Metod_TsNS / нейрол.-введение

Нейролептики , или антипсихотические средства – средства, применяемые при психозах, самых тяжелых психических заболеваниях, в основе которых лежит расстройство мышления и,следовательно, поведения человека . К психозам относится шизофрения. Для шизофрении характерна продуктивные (бред , слуховые галлюцинации) и негативные симптомы (эмоциональная индифферентность, неряшливость, сужение социальных контактов, прогрессирующее слабоумие).

За мышление и поведение человека отвечают дофаминергические, норадренергические и серотонинергические нейроны, которые находятся в области ствола мозга и посылают аксоны во все отделы головного мозга, образуя соответственно дофаминергические, норадренергические и серотонинергические системы.Главными областями мозга, формирующими мышление и поведение человека, являются лимбическая система и кора больших полушарий (см. транквилизаторы).

Тела дофаминергических нейронов находятся в среднем мозге вблизи черной субстанции; их аксоны проецируются в лимбическую систему и кору, формируя соответственно мезолимбический и мезокортикальный пути (рис.). Выделяющийся дофамин действует через два семейства дофаминовых рецепторов: Д₁ (включают два члена - Д₁ и Д₅) и Д₂ (включают три члена – Д₂, Д₃ и Д₄). Д-рецепторы – это рецепторы, связанные с G-белком. При возбуждении Д₁-рецепторов активируется аденилатциклаза и увеличивается количество цАМФ; возникает возбуждающий эффект. При активации Д₂-рецепторов подавляется аденилатциклаза, уменьшается количество цАМФ; возникает тормозный эффект (блокируются кальциевые каналы, открываются калиевые каналы, возникает гиперполяризация) – см. табл.

Тела норадренергических нейронов находятся в голубоватом пятне моста и в покрышечной области ретикулярной формации. Их аксоны иннервируют отделы головного мозга диффузно: ветви аксонов одного нейрона иннервируют несколько функционально отличающихся частей ЦНС, действуют на большие зоны коры. На протяжении аксонов имеются варикозные расширения, содержащие пузырьки с норадреналином. Эти расширения образуют синаптические контакты или выделяют норадреналин диффузно.

Норадреналин облегчает синаптическую передачу и во многих участках ЦНС усиливает возбуждающие импульсы, блокируя проницаемость для К⁺. Это действие осуществляется норадреналином либо через α₁, либо через β-адренорецепторы. Такие поведенческие процессы как внимание, бодрствование определяются норадренергическими путями и связаны с облегчающей синаптической передачей. С другой стороны нейроны голубоватого пятна контактируют с нейронами через α₂-адренорецепторы, которые вызывают гиперполяризацию, повышая проницаемость для ионов калия.

Тела серотонинергических нейронов находятся в ядрах шва. Волокна этих нейронов диффузно иннервируют большинство областей ЦНС.

Серотонинергические нейроны мозга участвуют в реализации таких функций как:

настроение

сон

терморегуляция

аппетит

нейроэндокринный контроль

ощущение боли

регуляция АД;

в развитии таких состояний, как депрессия, тревожность, мигрень.

Действие серотонина (5-гидрокситриптамина) опосредовано 5-НТ-рецепторами. Их семь подтипов; 5НТ_1-5 и 5НТ₇ – это рецепторы, связанные с G-белком; 5НТ₃ – это рецептор-ионный канал. Среди этих подтипов рецепторов у некоторых до сих пор не определена физиологическая функция.

Через 5НТ_1А рецепторы серотонин оказывает сильное тормозное действие связанное с гиперполяризацией мембраны, вызванное повышением проницаемости для ионов К⁺.

Через 5НТ₂, 5НТ₃,5НТ₄ рецепторы - действие возбуждающее (уменьшается проницаемость для калия). В первом случае – медленное возбуждение.

Механизм антипсихотического действия нейролептиков основан на дофаминовой гипотезе патогенеза шизофрении, в основе которой лежит представление, что при психозе увеличено количество дофамина, повышена плотность подтипов Д₂ рецепторов.

Нейролептики - антагонисты дофамина в мезолимбической и мезокортикальной системах.

Традиционные (типичные) нейролептики блокируют Д₂-рецепторы, закрывая их от дофамина (рис.: переснять дофаминергический синапс и подделать его). Атипичные кроме Д₂ рецепторов имеют другие мишени действия для реализации антипсихотического эффекта, поэтому они помогают в случае неэффективности типичных нейролептиков.

Из дофаминовых рецепторов это Д_1,

Из недофаминовых α₁

α₂

5НТ₂

Типичные нейролептики в основном подавляют продуктивную симптоматику шизофрении. Атипичные нейролептики уменьшают не только продуктивную симптоматику, но и негативные симптомы шизофрении.

Кроме антипсихотического эффекта все нейролептики обладают другими эффектами, перечисленными на примере родоначальника нейролептиков хлопромазина в таблице «Фармакодинамика хлорпромазина», но степень их выраженности разная.

Эффекты нейролептиков, связанные с блокадой других дофаминергических систем (путей) мозга – см. табл.

1. Дофаминергические нейроны черной субстанции ствола мозга образуют пути, идущие к неостриатуму (хвостатое ядро/бледный шар) базальных ядер, оказывая через Д₂ (подтип Д4) рецепторы медленное тормозное влияние на его нейроны. Паркинсонизм, вызываемый нейролептиками, является результатом блокады Д₂-рецепторов в нейронах стриатума и усилением активности непрямого тормозного пути. Нарушается баланс между активностью дофаминергических и холинергических нейронов в базальных ганглиях (см. противопаркинсонические средства). Гипокинезия, повышение мышечного тонуса, тремор возникают в интервале от нескольких суток до 1 мес после начала приема. Нарушения могут сохраняться в течение многих месяцев после отмены. Помощь заключается в назначении тригексифенидила в течение 2-3 мес, При более длительном приеме антипсихотическое действие нейролептиков уменьшается.

2. Дофаминергические нейроны находятся в ядрах гипоталамуса. Дофамин поступает в воротную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами на лактотропных клетках передней доли, тормозя секрецию пролактина. Нейролептики снимают тормозящее действие дофамина, вызывая гиперпролактинемию. Гиперпролактинемия у женщин приводит к яичниковой недостаточности, проявлениями которой являются нарушение менструального цикла (аменорея) и бесплодие.

Избыток пролактина подавляет импульсную секрецию гонадолиберина и, следовательно, гонадотропных гормонов. Уменьшается выделение лютеинизирующего гормона (ЛГ): укорачивается лютеиновая фаза, снижается продукция желтым телом прогестерона. Его недостаточно для имплантации оплодотворенной яйцеклетки и ее развития в эндометрии. Уменьшается выделение ФСГ, который стимулирует секрецию эстрогенов в яичниках.

Пролактин действует на клетки ацинусов молочной железы и стимулирует синтез молока. Возникает галакторея – истечение молока из молочных желез, не связанное с беременностью, родами и кормлением.

Гиперпролактинемия у мужчин приводит к тестикулярной недостаточности, проявлениями которой являются снижение полового влечения и потенции, снижение количества сперматозоидов в эякуляте, бесплодие. Уменьшается выделение ЛГ, уменьшается синтез тестостерона в клетках Лейдига. Уменьшается выделение ФСГ, подавляется созревание сперматозоидов в клетках Сертоли. Увеличиваются молочные железы (гинекомастия).

Табл. «Дофаминергическая передача в ЦНС. Действие нейролептиков».

Локализация дофаминергических нейронов в ЦНС	Структуры мозга, в которых заканчиваются аксоны дофаминергических нейронов	Рецепторы, взаимодействующие с дофамином	Эффекты блокады Д-рецепторов
Нейроны ствола мозга вблизи черной субстанции	Нейроны лимбической системы и коры больших полушарий	Д2-подобные (Д2-Д4)	Нормализация мышления при психозе
Нейроны черной субстанции ствола мозга	Хвостатое ядро/скорлупа (стриатум)	Д2-подобные (Д2-иД3). Плотность Д4-рецепторов низкая.	Расстройство движений: паркинсонизм
Ядра гипоталамуса	Промежуточная доля гипофиза. Дофамин поступает в аденогипофиз к лактотропным клеткам	Д2	Гиперпролактинемия

Дофамин, проникающий в спинномозговую жидкость, активирует Д₂-рецепторы в триггерной зоне рвотного центра, приводя к возбуждению рвотного центра и рвоте. Нейролептики блокируют активирующее действие дофамина на рвотный центр.

Двигательные расстройства, вызываемые нейролептиками

Нейролептики вызывают изменения функции базальных ганглиев ( экстрапирамидной системы) от подавления, приводящего к паркинсонизму, до повышенной активности, проявляющейся дискинезиями .

Острая дистония – длительное мышечное сокращение, часто вызывающее перекручивание мышц шеи, туловища, конечностей, глаз или патологическую позу. Механизм неизвестен.

Акатизия – двигательное беспокойство, патологическая неусидчивость. Дозозависимый побочный эффект, возникает приблизительно у 20% больных в первые дни лечения. Механизм неизвестен.

Злокачественный нейролептический синдром - редкое, но потенциально смертельное осложнение, при котором повышается температура, мышечная ригидность, изменение психического статуса, нестабильность вегетативной нервной системы (аритмия, изменение АД), профузное потоотделение, острая почечная недостаточность.

Поздняя (тардивная) дискинезия – расстройство двигательной активности в форме избыточных непроизвольных движений (гиперкинезов). Наиболее тяжелое побочное действие нейролептиков, возникающее у 20-30% больных, получающих долговременную терапию. Проявления: хорея – непроизвольные, беспорядочные, отрывистые сокращения мышц рта (чмоканье, жеванье, высовывание языка), шеи, конечностей;

атетоз – медленные непрерывные червеобразные движения пальцев кисти, стопы, мышц шеи. Механизм поздней дискинезии связан с повышением чувствительности к дофамину.

Нейролептики индуцируют резкое повышение активности дофаминергических нейронов:

через блокаду пресинаптических Д₂-рецепторов увеличивают синтез и высвобождение дофамина и повышают образование новых постсинаптических Д-рецепторов.

.

Побочные эффекты, перечисленные для хлорпромазина, характерны для всех классов антипсихотических средств. Различия касаются степени выраженности основных побочных эффектов: седации, двигательных расстройств, гипотензивного эффекта.

Традиционные нейролептики различаются по выраженности экстрапирамидных расстройств. Различия связаны с выраженностью центрального М-холиноблокирующего действия, которым они обладают. Высокоактивные нейролептики обладают слабым антихолинергическим действием, поэтому для них характерны выраженные проявления паркинсонизма . Низкоактивный тиоридазин обладает сильным центральным антихолинергическим действием, для него характерны слабые проявления паркинсонизма(см.).

У детей применение типичных нейролептиков ограничено в связи с риском экстрапирамидных нарушений и поздней дискинезии. Их место заняли атипичные нейролептики, которые обладая высокой эффективностью почти не вызывают экстрапирамидных нарушений, реже вызывают позднюю дискинезию, незначительно влияют на секрецию пролактина. Серьезной проблемой для пациентов являются увеличение массы тела, увеличение интервала QT (опасность аритмии – пируэтной тахикардии). Клозапин считается наиболее эффективным в резистентных случаях, но риск агранулоцитоза и судорог ограничивают его применение.