- •Глава 4. Токсикокинетика
- •4.1. Общие понятия токсикокинетики
- •Площадь “всасывающих” поверхностей тела человека, м2
- •Характеристики различных биологических барьеров
- •Признаки специфического транспорта
- •Транспорт веществ путем цитозов
- •4.2. Резорбция
- •Ингаляционное поступление
- •Поступление через кожу
- •Поступление через желудочно-кишечный тракт
- •4.3. Распределение Транспорт веществ кровью
- •Поступление в ткани
- •Площадь капиллярного русла различных органов собаки, см2/г ткани
- •4.4. Элиминация
- •4.4.1. Экскреция
- •Легочная экскреция
- •Почечная экскреция
- •Печеночная экскреция
- •4.4.2. Метаболизм ксенобиотиков (биотрансформация)
- •Примеры биотрансформации ксенобиотиков с образованием активных промежуточных продуктов в ходе l фазы метаболизма
- •Характеристика основных реакций конъюгации ксенобиотиков
- •4.5. Количественные характеристики токсикокинетики
4.5. Количественные характеристики токсикокинетики
Количественная токсикокинетика - раздел токсикологии, разрабатывающий математические модели, описывающие поступление, распределение, элиминацию ксенобиотиков.
Основой создания токсико-кинетических моделей является получаемые экспериментально графики зависимости концентрации веществ в крови и тканях от времени после различных способов введения токсиканта (рис. 10).
Рисунок 10. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения
Исходными данными для анализа являются:
- введенное количество вещества (D - мг);
- концентрация в крови (C - мг/мл), определенная в различное время после введения D;
- время от начала введения (t - мин).
На основании полученных данных рассчитывается площадь под кривой (ППК - мг мин/мл), ограниченная осями координат и кривой зависимости “концентрация в крови - время”.
Изучение зависимости концентрации вещества в плазме крови от времени позволяет установить наиболее часто используемые характеристики токсикокинетики:
- квота резорбции, QR
- объем распределения, VD
- период полуэлиминации, t1/2
- общий клиренс, Cl
Квота резорбции (биодоступность). Количественной характеристикой способности вещества проникать в организм различными путями может служить величина “квоты резорбции вещества (КРВ)”. КРВ представляет собой отношение всосавшегося вещества к общему количеству апплицированного тем или иным способом. КРВ может быть рассчитана путем построения диаграмм в координатах: “время-концентрация токсиканта в крови”. Площадь под кривой такой диаграммы (ППК) определяется, среди прочего, количеством всосавшегося токсиканта. Если соотнести величину ППК токсиканта для внутривенного введения (ППКiv) с величиной ППКd при ином (любом) способе аппликации, то значение коэффициента QR = ППКd/ППКiv и определит величину квоты резорбции для исследуемого способа введения токсиканта. Чем ближе значение QR к 1, тем лучше всасывается вещество исследуемым способом.
При анализе данных необходимо учитывать, что в таком прочтении величина биодоступности не в полной мере отражает последствия действия токсиканта на организм. Дело в том, что ППК при разных способах воздействия может быть одинаковой, но различная скорость поступления и одновременно протекающая элиминация соединения могут привести к совершенно разным эффектам одного и того же вещества. Пример такой ситуации приведен на рисунке 11.
Рисунок 11. Кривые динамики концентрации вещества А в плазме крови экспериментального животного
Вещество введено в дозе D различными способами:
N1 - внутривенное введение
N2 - введение через желудочно-кишечный тракт
N3 - введение через желудочно-кишечный тракт в форме, адсорбированной на ионно-обменной смоле
Как видно из данных приведенных на рисунке, не смотря на прекрасную всасываемость вещества в ЖКТ, смертельный эффект может развиться лишь при его внутривенном введении в дозе D.
Объем распределения. Абсолютным объемом распределения вещества (VD) называется сумма мнимых объемов внутренней среды организма, в которых вещество распределилось таким образом, что его концентрация в них равна концентрации в плазме крови (С).
VD рассчитывается как отношение введенного количества токсиканта (D) к величине его концентрации в плазме крови:
VD = D/С
Относительный объем распределения (VR) целесообразно рассчитывать с учетом массы организма (М):
VR = VD /М - выражается в процентах от массы тела.
Для веществ, распределяющихся только в плазме крови, VR равен объему плазмы крови, распределяющихся во внеклеточной жидкости - суммарному объему плазмы крови и внеклеточной жидкости и т.д. Для веществ, активно связывающихся тканями организма, относительный объем распределения может быть более 100%.
Периодом полуэлиминацииназывается время, в течение которого элиминирует половина введенного количества токсиканта. Период полуэлиминации зависит от строения вещества и функционального состояния органов, метаболизирующих и экскретирующих ксенобиотики. В подавляющем большинстве случаев элиминации осуществляется в соответствии с кинетическим уравнением 1-го порядка, т.е. зависимость “концентрация-время” носит экспоненциальный характер (рис. 10). Представление зависимости в координатах “ln концентрации - время”, позволяет преобразовать ее в прямую (рис. 12).
Рисунок 12. Зависимость концентрации вещества в плазме крови от времени после внутривенного введения в системе полулогарифмических координат
Величина угла наклона кривой (lnC/t) называется константой скорости элиминации (Ке), зная которую, легко рассчитать период полуэлиминации (t1/2). Зная период полуэлиминации, просто оценить время пребывания вещества в организме: при в/в введении вещества - это время приблизительно составляет 5t1/2. Через этот промежуток времени в организме остается не более 3% от введенного количества токсиканта.
Клиаренс (Cl - мл/мин) - часть абсолютного объема распределения (условно: плазмы крови), полностью освобождающегося от ксенобиотика в единицу времени. Величина клиаренса может быть рассчитана по формуле:
Cl = D/ППК, где
D - доза введенного вещества (мг)
ППК - площадь под кривой (мг мин/мл).