Печеночная экскреция
Печеночная экскреция - отчасти следствие простой диффузии веществ в желчь, отчасти - активного транспорта ксенобиотиков, осуществляемого гепатоцитами. Благодаря активному транспорту отношение концентраций веществ в желчи и плазме крови значительно выше 1. Высокая концентрация химических веществ в желчи обеспечивает осмос воды из сосудистого русла в желчные ходы. Наиболее активно печенью выводятся вещества с молекулярной массой более 600 дальтон, имеющие в структуре полярную анионную или катионную группу.
Ряд ксенобиотиков, выделяющихся с желчью (липофильные вещества, либо гидрофильные соединения, превращающиеся в липофильные под влиянием кишечной флоры), способны к обратному всасыванию слизистой кишечника и по системе портальной вены повторно накапливаются в печени. Это явление называется гепато-энтеральной циркуляцией.
4.4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)
Многие ксенобиотики в организме подвергаются метаболическим превращениям (биотрансформации).
Основной биологический смысл биотрансформации - превращение исходного токсиканта в форму, удобную для скорейшей экскреции. Биотрансформация - ферментативный процесс.
Выделяют 2 фазы метаболических превращений чужеродных соединений (рис. 8):
- I фаза, окислительной, восстановительной либо гидролитической трансформации молекулы;
- II фаза - синтетических превращений.
Рисунок 8. Фазы метаболизма чужеродных соединений
В первой фазе происходят следующие реакции биотрансформации:
- окисление - гидроксилирование, декарбоксилирование, образование оксидов, десульфурирование, дегалогенизирование молекул, окисление спиртов и альдегидов;
- восстановление - восстановление альдегидов, азовосстановление, нитровосстановление;
- гидролиз - расщепление эфиров, амидных связей.
Основные энзимы, активирующие процессы биотрансформации первой фазы: цитохром Р-450 зависимые оксидазы смешанной функции (Р-450), флавинсодержащие монооксигеназы смешанной функции (ФМО), гидропероксидазы, алкоголь и альдегиддегидрогеназы, флавопротеинредуктазы, эпоксидгидраза.
Нередко в результате метаболизма вещества на первом этапе образуются промежуточные продукты, обладающие высокой биологической активностью (табл. 8).
Таблица 8.
Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма
|
Исходное вещество |
Продукт реакции |
Класс соединения |
Энзимы |
|
хлороформ |
фосген |
ацилгалоген |
Р-450 |
|
аллиловый спирт |
акролеин |
ненасыщенный альдегид |
алкоголь дегидрогеназа |
|
дихлорэтан |
хлорацетальдегид |
альдегид |
Р-450 |
|
диметил нитрозамин |
ион метилдиазониума |
алкил диазониум |
Р-450 |
|
гексан |
гександион |
дикетон |
Р-450 алкоголь дегидрогеназа |
|
винилхлорид |
хлорэтиленэпоксид |
эпоксид |
Р-450 |
|
бенз(а)пирен |
бензпирендиолэпоксид |
диол эпоксид |
Р-450 эпоксидгидролаза пероксидаза |
|
бензол |
бензохинол |
хинол |
Р-450 пероксидаза |
|
тетрахлор метан |
тетрахлорметил-радикал |
алкильный радикал |
Р-450 |
|
р-аминофенол |
р-бензохинонимин |
хинонимин |
пероксидаза
|
Большинство энзимов первой фазы локализованы в гладком эндоплазматическом ретикулуме клетки (микросомальные энзимы); часть - в растворимой фазе цитозоля (алкоголь-, альдегиддегидрогеназа, эстеразы). Некоторые гидролазы содержатся в плазме крови (карбоксилэстераза, арилэстераза).
Во второй фазе происходят следующие реакции биотрансформации:
- конъюгация промежуточных продуктов с глюкуроновой кислотой,
- конъюгация с серной кислотой,
- конъюгация с глутатионом,
- метилирование,
- ацилирование,
- образование меркаптосоединений.
Основные энзимы, активирующие процесс биотрансформации второй фазы: УДФ-глюкуронозилтрансфераза, сульфотрансфераза, ацетил-КоА-амин-N-ацетилтрансфераза, глутатион-S-трансфераза, цистеинконъюгирующие лиазы.
Общая характеристика реакций конъюгации ксенобиотиков представлена на таблице 9.
Таблица 9.