Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
Anemii_2e_Izd.doc
Скачиваний:
128
Добавлен:
14.04.2015
Размер:
645.12 Кб
Скачать

Глава III. Анемии вследствие преимущественногонарушения продукции эритроцитов.

I. Апластические анемии

Апластическая анемия (АА) – заболевание, являющееся следствием исчезновения или резкого уменьшения в костном мозге полипотентных стволовых клеток, количество которых снижается до 1% и ниже, что приводит к опустошению или аплазии костного мозга. Морфологически это проявляетсязамещением деятельного костного мозга жировымипанцитопениейв анализах периферической крови.

АА впервые была описана Эрлихом в 1888 году. Частота АА составляет 2-4 случая на 1 млн. населения в США и Европе, тогда как в некоторых странах Восточной Азии АА встречается значительно чаще. Так, в Таиланде и Японии заболеваемость АА составляет 11-14 случаев на 1 млн. населения.

АА наиболее часто выявляется в двух возрастных группах: 20-25 летистарше 60 лет. Статистически значимая разница в частоте заболеваемости между мужчинами и женщинами отсутствует.

Этиология и патогенез.

АА могут быть врожденными, но чаще носятприобретенныйхарактер. Врожденные, генетически обусловленные АА впервые были описаны Фанкони в 1927 году.

Врожденные ААклинически проявляютсянедостаточностью костного мозгав первые годы жизни ребенка и нередко сочетаются с такими врожденными дисплазиями, какдиспигментация кожи, гипоплазия почек и селезенки, отсутствие или гипоплазия лучевой кости, микроцефалия, врожденные пороки сердца и умственное или половое недоразвитие.Кариологические исследования при этом варианте АА часто выявляют различные хромосомные нарушения. Среди детей санемией Фанкониотмечается такжевысокая частота заболеваемости острым лейкозом и другими неоплазиями.

При приобретенных ААкостномозговая недостаточность обусловлена либо прямым токсическим воздействиемрадиацииилихимических соединенийна стволовые клетки, а также аберрантным ответом, обусловленнымвирусными инфекциями. Приидиопатических формах, при которых причина, обусловившая аплазию костного мозга неясна, предполагаетсяТ-клеточно-опосредованная деструкция полипотентных стволовых гемопоэтических клеток костного мозга. У больных с идиопатической формой АА в крови обнаружено повышенное количество активированных цитопатических Т-лимфоцитов, которые вследствие повышенной выработки γ-интерферона и фактора некроза опухоли вызывают гибель собственных стволовых клеток костного мозга. Причем причина аутосенсибилизации Т-лимфоцитов против собственных стволовых клеток остается неясной.

Классификация апластических анемий.

  1. Идиопатические апластические анемии

  • Врожденная (анемия Фанкони)

  • Приобретенная

  1. Вторичные апластические анемии, вызванные:

  • Лекарственными препаратами(хлорамфинекол, нестероидные противовоспалительные препараты, противосудорожные средства, цитотоксические препараты)

- Вследствие воздействия ионизирующейрадиации

  • Химическими воздействиями(бензол и его производные, пестициды, лакокрасочные материалы)

  • Вирусными инфекциями(Эпштейн-Барр, гепатиты, парвавирус, цитомегаловирус)

  • Аутоиммуными заболеваниями(СКВ, эозинофильный фасциит, гипериммуноглобулинемия)

  • Другими причинами (беременность, тимома)

Клиника АА.

Все клинические проявления АА являются следствием костномозговой недостаточности и интенсивность их зависит от выраженности панцитопении.

У больных АА обычно имеется анемический синдромв сочетании сгеморрагиями на коже и слизистых оболочках.

Течение АА может быть острым, подострым и хроническим.

При остром течении ААимеют место бурно прогрессирующий геморрагический синдром, обусловленныйглубокой тромбоцитопенией, и тяжелые инфекционные осложнениявследствие почтиполного отсутствия гранулоцитов. Больные с подобным течением АА, как правило,погибают в течение 3-4 месяцев от появления первых признаков заболевания.

При среднетяжелом (подостром) течении ААслабостьиповышенная утомляемостьдлительно остаются основными жалобами больного, затем из-за тромбоцитопении могут появитьсясимптомы геморрагического диатеза.

Увеличение периферических лимфоузлов, печени и селезенки не характерно для АА. Более того, обнаружение увеличенной селезенки на ранней стадии заболевания ставит под сомнение диагноз АА. Однако,длительное течение заболевания может сопровождаться увеличением печени и селезенки вследствие посттрансфузионного гемосидероза, а также при гепатит-ассоциированных аплазиях.

Под влиянием современной терапии период развернутых клинических проявлений может смениться состоянием клинико-гематологической компенсации и даже полной ремиссии, при которой исчезают все признаки болезни. В дальнейшем состояние клинико-гематологической ремиссии может смениться рецидивом заболевания. Полное выздоровление наблюдается у 15-50% больных АА, после аллогенной трансплантации костного мозга.

Для вторичных АА,которые клинически могут проявлять себя спустя недели и даже месяцы после контакта с этиологическим фактором, более свойственнохроническоетечение. При вторичной АА чаще, чем при идиопатической форме, развивается ремиссия заболевания иможет наступить полное выздоровление после прекращения действия этиологического фактора.

Лабораторные данные.

Картина периферической крови у 90% больных АА характеризуется панцитопенией:анемией, лейко- и тромбоцитопенией.

Анемияноситнормохромныйхарактер.Число ретикулоцитов снижено до 0-0,3%.

Лейкопенияобусловленагранулоцитопенией, причемсодержание лимфоцитов обычно не изменено, что создает впечатление лимфоцитоза,который при АА носит относительный характер. Выраженность лейкопении во многом определяет тяжесть течения заболевания:числолейкоцитов < 0,5х109/л наблюдается больных с тяжелой АА, число лейкоцитов < 0,2х109/л – при сверхтяжелой АА.

Тромбоцитопенияобнаруживается уже наранних этапахзаболевания и являетсянаиболее стойким гематологическим симптомом.

Пунктат костного мозгав подавляющем большинстве случаев очень беден, т.е. содержит небольшое количествогемопоэтических клеток,большинство из которых –лимфоциты. Однако, поскольку процесс аплазии костного мозга происходит неравномерно и отдельные очаги нормального кроветворения сохраняются, можно получить деятельный костный мозг с почти нормальным клеточным составом (при панцитопении в анализе периферической крови!). Все это позволяет сделать заключение о том, чтомиелограмма при АА не имеет диагностического значения.

Ключевым методом для диагностики АА является гистологическое исследование костного мозга. Для проведения этого исследования проводяттрепанобиопсию, результаты которой при АА говорят опреобладании жировой ткани над деятельным костным мозгом.

При биохимическом исследовании крови у большинства больных АА выявляется высокий уровень сывороточного железа, повышение уровней ЛДГ и трансаминаз, нормальное или повышенное содержание эритропоэтина.

Диагноз АА основывается на обнаружении жирового костного мозга при его гистологическом исследовании и панцитопении в анализах периферической крови.

Классификация АА по степени тяжести.

Форма заболевания

Критерии

Тяжелая АА

Клеточность костного мозга 25%

+ два из следующих показателей:

  • нейтрофилы <0,5х109

  • тромбоциты <20х109

  • ретикулоциты <2,0х109

Сверхтяжелая АА

Как при тяжелой, но количество нейтрофилов < 0,2х109

Нетяжелая АА

Пациент не отвечает критериям тяжелой и сверхтяжелой форм.

Дифференциальный диагноз.

АА иногда приходится дифференцировать с заболеваниями, которые могут сопровождаться панцитопенией:

  • гипоцеллюлярными острыми лейкозами,

  • мегалобластной анемией,

  • идиопатическим миелофиброзом,

  • гиперспленизмом,

  • миелодиспластическим синдромом (МДС).

При острых лейкозахс гипоплазией кроветворения, в отличие от АА, в костном мозге обнаруживаются на фоне костномозговой гипоплазии скопления бластных клеток, а примегалобластных анемиях– мегалобластическое кроветворение.

У больных с идиопатическим миелофиброзомигиперспленизмомпочти всегда присутствует выраженная спленомегалия, которая всегда отсутствует при АА. Кроме того, при трепанобиопсии в первом случае выявляется миелофиброз, а во втором – костномозговая гиперплазия.

Сочетание панцитопении и костномозговой гипоплазии может наблюдаться у 10% больных с миелодиспластическим синдромом. Однако,при МДС, наряду сгипоплазией кроветворения,присутствуют его диспластические черты в видемегалобластоидности,наличия двуядерных эритробластов,телец Хавел-Джоли,сидеробластов(эритроцитов, содержащих гранулы железа), иногда –увеличенное содержаниебластных клеток, а также присутствие Пельгеровской аномалии гранулоцитов и микроформ мегакариоцитов. Кроме того,при МДС, как правило, обнаруживаются хромосомные нарушения, которые отсутствуют при АА.

Лечение.

Единственным методом лечения больных АА, обеспечивающим высокую выживаемость (78-90%) и даже полное выздоровление больных, является аллогенная трансплантация костного мозга (АТКМ).

АТКМ от HLA-совместимого донора считается методом выбора у больных АА, если они отвечают следующим критериям:

  1. Наличие HLA-совместимого родственного донора костного мозга.

  2. Тяжелая или сверхтяжелая форма АА.

  3. Возраст больного не старше 40 лет.

Стандартный мягкий режим подготовки больного (кондиционирования) к трансплантации костного мозга включает применение циклофосфана в дозе 50 мг/кг с -5 по -2 дни,антилимфоцитарного глобулина (АЛГ)с -5 по -3 дни иметилпреднизолонас -5 по -3 дни. Основной целью такого кондиционирования являетсяиммуносупрессия,направленная на предотвращение отторжения трансплантата, которое снижается с 30% до 5%.

В качестве посттрансплантационной иммуносупрессии, направленной на подавление реакции трансплантат против хозяина (РТПХ), которая наблюдается в острой форме у 18% и в хронической – у 26% больных, используетсяциклоспорин Ав дозе 5 мг/кг в сутки в течение 12 месяцев в сочетаниис короткими курсами метотрексатапо 15 мг/м2в +1, +3, +6, +11 дни.

Такая же схема кондиционирования и профилактики РТПХ применяется при использовании костного мозга HLA-совместимых неродственных доноров. Однако, трансплантация костного мозга от неродственных доноров дает значительно худшие результаты: только 29% больных АА были живы через 2 года после неродственной трансплантации.

Важное значение в эффективности трансплантации костного мозга имеют предшествующие гемотрансфузии: у больных, не получавших гемотрансфузии в 80% случаев удается получить полную ремиссию с пятилетней выживаемостью 72%, тогда как у больных с сенсибилизирующей гемотрансфузионной терапией полная ремиссия достигается только в 50% случаев.

Опыт лечения АА введение гемопоэтических клеток выявил преимущество трансплантации костного мозга над использованием мобилизированных стволовых клеток, полученных из периферической крови донора.

Количество мононуклеаровпри инфузии костного мозга должно быть не менее 3,0х109/кг при минимальном количествеCD34+ стволовых клеток 3,0х106/кг.

Исходя из предположения о роли супрессивного действия собственных сенсибилизированных Т-лимфоцитов на стволовые клетки костного мозга (с их последующим апоптозом), было предложено использование иммуносупрессоров с анти-Т-лимфоцитарным действием в лечении АА у больных:

  • не имеющих HLA-совместимых доноров,

  • больных с нетяжелой АА, которые зависят от гемотрансфузий,

  • больных с тяжелой и сверхтяжелой формами АА старше 40-45 лет.

В качестве иммуносупрессорачаще всего используетсяантилимфоцитарный глобулин Н (АЛГ). Применяется лошадиный АЛГ (фирмы Пфайзер) в дозе 20-40 мг/кг на одно введение и кроличий («Фрезениус») – в дозе 10-15 мг/кг и др. Препараты вводятся в/в медленно в течение 6-18 часов, после пробы на чувствительность. Общее количество на курс составляет 4-5 введений. Для профилактики сывороточной болезни используется преднизолон в дозе 1 мг/кг. Эффект от лечения АЛГ наблюдается у 50-60% больных, причем в 15% достигаются полные ремиссии. При неэффективности возможно второе и третье введение АЛГ с использованием других его видов.

Вторым иммуносупрессором, который широко используется в лечении АА является циклоспорин А (СуА), которыйблокирует продукцию интерлейкина-2 (ИЛ-2),ответственного за пролиферацию цитотоксических Т-лимфоцитов.

Применяется СуА в дозе 5-10 мг/кг в сутки при длительности курса не менее 12 месяцев. Как и при использовании АЛГ, эффективность его составляет 50-60%, однако, по-видимому, этот препарат не обеспечивает достаточную иммуносупрессию и его отмена приводит к рецидиву заболевания.

В настоящее время наиболее часто используется комбинированная схема лечения, включающая введениеАЛГв течение 5 дней, а с 14 дня – применениеСуАв течение 12 месяцев. Частота ответа на комбинированную терапию составляет 60-80% при тяжелой АА с пятилетней выживаемостью 75%. У больных с тяжелой гранулоцитопенией (<0,5х109/л) назначается КСФ, стимулирующий гранулоцитопоэз, но не влияющий на другие ростки кроветворения.

В последние годы у больных, ответивших на терапию АЛГ+СуА, производитсяспленэктомия, которая обнаружила свое положительное действие еще до внедрения в практику иммуносупрессивных средств.

Поддерживающая (заместительная) терапия, обеспечивающая удовлетворительное качество жизни больных, имеет большое значение в терапии апластической анемии. Эритроцитарную массуследует переливать при снижении гемоглобина до 60-70 г/л, когда у больных обычно появляются симптомы тканевой гипоксии. Показанием кпереливанию тромбоцитарной массыслужит выраженность геморрагического синдрома, который, как правило, проявляется при снижении числа тромбоцитов менее 20х109/л.

Трансфузий компонентов крови следует избегать в тех случаях, когда у больного имеются HLA-совместимые родственники и предполагается проведение трансплантации костного мозга. Этим предотвращается сенсибилизация больных и уменьшается риск отторжения трансплантата. Длительная гемотрансфузионная терапия приводит к развитию гемосидероза, поскольку в пакете эритромассы содержится 200-250 мг железа.

Для борьбы с посттрансфузионным гемохроматозом, усугубляющим костномозговую недостаточность и способствующего развитию цирроза печени и поджелудочной железы, используетсядесфералпо 500 мг в день в/в, а также новый, выводящий избыток железа препаратэксиджад,который удобен способом приема – внутрь по 20 мг/сутки.

Больным АА с глубокой нейтропенией и лихорадкой показана терапия антибиотиками широкого спектра действия под контролем бактериологического исследования крови и мочи, обязательна изоляция больных в стерильные палаты.В случае отсутствия эффекта от антибиотической терапии у лихорадящих больных с отрицательными результатами культуральных исследований применяютсяпротивогрибковые препараты: кетоконазол, флуконазол, итраконазол.

Течение и прогноз.

До использования трансплантации костного мозга и иммуносупрессивной терапии 25% больных АА умирали в течение 4х месяцев от момента диагностики заболевания, а менее половины жили больше года. Трансплантация костного мозга приводит к значительному улучшению прогноза при АА и излечению 75-80% больных, не получавших трансфузии компонентов крови и 55-60% больных, которым трансфузии производились. Иммуносупрессивная терапия вызывает полную или частичную ремиссию у 50% больных, однако у 15% из них развивается рецидив заболевания. Более того, на фоне почти десятилетней полной ремиссии заболевания, у 40% больных имеющийся дефект стволовой клетки может проявиться развитием пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелодиспластического синдрома или острого миелобластного лейкоза.

При диагностике заболевания прогноз во многом зависит от абсолютного числа нейтрофилов и тромбоцитов. Исключительно плохой прогноз у больных с постгепатитной аплазией.

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]