II. Миелодиспластический синдром.

Миелодиспластический синдром (МДС) объединяет группу приобретенных заболеванийкроветворной системы, при которой патологический процесс начинается на уровне полипотентной стволовой клетки и обнаруживает себянарушением пролиферации и дифференцировки клеток одного, двух или трех ростков кроветворения с их последующей гибелью в костном мозге (неэффективный эритропоэз).

В отличие от АА, стволовые клетки присутствуют в костном мозге больных МДС, хотя они функционально неполноценны. Костный мозг при МДС чаще бывает гиперклеточным, нормоклеточным и реже – гипоклеточным, тогда как в периферической крови обнаруживается рефрактерная анемия, нередко лейко- и/или тромбоцитопения.

В основе функциональной патологии полипотентных стволовых клеток лежат хромосомные изменения, которые обнаруживаются у большинства больных МДС. Они имеют клональный характер, аналогичный цитогенетическим изменениям при лейкозах. Хромосомные изменения при МДС разнообразны и включают транслокацию, инверсию и делецию хромосом. Часто встречается делеция длинного плеча хромосомы 5. Причем установлено, что с этим плечом 5 хромосомы утрачиваются гены, отвечающие за синтез многих ростковых факторов, в том числе гранулоцитарно-макрофагального, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и многих других биологически активных веществ, регулирующих кроветворение.

Форма с подобной хромосомной патологией была даже выделена среди больных МДС в 5q-синдром, который чаще встречается у женщин, характеризуется рефрактерной мегалобластной анемией и редко трансформируется в острый лейкоз (менее 5% больных).

Причины, вызывающие хромосомную патологию, неясны. В ряде случаев предполагается действие таких мутагенных факторов, как ионизирующая радиация, действие химических и лекарственных факторов.

Возникшая в костном мозге в одной полипотентной стволовой клетке цитогенетическая патология, обуславливающая в дальнейшем развитие МДС, способна воспроизводиться в потомках смутировавшей стволовой клетки, формируя таким образом патологический клон, члены которого не способны к нормальной пролиферации и дифференцировке, что внешне проявляется их морфологической дисплазией и последующей костномозговой гибелью (неэффективный эритропоэз). Установлено, что 75% костного мозга при МДС имеют CD95, маркер запрограммированной клеточной гибели – апоптоза. Это обуславливает различные типы цитопений в периферической крови больных МДС.

Заболеваемость МДС составляет 3-15 случаев на 100000 населения и частота его повышается до 30 случаев у людей старше 70 лет и 70 случаев – в возрасте старше 80 лет. Средний возраст больных – 60-65 лет, у детей МДС встречается крайне редко.

Клиника.

Клиническая картина МДС не имеет специфических особенностей. Основные симптомы зависят от глубины и сочетания поражения ростков кроветворения. Основным признаком болезни является рефрактерный анемический синдром, проявляющийся нарастающей слабостью, повышенной утомляемостью и другими свойственными анемии симптомами. У больных МДС с лейкопенией нередко возникают инфекционные осложнения (бронхиты, пневмонии и др.). Геморрагический синдром вследствие тромбоцитопении наблюдается у 10-30% больных, и проявляется кровоизлияниями на коже и видимых слизистых, кровоточивостью десен и носовыми кровотечениями.

Какой-либо характерной органной патологии при МДС нет: периферические лимфоузлы, печень и селезенка не увеличены.

Лабораторные данные.

Анемияразличной степени выраженности наблюдается практически у всех больных МДС и чаще носитмакроцитарныйхарактер. Очень редко наблюдается гипохромия эритроцитов. Нередко присутствуют эллиптоциты, стоматоциты и акантоциты, а также базофильная пунктация и тельца Жолли в эритроцитах. В крови могут присутствовать ядросодержащие клетки красного ряда. Количество ретикулоцитов чаще сниженное.

У 28-43% больных в анализах крови имеется стойкая нейтропения, причем для гранулоцитов характерно наличиепсевдопельгеровской аномалии(лейкоциты с двудольчатыми ядрами и дегрануляцией цитоплазмы).

Тромбоцитопения встречается у 50% больных МДС. Среди тромбоцитов встречаются гигантские и дегранулированные формы.

У части больных МДС в анализах крови могут встречаться бластные клетки.

Костный мозгпри МДС обычно гиперклеточный, но может быть нормоклеточным, а в редких случаях – даже гипоклеточным. Однако, всегда присутствуют чертыдисэритропоэза: мегалобластоидность, многоядерность эритробластов и наличие мостиков между ними, базофильная пунктация и вакуолизация цитоплазмы. У части больных в костном мозге повышено содержание сидеробластов с кольцевым расположением гранул железа вокруг ядра клетки.

Нарушение дифференцировки предшественников эритроцитов при МДС проявляется повышенным содержанием в них HbF(уровень которого в зрелых эритроцитах нормальный) и наличием в эритробластах пероксидазы и щелочной фосфатазы, что является характерным для нейтрофилов.

Дисгранулоцитопоэзв костном мозге проявляется задержкой созревания гранулоцитов на уровне миелоцитов, нарушением процесса грануляции цитоплазмы и снижением активности щелочной фосфатазы, что свидетельствует об их функциональной неполноценности.

Дисмегакариоцитопоэзхарактеризуется преобладанием микроформ и нарушенной отшнуровкой тромбоцитов.

При некоторых формах МДС выявляется повышенное содержание в костном мозге бластных клеток (от 5 до 20%).

При гистологическом исследовании костного мозга, полученного методом трепанобиопсии, по разным данным, от 6% до 15% больных имеют повышенное образование ретикулиновых волокон, причем резко выраженный миелофиброз наблюдается у 10-15% больных МДС. Этому варианту МДС, характеризующемуся более выраженной гиперплазией и дисплазией клеток мегакариоцитарного ростка, с почти 100% наличием хромосомных аномалий, свойственны более выраженная анемия, тромбоцитопения и относительно короткая продолжительность жизни больных (медиана выживаемости 9-10 мес.)

Диагностика МДСосновывается на наличии рефрактерной анемии, устойчивой к терапии витаминомB₁₂, фолиевой кислотой, железом и другими гематиками, которая нередко сочетается с нейтро- и тромбоцитопенией и наличием в пунктате костного мозга морфологических признаков дисгематопоэза (нарушения созревания кроветворных клеток).

Классификация МДС, предложенная группой экспертов ВОЗ в 2001 году, включает:

1. Рефрактерная анемия (РА) с изолированным нарушением эритропоэза – 30-35% всех случаев МДС;

2. Рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами (РАКС): РА с наличием в костном мозге более 15% эритробластов, содержащих гранулы железа (сидеробластов) – 7% всех случаев МДС;

3. Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией (РЦМД), которой свойственна панцитопения в периферической крови – 14% случаев МДС;

4. РА с избытком бластов-I, с количеством бластов в костном мозге от 5% до 9% - 15% всех случаев МДС;

5. РА с избытком бластов-II, с количеством бластов в костном мозге 10-19% - 18% всех случаев МДС;

6. МДС, связанный с изолированной делецией длинного плеча 5 хромосомы (del5q), встречается преимущественно у женщин и редко трансформируется в острый лейкоз;

7. Неклассифицируемый МДС.

Дифференциальный диагноз.

РА чаще всего приходится дифференцировать от витамин-B₁₂- и фолиево-дефицитной анемий, при которых также имеется мегалобластное кроветворение и морфологические признаки дисплазии клеток красного ростка, свидетельствующие о неэффективном эритропоэзе. Быстрые клинический и гематологический ответы на терапию витаминомB₁₂или фолиевой кислотой указывают на причинную взаимосвязь между анемией и дефицитом этих витаминов.

РАКС необходимо дифференцировать с приобретенной сидеробластной анемией, обусловленной хронической свинцовой интоксикацией.

РЦМД, при которой имеется панцитопения в периферической крови, напоминает апластическую анемию. Наличие клеточности костного мозга с морфологическими признаками дисгематопоэза позволяет правильно верифицировать диагноз.

Гипопластический вариант МДС отличить от АА значительно труднее. В пользу гипоплазии при МДС говорит наличие хромосомной патологии, отсутствующей при АА, высокое содержание на гемопоэтических клетках проапоптических белков (CD95) и низкий уровень щелочной фосфатазы в гранулоцитах при МДС в отличие от нормального содержания этого фермента при АА.

МДС с избытком бластов отличается от острого лейкоза по количественному содержанию бластных клеток в костном мозге: все случаи с бластозом более 20% рассматриваются как острый лейкоз.

Лечение.

Ведущее место в лечении МДС занимает поддерживающая терапия, в первую очередь – переливание эритроцитарной массы, сопровождающееся введением десферала для удаления избытка железа. Переливание эритроцитарной массы показано при снижении уровня Hbдо 70 г/л и ниже, а частота ее зависит от динамики показателей красной крови.

Для борьбы с геморрагическим диатезом используется введение тромбоконцентратов. При инфекционных осложнениях, обусловленных гранулоцитопенией, показано введение антибиотиков и КСФ (колониестимулирующих факторов).

В последние годы для стимуляции эритропоэза у больных МДС, иногда успешно, используется рекомбинантный эритропоэтин (ЭПО): рекормон, эритростим и др., который особенно эффективен при низкой концентрации в крови нативного ЭПО (<500 ед/мл). ЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно. При отсутствии эффекта от терапии ЭПО в монорежиме целесообразно добавлять КСФ по 5 мг 2 раза в неделю подкожно. Через 2 месяца лечения ЭПО и ЭПО+КСФ сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

У 30-50% больных МДС тяжесть тромбоцитопении может быть временно снижена введением интерферона-α, это позволяет избежать аллоиммунизации, обусловленной введением тромбоконцентрата.

Терапия глюкокортикоидами при МДС не эффективна, хотя иногда может уменьшить интенсивность геморрагического синдрома.

Использование цитостатических препаратов при РАИБ-варианте МДС также мало эффективно, хотя некоторым больным помогают малые дозы цитозара и мелфалана, а также пятидневное лечение миелосупрессивными дозами тонотекана (2 мг/кг), которое в сочетании с лечением цитозаром вызывало развитие частичной ремиссии у 56% больных. Однако, на выживаемость больных такая терапия существенно не влияет.

У больных МДС с гипопластической фазой заболевания, как и при АА, эффективным оказалось проведение иммуносупрессивной терапии (циклоспорин А), которая не только блокирует действие Т-клеток-супрессоров, но и ингибирует клеточный апоптоз. Циклоспорин А назначается в дозе 5 мг/кг и вызывает гематологическое улучшение у 60-62% больных этой группы (ПР – 20%, ЧР – 9,5%, улучшение гематологических показателей – у 28,5% больных).

В настоящее время делаются попытки использовать в лечении МДС талидомида и его аналога леналидомида, лишенного нейтротоксической активности, но являющегося мощным ингибитором протеаз. Применение леналидомида вызвало снижение трансфузионной зависимости у 67% больных, причем у 58% достигалась полная независимость от трансфузионной терапии. Стоит отметить, что этот препарат особенно эффективен при 5q-варианте МДС, где его эффективность равна 91%, тогда как при других нарушениях кариотипа – только 19%.

Из других активно разрабатываемых препаратов в гематологической практике заслуживают внимание триоксид мышьяка, бевацизумаб (авастин) и др.

Единственным радикальным методом лечения МДС могла бы стать аллогенная трансплантация костного мозга, однако, применение этого метода ограничивается пожилым возрастом больных, подавляющее большинство которых старше 60 лет.

Прогнозпри МДС остается неблагоприятным и зависит от варианта МДС. При РА трансформация в острый лейкоз наблюдается у 15% больных, а медиана выживаемости составляет 50 месяцев. При РАКС эти показатели составляют соответственно 8% и 51 месяц; при РАИБ – 44% и 11 месяцев.