшее снижение осу­ществляется уменьшением дозировки на 0,25 мг еженедельно вплоть до полной отмены

При отмене альпразолама у больных, принимающих препарат в дозировке свыше 2 мг/сут, уменьшение дозировки производится по 0,5 мг/сут. Каждое последующее снижение дозировки следует через недельные интерва­лы. По достижению суточной дозировки в 2 мг или у больных, принимавших альпразо­лам в дозировке не выше 2 мг/сут, каждое пос­ледующее снижение проводится не больше чем на 0,25 мг/сут с соблюдением таких же недельных интервалов.

Клоназвпам

В данных нескольких открытых клинических испытаний сообщалось о значительном улуч­шении клинического состояния или достиже­нии состояния ремиссии при лечении больных с ПР клоназепамом [55-61]. В одном из иссле­дований с использованием плацебо контроля и двойного слепого метода проводилось сравне­ние эффективности альпразолама и ююназепа-ма. Было показано, что оба препарата превос­ходят по эффективности плацебо и вполне со­поставимы между собой [62]. В большинстве

случаев наибольший терапевтический эффект при назначении клоназепама достигается в те­чение первой недели, поэтому отсутствие реак­ции на прием препарата в течение этого пери­ода может быть предиктором отрицательного результата терапии [40,56,63]. Обострение симп­томатики в период между приемами препарата для клоназепама не описано. Эффективность клоназепама при лечении ПР изучена недоста­точно, поскольку препарат не зарегистрирован FDA как средство лечения этого заболевания.

Эффективность долгосрочной терапии

При катамнестическом наблюдении в течение одного года 20 больных с ПР или агорафобией с паническим расстройством, принимающих клоназепам, Pollack и др. сообщали о том, что у 90% больных сохранялся достигнутый терапевти­ческий эффект [40]. Хотя реакция больных на кли­ническое действие препарата не менялась, одна­ко у 40% из них дозировку пришлось увеличивать в течение наблюдаемого периода для поддержа­ния достигнутого эффекта. Около 50% больных за этот же период прекратили прием клоназепа­ма в связи с возникающими осложнениями, не­адекватной терапевтической реакцией или пред­почитая раннее используемые средства.

Глава 13- Диагностика и лечение других расстройств 579

Дозировки

Величина эффективной суточной дозировки клоназепама колеблется от 0,25 до 9 мг. У боль­шинства больных, наблюдавшихся в ходе от­крытого исследования Pollack и др., терапевти­ческий эффект достигался и поддерживался при средней дозировке 2-3 мг/сут [63]. В сравни­тельном исследовании альпразолама и клона­зепама средние дозировки составили 5,2 мг/сут и 2,4 мг/сут соответственно [62]. В связи с от­носительно длительным периодом полувыведе­ния препарат можно назначать 2 раз в день. Доза препарата в утренний прием вначале дол­жна быть несколько меньшей. Это необходимо для того, чтобы в течение нескольких дней сформировалась толерантность к выраженно­му седативному действию этого препарата.

Перевод на назначения альпразолама

В рамках открытого клинического исследова­ния Herman и др. наблюдали 48 больных с ПР, успешно лечившихся альпразоламом, но пере­веденных на назначения клоназепама в связи с беспокойством, возникающим у больных меж­ду приемами препарата, или из-за симптомов "отдачи" в утренние часы [64]. Большинство больных продолжали лечение клоназепамом на протяжении 40 недель при средней дозировке препарата 1,5 мг/сут. Терапевтический эффект был сопоставим с таковым при назначении аль­празолама. 34 больных оценили клоназепам как лучший препарат, чем альпразолам, 5 — как аналогичный альпразоламу.

Осложнения при терапии клоназепамом

Наиболее выраженным побочным действием клоназепама, наблюдаемым в течение первых 2-3 дней лечения, является чрезмерная седация. У некоторых больных она может носить более продолжительный характер. Дополнительно описаны следующие признаки:

• Атаксия.

• Раздражительность.

• Тошнота.

• Дистимия.

При продолжительном катамнестическим исследовании Pollack и др. наблюдали, что

19*

5 больных были вынуждены прекратить лече­ние, а четырем больным потребовалось значи­тельно снизить дозировки препарата в связи с непереносимостью побочных эффектов (в ос­новном седативного действия) [40].

Так же, как и в случае с альпразоламом, при­ем клоназепама может вызывать у некоторых больных возникновение депрессивной симпто­матики. Так, в исследовании Pollack и др. толь­ко у 10% больных, продолжавших принимать клоназепам, имелись указания на депрессивные состояния в анамнезе, а среди больных, прекра­тивших прием препарата, у 47% имелись указа­ния на перенесенные в прошлом депрессивные или дистимические состояния [40]. При возник­новении у больных с ПР признаков депрессии на фоне приема клоназепама эти авторы реко­мендуют снижать дозировки препарата или до­полнительно назначать антидепрессанты.

Существуют определенные данные, что применение клоназепама чаще приводит к возникновению депрессивной симпто­матики, чем прием альпразолама. При срав­нении 177 больных, леченных клоназепамом, с аналогичными больными, принимавшими аль­празолам, Cohen и Rosenbaum показали, что де­прессия возникала у 5,5% больных в первой группе и только у 0,7% больных во второй [65].

В одной из ранних работ отмечалась высо­кая частота возникновения агрессивного поведе­ния у неврологических больных (преимуществен­но детей) при приеме клоназепама [66]. В других работах также сообщалось о появлении у незна­чительной части больных признаков раздражи­тельности и угрожающего поведения на фоне при­ема клоназепама [40,67]. Однако многие ученые, применявшие клоназепам при лечении ПР, не на­блюдали подобного побочного эффекта [55,58].

Клинические признаки, возникающие при прекращении приема клоназепама

Существуют представления о том, что в связи с длительным действием клоназепа­ма, его применение в меньшей степени со­провождается возникновением синдрома отмены и быстрым возобновлением при­знаков панического расстройства. Ограни-

580 Принципы и практика психофармакотерапии

ченность объективных данных о применении препарата у больных с ПР не позволяет под­твердить это предположение, однако известно сообщение о возникновении умеренных при­знаков тревоги при прекращении его назначе­ния [58]. При постепенной отмене терапии кло-назепамом у больных с различными психичес­кими расстройствами, как правило, не возни­кало никаких основных проявлений синдрома отмены [68,69]. Прекращение назначений кло-назепама, так же как и других БЗД, следует про­водить постепенно, потому что резкая отмена препарата может вызвать формирование выра­женных признаков абстиненции [70, 71].

Другие бензодиазепиновые препараты

Имеются некоторые данные о том, что более высокие, чем обычно, дозировки БЗД с меньшей потенцированностью действия могут оказать положительный терапевтический эффект при лечении ПР [17, 24,41, 72-75]. Например, в ис­следованиях, сравнивающих альпразолам с ло-разепамом или диазепамом, указывается на при­близительно равную эффективность этих пре­паратов [24,41, 75, 76].

Заключение

В заключение необходимо отметить, что мно­гим больным с паническим расстройством мо­жет быть показана продолжительная терапия препаратами бензодиазепинового ряда. К сча­стью, большинство клинических катамнести-ческих исследований указывают на отсутствие толерантности к антипаническому — антифо-бическому действию этих препаратов. Более то­го, похоже, что многим больным при проведе­нии поддерживающей терапии требуются более низкие, чем изначальные, дозировки БЗД [77]. При необходимости прекращения назначении препаратов его следует проводить постепенно с одновременным наблюдением за возможным появлением симптомов отмены или обострения основного заболевания (см. также гл. 12). Более легко осуществляется прекращение лечения, ве­роятно, вследствие использования высокопо­тенцированных БЗД более длительного дей­ствия [78].

Антидепрессанты

Трицикличеекие антидепрессанты

Результаты сравнительных исследований эф­фективности трициклических антидепрессан­тов (ТЦА), селективных ингибиторов реаптей-ка серотонина (SSRI) и ингибиторов моноами-ноксидазы (ИМАО) в сравнении с плацебо при лечении больных с паническим расстройством приведены в табл. 13.3-13.5. Результаты иссле­дований, сравнивающих альпразолам или SSRI со стандартными ТЦА, обобщены в табл. 13.6 и 13.7. Все препараты обладали несомненным преимуществом в сравнении с плацебо и были сопоставимы между собой.

Имипрамин является наиболее широко изученным трициклическим антидепрессантом при лечении ПР и агорафобии, а имеющиеся данные свидетельствуют о его высокой эффек­тивности [79, 80]. Имеются также указания на эффективность при лечении ПР и других ТЦА:

• Дезипрамина.

• Нортриптилина.

• Амитриптилина.

• Доксепина [79,81].

В большинстве исследований, сравниваю­щих эффективность имипрамина и альпразо-лама, но не во всех, указывается, что оба пре­парата вызывают сопоставимое уменьшение клинических симптомов, однако развитие кли­нического действия трициклического анти­депрессанта происходит значительно медлен­нее и занимает от 2 до 12 недель [20, 23,25,35, 76,82].

Трицикличеекие антидепрессанты, до­полнительно к антихолинергическому и гипотензивному действию, могут вызы­вать ухудшение клинического состояния больных на ранних этапах лечения, увели­чивая уровень тревоги, волнение и дисфо-рию (эффект чрезмерной стимуляции) [83]. Такое же явление наблюдается и при назначе­нии SSRI. Именно это побочное явление в наи­большей степени ограничивает возможность применения ТЦА при лечении панических рас­стройств. Повышение переносимости больными