иАПФ

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Существенное место в нарушении регуляции АД и поддержания АГ имеет ренин-ангиотензиновая система (РААС), основной частью которой являются ангиотензиноген, ангиотензин I и ангиотензин II.

В активации и инактивации этих компонентов принимают участие ренин и ангиотензинпревращающий фермент. Ангиотензиноген синтезируется в печени, представляет из себя альфа₂-глобулин, циркулирующий в плазме. Субстрат для его образования имеется также в жировой ткани, почках, центральной нервной системе. Синтез ангиотензиногена стимулируется различными гормонами: (глюкокортикостероидами, тиреоидным гомоном) и ангиотензином II. Под влиянием ренина, вырабатываемого почками, ангиотензиноген превращается в ангиотензин I, который под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) становится ангиотензином II. АПФ является также киназой и уменьшает концентрацию вазодилатирующих кининов.

Эффекты ангиотензина II.

Ангиотензин II – это самый мощный вазоконстрикторный агент, который повышает АД как за счет непосредственного влияния на гладкомышечные клетки сосудов, так и опосредованных через ЦНС, симпатическую нервную систему и мозговой слой надпочечников (за счет высвобождения катехоламинов). Мощное вазоконстрикторное действие ангиотензина II распространяется, в основном, на резистивные сосуды и носит генерализованный характер.

Кроме прямого прессорного действия на сосуды ангиотензин II оказывает положительное инотропное влияние на миокард, действуя опосредованно через вегетативную нервную систему, сдвигая симпатико-парасимпатическое влияние на сердце.

Ангиотензин II вызывает гипертрофию миокарда и изменения метаболизма в нем. В артериях он повышает сопротивление и вызывает сосудистую гипертрофию. В почках ангиотензин II способствует реабсорбции натрия и воды, и внутриклубочковой гипертензии. Ангиотензин II, усиливая выделение катехоламинов и вазопрессина, повышает сосудистое сопротивление, в том числе и церебральное.

Различают краткосрочные эффекты ангиотензина II, связанные с его циркулирующей фракцией, и длительные воздействия, обусловленные тканевым ангиотензином II. К краткосрочным эффектам относится вазоконстрикция и стимуляция выработки альдостерона. Результатом локального действия ангиотензина II являются гипертрофия левого желудочка сердца и сосудистой стенки, интрагломерулярная гипертензия.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) представляют собой высокоэффективные препараты, широко используемые в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Актуальность их применения обусловлена высокой антигипертензивной активностью, кардио- и нефропротекторными свойствами.

Номенклатура  ИАПФ в течение последних лет неуклонно расширялась и включила в себя более 30 ЛС, которые различаются по фармакокинетическим свойствам, продолжительности действия, активности исходного препарата и степени тканевой биодоступности. По химическому строению препараты различаются по тому, какая химическая группа (сульфгидрильная, карбоксиалкильная, фосфинильная или гидроксамовая) в их молекуле связывается с ионом цинка в активных центрах ангиотензин-I-превращающего фермента. Однако эти различия в химическом строении не оказывают значимого влияния на клиническую эффективность препаратов.

Классификация ИАПФ

Общепринятой классификации ИАПФ до сих пор не существует.

Имеются различные классификации ИАПФ.

I. По химическому строению:

1. Содержащие сульфгидрильную группу (родоначальник ИАПФ - каптоприл).

1. Содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, рамиприл, трандалаприл).

1. С гидроксамовой группой (индраприл).

1. Фосфосодержащие вещества с лигандом для цинка фосфинилом (фозиноприл).

II. По длительности действия:

1. Короткого действия (каптоприл).

1. Средней продолжительности действия (эналаприл, делаприл, периндоприл).

1. Длительного действия (лизиноприл, трандоприл, фозиноприл).

III. Комбинированная классификация:

1. Лекарства прямого действия (каптоприл, лизиноприл).

1. Пролекарства, т.е. фармакологически активные только после метаболических превращений в организме человека (эналаприл, рамиприл, квинаприл, цилазаприл, трандолаприл, фозиноприл).

Классификация иАПФ, основанная на химическом составе, пользуется наибольшей популярностью, но не имеет практического значения, т.к. основные фармакологические и фармакодинамические особенности препаратов не зависят от того, какая химическая группа в их молекуле взаимодействует с активными центрами АПФ.

Всего четыре ИАПФ (каптоприл, лизиноприл, мебензаприл и церонаприл) непосредственно обладают биологической активностью. Все остальные ИАПФ являются неактивными веществами или пролекарствами. Лишь после всасывания в ЖКТ в результате гидролиза они превращаются в активные метаболиты, они различаются по степени липофильности.

ИНГИБИТОРЫ АПФ

• класс I - липофильные – каптоприл;

• класс II;

• подкласс IIA - липофильные пролекарства с преимущественно почечной элиминацией – эналаприл, квинаприл, периндоприл, цилазоприл;

• подкласс IIB – препараты с двумя путями элиминации - рамиприл, моноприл;

• подкласс IIC с преимущественно печеночной элиминацией – трандолаприл, спираприл;

• класс III – гидрофильные препараты – лизиноприл, либензаприл, церонаприл;

• класс IV – двойные ингибиторы металлопротеаз – алатриаприл,  миксаеприл, омаприл: инактивация предсердного и других натрийуретических пептидов, брадикинина и нейрокинина А, более выгодны при АГ с низкой активностью ренина в плазме крови.

От степени липофильности пролекарственных форм ИАПФ в значительной мере зависит их всасываемость в ЖКТ. Предполагают, что липофильные ИАПФ легче, чем гидрофильные препараты, проникают в ткани и поэтому эффективно подавляют чрезмерную активность локальных (тканевых) ренин-ангиотензиновых систем.

Биотрансформация неактивных ИАПФ в активные метаболиты происходит, главным образом, в печени, и отчасти в слизистой оболочке ЖКТ и внесосудистых тканях. Тяжелые заболевания печени могут оказывать существенное влияние на фармакокинетику ИАПФ, уменьшается их биотрансформация.

Главный путь элиминации как активных, так и неактивных метаболитов большинства неактивных препаратов – почечная экскреция.

Среди иАПФ выделяется несколько препаратов, активные метаболиты которых выводятся не только через почки, но и с желчью и калом. К иАПФ с двумя основными путями элиминации относятся фозиноприл, трандолаприл, моэксиприл, рамиприл, спираприл. Очевидно, что при почечной недостаточности иАПФ с двумя путями выведения более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией.

Механизм действия ИАПФ и фармакологические эффекты

В основе основных клинически значимых фармакологических эффектов ИАПФ лежит их способность подавлять активность фермента, превращающего ангиотензин I в ангиотензин II (кининазы II или АПФ), и, таким образом, влиять на функционирование ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).

Лишь 10-15% ангиотензина II в организме образуется благодаря участию АПФ; существует альтернативный путь его биосинтеза с участием фермента химазы. Кроме того, возможна трансформация ангиотензина I в ангиотензин II при участии тканевого активатора плазминогена, катепсина G, тонина и других биологически активных веществ.

При этом в одних органах и тканях преобладает классический путь образования ангиотензина II (правые отделы сердца), в других – альтернативный (левые отделы сердца, наружная оболочка кровеносных сосудов). В некоторых тканях (сосудистый эндотелий) образование ангиотензина II осуществляется сбалансированно разными путями.

Результатом ингибирования АПФ является подавление эффектов ангиотензина II.

Различают следующие фармакологические эффекты ИАПФ.

Нейрогуморальные:

• уменьшение образования ангиотензина II, а также синтеза и секреции альдостерона и ослабление основных эффектов РААС;

• уменьшение высвобождения антидиуретического гормона;

• накопление кининов в тканях и крови и активации В₂-брадикининовых рецепторов, что приводит к потенцированию эффектов;

• снижение активности симпатико-адреналовой системы;

• повышение парасимпатического тонуса, оптимизация барорефлекторных кардиоваскулярных механизмов;

• увеличение высвобождения NO простагландинов J₂ и Е₂, предсердного натрийуретического пептида, тканевого активатора фибриногена;

• уменьшение секреции эндотелина-1 и образования ингибитора активатора плазминогена типа 1.

Гемодинамические:

• снижение системного АД, ОПСС и постнагрузки;

• снижение преднагрузки;

• улучшение регионарного кровообращения в сердце, почках, отделах ЦНС и других органах;

• потенцирование эндотелийзависимой вазодилатации;

Кардиальные:

• обратное развитие ГЛЖ, миокардиофиброза и уменьшение объемов камер сердца;

• замедление темпов ремоделирования сердца, предотвращение дилатации левого желудочка;

• антиаритмический эффект;

• защита кардиомиоцитов от ишемии;

Сосудистые:

• антипролиферативный и антимиграционный эффект в отношении ГМК, нейтрофилов и моноцитов;

• улучшение функции эндотелия;

• антитромбоцитарный эффект;

• профилактика повреждения атеросклеротической бляшки;

• улучшение упруго-эластических свойств сосудистой стенки.

Почечные:

• расширение афферентных (приносящих) и, в еще большей мере, эфферентных (выносящих) артериол почечных клубочков и, как следствие, внутриклубочковой гипертонии;

• повышение натрийуреза и диуреза с задержкой калия в организме;

• увеличение кровотока в мозговом веществе почек;

• торможение пролиферации и гипертрофии мезангиальных клеток, клеток эпителия почечных канальцев и фибробластов, уменьшение синтеза компонентов мезангиального матрикса.

Метаболические:

• уменьшение инсулинорезистентности;

• повышение синтеза ЛПВС, распада ЛПОНП и уменьшение синтеза триглицеридов;

• противовоспалительное действие.

Тканевые эффекты ангиотензина II, а также других эффекторных пептидов РААС – ангиотензиногена, ангиотензиногенов I, III, IV – опосредованы специфическими ангиотензиновыми (АТ-)рецепторами. В настоящее время идентифицированы АТ₁-, АТ₂-, АТ₄-рецепторы и предполагается существование АТ₃- и АТ_х - рецепторов, однако сердечно-сосудистые эффекты активации РААС реализуются, главным образом, через АТ₁-рецепторы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика различных ингибиторов АПФ - активных лекарственных форм и пролекарств характеризуется некоторыми различиями, включая биодоступность, связывание с тканевыми АПФ, липофильность и период полувыведения (табл. 1).

Таблица 1

Фармакокинетика ИАПФ

ЛС	Биодоступность, %	Связан. с тканевым АПФ	Липофиль-ность	Период полужизни, ч
Бензеприл	17-28	++++	+++	21-22
Каптоприл	75-90	+	+	2-6
Квинаприл	30-50	++++	+++	7-13
Лизиноприл	6-60	++	-	7-13
Периндоприл	65-95	+++	++	27-33
Рамиприл	55-65	+	++	23- 48
Трандолаприл	40-60	++	++	16-24
Фозиноприл	32	+++	+++	12-15
Эналаприл	40	++	++	2-11

По продолжительности действия иАПФ (табл.15) принято классифицировать на:

• ЛС короткого действия, которые необходимо принять 3 раза в сутки (каптоприл);

• ЛС пролонгированного действия, которые обеспечивают круглосуточный контроль уровня АД при приеме 1-2 р/сутки.

Таблица 2

Продолжительность фармакологического действия

и особенности назначения ИАПФ

ЛС	Начало разв. гипот. эффекта, ч.	Макс. эффект, ч.	Продолж. действия, ч.	Кра-тность приема	Взаимодействие с пищей
Каптоприл	10-30 мин.	1-1,5	8-12	2-3	↓ биодоступности  на 50%
Эналаприл	1-2	4-6	12-24	1-2	нет
Фозиноприл	45-60 мин.	2-6	12-24	1	нет
Рамиприл	1-2	3-5	не более 24	1	нет
Лизиноприл	2-4	4-6	18-24	1	нет
Моэксиприл	1	3-6	18-24	1	↓ биодоступности  на 50%
Квинаприл	1	4-6	не более 24	1	нет
Беназеприл	1	4-6	не более 24	1-2	нет
Спираприл	1	4-6	не более 24	1-2	нет
Периндоприл	1	4-6	24	1	нет
Трандолаприл	1	4-6	> 24	1	нет

При АГ иАПФ можно применять как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими гипотензивными ЛС. В последнее время выпускаются комбинированные формы ИАПФ в сочетании с тиазидным или тиазидоподобным диуретиком, антагонистом кальция. К таким комбинированным формам относят: 

• Ко-Ренитек (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

• Энап Н / Энап НL (эналаприл – 10 мг и гидрохлортиазид – 25 / 12,5 мг);

• Энам Н (эналаприл -10 мг и гидрахлортиазид – 12,5 мг);

• Энзикс (эналаприл -10 мг и индапамид 2,5 мг);

•  Нолипрел / Нолипрел форте (периндоприл - 2 / 4 мг и индапамид – 0,625 / 1,25 мг);

•  Капозид (каптоприл – 50 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

•  Презид (лизиноприл – 10 мг и гипотиазид – 12,5 мг);

• Деликс 5 плюс (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

• Амприлан HL  (рамиприл – 2,5 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг);

• Амприлан DL  (рамиприл – 5 мг и гидрохлортиазид – 25 мг);

• Аккузид (квинаприл – 10 мг и гидрохлотиазид – 12,5 мг);

•  Фозид 20 (фозиноприл – 20 мг и гидрохлортиазид – 12,5 мг). 

Противопоказания к назначению ингибиторов АПФ:

• двусторонний стеноз почечных артерий;

• стеноз артерии единственной почки;

• тяжелая почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 300  мкмоль/л);

• выраженная гиперкалиемия (более 5,5 ммоль/л);

• выраженная артериальная гипотония (САД <90 мм рт.ст.);

• аортальный стеноз и другие препятствия оттоку крови из левого желудочка;

• беременность;

• лактация;

• детский возраст;

• гематологические нарушения (порфирия, лейкопения, тяжелая анемия);

• индивидуальная гиперчувствительность к препаратам группы.

Часть исследователей включают в спектр противопоказаний к назначению ИАПФ хронический гепатит и цирроз печени.

В целях профилактики анафилактических реакций иАПФ не следует назначать во время гемодиализа с применением полиакрилнитрильных мембран. Данные препараты необходимо отменить перед проведением десенсибилизации пчелиным  ядом. 

Побочные эффекты ИАПФ обусловлены двумя причинами: гипотензивным эффектом (ортостатическая гипотензия, головокружение) и ингибированием плазменных и тканевых АПФ. Их можно подразделить на две основные группы:

I группа – специфические побочные эффекты:

• сухой кашель без признаков заболевания легких;

• ухудшение функции почек, протеинурия;

• аллергические реакции (ангионевротический отек);

• угнетение кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, эритропения) до  агранулоцитоза.

II группа – неспецифические побочные эффекты:

• диспепсические расстройства (тошнота, понос, боли в животе);

• нарушение вкусовых ощущений (потеря вкуса, металлический вкус во рту);

• нарушение функции печени (холестаз);

• афтозные поражения слизистой рта;

• психические расстройства (апатия, астения).

При лечении ИАПФ может наблюдаться изменение ряда лабораторных показателей. Так в крови увеличивается уровень мочевины, креатинина, билирубина, АсТ, АлТ.

В подавляющем большинстве случаев указанные побочные реакции исчезают после уменьшения дозы или отмены препарата.

Взаимодействия 

При использовании ИАПФ в составе комбинированной терапии следует учитывать возможный эффект взаимодействия с другими лекарственными средствами, который может быть различным. ИАПФ хорошо сочетаются с большинством препаратов, используемых в кардиологической клинике: антагонистами кальция, β-адреноблокаторами, тиазидными и петлевыми диуретиками. Комбинация ИАПФ с тиазидными и петлевыми диуретиками сопровождается усилением гипотензивного эффекта и уменьшением риска развития гипокалиемии. Напротив, сочетанный прием АПФ с калийсберегающими диуретиками и препаратами калия сопряжен с увеличением риска развития гиперкалиемии. 

НПВС ослабляют гипотензивный эффект ИАПФ, нарушая синтез простагландинов Е₂ и J₂. В условиях снижения активности РААС антигипертензивный эффект иАПФ ослабевает. Анализ результатов НОРЕ показал, что добавление ацетилсалициловой кислоты к рамиприлу сопровождается меньшим снижением сердечно-сосудистой летальности, чем лечение только ИАПФ.

ИАПФ повышают чувствительность тканей к инсулину, благодаря чему наблюдается усиление гипогликемического эффекта препаратов инсулина и производных сульфанилмочевины. Это следует принимать во внимание при лечении больных с сахарным диабетом.

Назначение ИАПФ больным, получающим терапию аллопуринолом, цитостатиками, иммунодепрессантами, может повысить риск развития лейкопении в связи с усугублением миелотоксического влияния.