Патофизиологические нарушения при депрессии, тревожных расстройствах и алкоголизме

Большинство биохимических исследований в психиатрии были направлены на изучение осо­бенностей функционирования трех моноами-нергических систем ЦНС - норадренергиче-ской, дофаминергической и серотонинергиче-ской. Результаты клинических и эксперимен­тальных исследований свидетельствуют, что на фоне приема некоторых лекарственных средств или химических соединений у людей и животных могут развиваться симптомы, напо­минающие симптомы депрессии, тревожных расстройств или алкоголизма. С этой точки зрения, наиболее хорошо изучены эффекты психотропных препаратов. В 60-е годы, вскоре после начала широкомасштабных психофарма­кологических исследований, появились дан­ные о том, что на фоне приема противогипер-

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н. Hippius et al.

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

тензивного препарата резерпина снижается со­держание норадреналина, дофамина и серото-нина в синаптических окончаниях. У живот­ных, которым вводили этот препарат, развива­лись симптомы депрессии. Аналогичное побоч­ное действие резерпин оказывал у больных с артериальной гипертензией. Учитывая эти данные, была выдвинута гипотеза, объясняю­щая развитие депрессии низким содержанием норадреналина, серотонина и, несколько поз­же, дофамина. Механизм действия и высокая терапевтическая эффективность антидепрес-сантов частично подтверждали правомерность этой гипотезы. Известно, что на фоне приема антидепрессантов повышается содержание ка-техоламинов в синаптической щели и исчеза­ют симптомы, обусловленные дефицитом мо­ноаминов (Ackenheil, 1990a). Однако несмотря на все усилия, прямых доказательств наруше­ния функционирования моноаминергических систем у больных с депрессией получено не бы­ло. Периодически появлялись сообщения о том, что такие нарушения выявлены у боль­ных с'какой-то определенной формой депрес­сии, однако нейромедиаторные системы ЦНС чрезвычайно сложны, и конечный эффект при повышении или снижении содержания опреде­ленного медиатора зависит от множества фак­торов (некоторые из них представлены наРи­сунке 2).

Все известные медиаторы нервной системы яв­ляются производными двух аминокислот -

триптофана и тирозина. В организме существу­ет специальная система переноса этих амино­кислот из крови в клетки головного мозга. Триптофан и тирозин поступают в нервные окончания, где под действием ферментов тиро-зингидроксилазы и триптофангидроксилазы превращаются соответственно в L-дофамин и 5-гидрокситриптофан (5-ГТ). Затем декарбокси-лаза ароматических аминокислот катализирует их дальнейшее превращение в норадреналин и дофамин или серотонин. В настоящее время из­вестно несколько типов пре- и постсинаптиче-ских рецепторов моноаминов, все они были вы­делены и клонированы. Так, описаны 5 подти­пов серотониновых рецепторов (5-П\д, 5-П\д, 5-П\е, 5-ГТщ, 5-ГТз, 5-ГТд), 5 подтипов рецеп­торов дофамина (D^-Dg) и несколько подтипов а- и Р-адренергических рецепторов, функции которых еще предстоит выяснить. Из пресинап-тических окончаний моноамины выбрасывают­ся в синаптическую щель и связываются со спе­цифическими рецепторами, расположенными на постсинаптической мембране. Основной путь инактивации моноаминов в синаптической ще­ли - это их обратный захват пресинаптически-ми окончаниями. В обратном захвате моноами­нов важную роль играют особые белки-перено­счики, многие из которых были недавно охара­ктеризованы и клонированы. Моноамины, вновь попадая в пресинаптические окончания, быстро расщепляются ферментом моноаминок-сидазы (МАО) до З-метокси-4-гидроксифенилг-лицерина (МГФГ), гомованилиновой кислоты и 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ГИУК). Кроме того, существуют механизмы, регулиру­ющие каждый из описанных этапов. Ясно, что оценка концентрации МГФГ, гомованилиновой кислоты или 5-ГИУК не отражает в'пол1юй ме­ре всю сложность процессов моноаминергиче-ской передачи. Несмотря на это обстоятельство, удалось выделить определенные категории больных с депрессией, в моче и спинномозговой жидкости которых снижена концентрация 5-ГИУК. Оказалось, что такое нарушение харак­терно для больных с агрессивным поведением или лиц, пытавшихся покончить с собой. Низ­кий уровень 5-ГИУК в спинномозговой жидко­сти был обнаружен и у больных алкоголизмом. Таким образом, нарушения функционирования серотонинергических систем наблюдают не только при депрессии, но и при тревожных со­стояниях, а также у больных алкоголизмом. Другой способ оценки активности серотонинер-гической системы - исследование связывания серотонина тромбоцитами. Используя этот ме­тод, удалось выяснить, что у некоторых боль­ных с депрессией, тревожными состояниями и алкоголизмом нарушено связывание серотони­на с определенными типами специфических ре­цепторов (Ackenheil, 1990b). Следовательно, на­рушения функциональной активности серото­нинергических систем характерны для боль­ных с любым их этих трех психических рас­стройств. В ходе предполагаемых исследований предстоит выяснить, являются ли нарушения серотонинергической передачи общим патофи­зиологическим механизмом этих заболеваний или представляют собой всего лишь эпифено­мен. Аналогичные результаты были получены при изучении активности норадренергических

Депрессия, тревожные расстройства и алкоголизм — Н Hipplus et al

депрессии И ТРЕВОЖНЫЕ РАССТРОЙСТВА

и дофаминергических систем. Существуют оп­ределенные нейроэндокринологические мето­ды, которые позволяют косвенно, но при этом с высокой достоверностью, оценить чувствитель­ность разных медиаторных систем головного мозга. В ходе таких исследований показано, что нарушения в норадренергической системе характерны как для больных с депрессией, так и для лиц, страдающих тревожными состояни­ями или алкоголизмом. Например, у этих кате­горий больных снижена секреция соматотроп-ного гормона в ответ на стимуляцию клониди-ном, что указывает на уменьшение чувстви;-тельности Кд-адренорецепторов. В крови боль­ных с депрессией, тревожными расстройствами и алкоголизмом повышено содержание норад-реналина и адреналина. Все это может быть следствием патологической реакции на стресс, или, другими словами, больные могут быть ли­бо более подвержены стрессу, либо у них нару­шены процессы адаптации к стрессовому воз­действию. Данное предположение частично подтверждает патологический дексаметазоно-вый тест, характерный для больных с этими психическими расстройствами. В крови таких больных повышено содержание кортизола, причем его уровень не снижается на фоне при­ема высоких доз синтетического глюкокортико-ида дексаметазона (патологический дексамета-зоновый тест). По мнению Holsboerи соавторов (1989), нарушение механизмов нейроэндокрин-ной регуляции связано в этом случае с измене­нием функциональной активности рецепторов глюкокортикоидных гормонов. Таким образом, патофизиология депрессии, тревожных рас­стройств и алкоголизма включает в себя нару­шения активности нескольких медиаторных систем. При определенных психических рас­стройствах могут наблюдаться более выражен­ные нарушения в какой-то одной медиаторной системе (например, в норадренергической при паническом расстройстве или в серотонинерги-ческой при агрессивном поведении). Вместе с тем, медиаторные системы организма тесно вза­имосвязаны, и нарушение функционирования только одной из них маловероятно. Наконец, развитие психических расстройств связано с действием гетерогенных патофизиологических факторов, что, в какой-то мере, объясняет раз­личия в терапевтической эффективности психо­фармакологических средств. Разработка новых препаратов, избирательно влияющих на актив­ность определенных медиаторных систем орга­низма, а также более широкое использование новых методов исследования (например, пози-тронной эмиссионной томографии) несомненно, расширят наши представления о патофизиоло­гических механизмах депрессии, тревожных расстройств и алкоголизма.