lektsy_Gistologia

120

Эндотелиальные клетки капилляров

30% всей поверхности клетки занимают фенестры диаметром 100 нм. Задерживают только форменные элементы, так что плазма крови непосредственно контактирует с базальной мембраной барьера.

Подоциты — видоизменённые эпителиальные клетки внутреннего листка капсулы. Они образуют большие ножки, от которых отходят многочисленные нитевидные малые ножки.

Щелевидные пространства между малыми ножками подоцитов – фильтрационные щели размером 25 нм, затянуты щелевыми диафрагмами (сеть с ячейками размерами от 4 до 14 нм).

Щелевые диафрагмы содержат отрицательно заряженные гликопротеины, белки нефрин, подоцин.

При мутации гена нефрина развивается массивная протеинурия Базальная мембрана

¾имеет толщину до 300 нм, формируется за счёт синтетической активности подоцитов и мезангиальных клеток.

¾Мелкоячеистая сеть мембраны образована молекулами коллагена типа IV, ламинина и связывающих их сульфатированного гликопротеина энтактина.

¾Отрицательно заряженные цепи гепарансульфата препятствует прохождению сквозь мембрану анионов, в том числе и анионных белков плазмы.

¾Вещества с Mr до 1 кД проходят через базальную мембрану свободно, до 10 кД в ограниченном количестве, а более 50 кД — в ничтожных количествах.

Мезангиальные клетки

¾Имеют рецепторы ангиотензина II, атриопептина и вазопрессина. Вазопрессин стимулирует сокращение мезангиальных клеток через рецепторы V1a

¾В цитоплазме обилие микрофиламентов. → сократительная активность → уменьшение площади поверхности стенки капилляров → снижение уровня фильтрации

¾Фагоцитоз остатков базальных мембран

¾Синтез макромолекул межклеточного вещества

¾Образование фактора активации тромбоцитов (PAF) (участие в воспалении).

Нефрон

Каналец нефрона

¾Начинается от почечного тельца и содержит в просвете первичную мочу, поступающую сюда из полости капсулы тельца.

¾В разных отделах канальца эпителиальные клетки имеют особенности строения в зависимости от того, что именно реабсорбируется в данном отделе.

121

¾Для эпителия характерны цитоплазматические отростки на базальной и латеральных поверхностях и интердигитации с соседними клетками. В апикальных частях соседние клетки образуют между собой обширные плотные контакты. Ниже области контактов клетки отделены друг от друга латеральным межклеточным пространством. Это пространство функционально продолжается в окружающее каналец интерстициальное (перитубулярное) пространство.

¾Через клетки канальцев происходит не только реабсорбция, но секреция. Проксимальный каналец

• Реабсорбция: 65% ионов натрия, хлора и воды, 80% фосфат ион и бикарбонат ион, 80% кальция, 100% глюкозы и весь отфильтрованный в почечных тельцах белок, 50% мочевины.

•Секреция: Катионы Н+ и NH4+, креатинин, ацетилхолин, дофамин, адреналин, серотонин, гистамин, морфин. Анионы соли жёлчных кислот, жирные кислоты, ураты (катаболизм пуринов → подагра) пенициллин, салицилаты, индометацин.

•Мутации гена SGLT2 приводят к глюкозурии — почечной потере глюкозы (до 60 г в сутки).

•Мутации гена SLC3A1 приводят к избыточной экскреции цистина (цистинурия), что может стать причиной нефролитиаза.

•Дефекты генов NPT2 приводят к почечным потерям фосфатов. Дистальный каналец Реабсорбция: 10% ионов натрия, хлора, кальция, бикарбонат иона.

NHE (Na+-каналы). Транспорт Na+ осуществляется путём обмена внеклеточного Na+ на внутриклеточный H+ при помощи белков плазмолеммы NHE. Диуретик амилорид ингибирует NHE1 и NHE2.

Альдостерон усиливает:

¾реабсорбцию Na+ в дистальных канальцах

¾секрецию К+ в собирательных трубочках

¾реабсорбцию Na+ в клетках выводных протоков эккриновых потовых желёз

¾всасывание Na+ каёмчатыми клетками толстой кишки

Тонкий каналец

•Состоит из эпителиальных клеток:

–в кортикальных нефронах - клетки I типа;

–в юкстамедуллярных нефронах – II-IV типов.

•Нисходящая часть проницаема для воды. Вода выходит из канальца, соли и мочевина поступают в каналец.

•Восходящая часть непроницаема для воды. Na+, Cl-, K+ выходят из канальца.

•Вокруг канальцев создаётся гипертоническая среда, что вызывает выход воды из их просвета по осмотическому градиенту (противоточноумножающий механизм).

122

•Водные каналы образованы аквапорином 1. Собирательные трубочки

¾ Клетки связующего отдела синтезируют и секретируют калликреин (конвертирует кининоген в брадикинин [вазодилятатор]).

•Главные клетки несут на свободной поверхности 1-2 реснички. Их основная функция — реабсорбция Na+ и Cl– и секреция K+. Содержат рецепторы АДГ.

•Вставочные клетки на апикальной поверхности содержат микроскладки и микроворсинки, в цитоплазме много митохондрий и пузырьков. Клетки реабсорбируют K+, секретируют H+, HCO3–.

•Реабсорбция 5-25% воды через аквапорин 2.

•Реабсорбция 10% мочевины

•Клетки собирательных трубочек экспрессируют водные каналы, образованные аквапорином 2. Антидиуретический гормон (АДГ), (синоним – вазопрессин) регулирует количество водных каналов в апикальной мембране клетки, увеличивая реабсорбцию воды из просвета трубочек.

•Нефрогенный несахарный диабет — следствие мутации гена аквапорина

2.

•Центральный несахарный диабет — дефицит АДГ

Юкстагломерулярный аппарат

Юкстагломерулярные клетки — видоизменённые ГМК средней оболочки приносящей артериолы. В цитоплазме отсутствуют характерные для ГМК филаменты, хорошо развиты гранулярная эндоплазматическая сеть и комплекс Гольджи, имеется большое количество секреторных гранул, содержащих ренин.

Экстрагломерулярные мезангиальные клетки имеют рецепторы ангиотензина II и атриопептина, могут участвовать в синтезе ренина при истощении функции юкстагломерулярных клеток.

Клетки плотного пятна — клетки дистального извитого канальца. Мониторинг [Na+] в канальце.

Авторегуляция почечного кровотока и клубочковой фильтрации

При увеличении системного АД возрастает фильтрационное давление и увеличивается фильтрация. В ультрафильтрате увеличивается содержание Na+, Cl– и воды.

Клетки плотного пятна регистрируют [Na+] и [Cl–] в канальцевой жидкости. Избыток ионов в канальце → высокая активность Na/K/Cl котранспортёра в мембране клеток вызывает накопление [Na+] и [Cl–] в цитоплазме → увеличение [Cl–] вызывает деполяризацию и вход Ca2+ через неселективные катионные каналы → секреция аденозина.

Гладкомышечные клетки стенки приносящей артериолы имеют рецепторы к аденозину (A1R). Аденозин вызывает сокращение ГМК, что приводит к уменьшению фильтрации.

123

Юкстагломерулярные (зернистые) клетки стенки приносящей артериолы чувствительны к аденозину (A1R). Аденозин подавляет в них секрецию ренина.

Юкставаскулярные (мезангиальные) клетки имеют рецепторы аденозина (A1R). Аденозин стимулируют сокращение мезангиальных клеток. Уменьшается площадь наружной поверхности стенки капилляров, через которую происходит фильтрация.

При снижении системного АД в ультрафильтрате снижается содержание

[Na+].

Клетки плотного пятна. Дефицит [Na+] в канальце → высокая активность циклооксигеназы II → секреция простагландинов. Простагландины стимулируют секрецию ренина юкстагломерулярными клетками.

Гладкомышечные клетки стенки приносящей артериолы функционируют как барорецепторы. При снижении давления уменьшается растяжение стенки артериолы, что вызывает усиление секреции ренина юкстагломерулярными клетками.

Норадреналин (адреналин): вазоконстрикция почечных сосудов, стимулирует секрецию ренина из зернистых клеток приносящей артериолы. Уменьшает как почечный кровоток, так и фильтрацию.

Ангиотензин II: сужение просветов приносящей и выносящей артериол, стимуляция сокращений мезангиальных клеток. Уменьшение перфузии почки и фильтрации.

Вазопрессин, как и ангиотензин II, стимулирует сокращение мезангиальных клеток.

Эндотелины, секретируемые под влиянием норадреналина и ангиотензина II из эндотелия кровеносных сосудов коры почки и из мезангиальных клеток, вызывают местный сосудосуживающий эффект и значительно снижают как перфузию почки, так и фильтрацию.

Интерстиций почки

•отростчатые фибробластоподобные интерстициальные клетки и ретикулиновые волокна

•интерстициальные клетки синтезируют эритропоэтин, простагландины

Мочевыводящие пути

•Слизистая, подслизистая, мышечная и наружная соединительнотканная оболочки.

•Слизистая оболочка образована переходным эпителием и собственным слоем

•Переходный эпителий выстилает малые и большие почечные чашечки, лоханку, мочеточник, мочевой пузырь, начальный отдел уретры.

124

Развитие половых систем

Мочевыделительная и половая системы развиваются из промежуточной мезодермы (нефротома).

¾На 4–5 нед. развития на медиальной стороне мезонефроса (в тораколюмбальном отделе нефротома) происходит формирование гонадных валиков — зачатков индифферентных половых желёз (гонад).

¾Урогенитальные (гонадные) валики — индифферентные гонады — зачатки будущих половых желёз (яичек и яичников). Индифферентные гонады состоят из заселяемого первичными половыми клетками коркового и мозгового вещества.

¾Параллельно первичные половые клетки из стенки желточного мешка начинают мигрировать в направлении гонадных валиков.

¾Мужской и женский эмбрионы имеют две пары половых протоков:

мезонефрические (вольфовы) протоки парамезонефрические (мюллеровы) протоки

Вкаудальном отделе обе пары протоков открываются в мочеполовой синус.

Дифференцировка яичника и яичка из индифферентных гонад

Y-хромосома — потенциальная детерминанта генетически мужского пола. Y- хромосома кодирует образование фактора, детерминирующего развитие мужских гонад — TDF (testis determing factor). Регуляторный фактор TDF — индуктор развития мужской половой железы. Фактор кодируется геном Y-хромосомы SRY

(Sex-determining Region Y).

Мутация гена, кодирующего TDF, приводит к реверсии пола и дисгенезии гонад. Генетический мужчина (46XY) имеет женский фенотип.

¾Половая дифференцировка начинается на 8-й неделе. До 45–50 дня зачатки гонад не имеют половой дифференцировки.

¾В присутствии TDF индифферентная (бипотентная) гонада развивается как яичко. В отсутствие TDF индифферентная гонада развивается как яичник. Дифференцировку других структур определяют мужские половые гормоны и мюллеров ингибирующий фактор (MIF Müllerian Inhibiting Factor).

Экспрессия TDF в клетках Сертоли инициирует транскрипцию гена, кодирующего МИФ. МИФ вызывает регрессию парамезонефрических (мюллеровых) протоков у плода мужского пола.

¾Мутация гена, кодирующего МИФ, приводит к билатеральному крипторхизму, паховым грыжам (в грыжевом мешке находятся матка и маточные трубы).

¾При кариотипе 46XY из клеток мезенхимы гонадного валика дифференцируются клетки Лейдига яичек плода. Под контролем гонадотропинов (хорионического и гипофизарного) клетки Лейдига яичек плода секретируют тестостерон.

125

¾При кариотипе 46XX из клеток мезенхимы гонадного валика дифференцируются интерстициальные клетки паренхимы яичника → клетки theca interna (секретируют андростендион).

¾Фолликулярные клетки (клетки гранулёзы), как и клетки Сертоли, происходят из бипотентных клеток полового тяжа

Дифференцировка женских и мужских половых структур

Мужской и женский эмбрионы имеют две пары половых протоков: мезонефрические и парамезонефрические. В каудальном отделе обе пары протоков открываются в мочеполовой синус.

Внегонадные половые протоки происходят из мезонефрического и парамезонефрического протоков.

Мужской (вольфов, мезонефрический) проток дренирует первичную почку эмбриона; у мужчин впоследствии развивается в мужские половые структуры.

¾В женском организме (при отсутствии тестостерона) мезонефрические протоки облитерируются. Остатки этих протоков у женщин могут явиться причиной кист шейки матки или влагалища.

¾Под влиянием тестостерона (из фетальных интерстициальных клеток Лейдига) мезонефрические протоки формируют сеть яичка, придаток, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.

¾MIF вызывает регрессию парамезонефрических (мюллеровых) протоков у

плода мужского пола.

Женский (мюллеров, парамезонефрический) проток — трубочка, тянущаяся вдоль первичной почки почти параллельно мезонефральному протоку. В каудальном отделе они сливаются в единый проток, открывающийся вместе с мезонефрическими протоками в мочеполовой синус.

¾При отсутствии MIF (даже без поддержки овариальных гормонов) парамезонефрические протоки дифференцируются в маточные трубы (краниальный отдел), матку и верхнюю часть влагалища (каудальный

отдел).

Двойная матка. Несращение парамезонефрических протоков → две матки, две шейки матки и два влагалища. Недостаточное сращение парамезонефрических протоков → две матки, две шейки и одно влагалище, или две матки, одна шейка и одно влагалище.

Наружные половые органы дифференцируются из мочеполового синуса, полового бугорка, половых складок и половых валиков.

Половое созревание

Инициируется в специальном центре ЦНС, нейроны которого по мере приближения пубертата становятся менее чувствительными к действию половых гормонов. Синтез и секрецию половых гормонов регулирует цепочка «гонадолиберин гипоталамуса — гонадотропины гипофиза».

126

Изменения в нейрогормональной регуляции секреции гонадолиберина → вызванная секреция гонадотропных гормонов → повышение уровня половых стероидных гормонов → развитие вторичных половых признаков и репродуктивной способности.

Дифференцировка примордиальных половых клеток

На второй неделе эмбрионального развития в проксимальной части эпибласта дифференцируется примерно 40 примордиальных половых клеток.

Морфогены BMP4 и BMP8b (из клеток внезародышевой эктодермы) и BMP2 (из клеток внезародышевой энтодермы) контролируют дифференцировку примордиальных половых клеток.

В ходе гаструляции экспрессия Ifitm/mil/fragilis (индуцированный интерфероном трансмебранный белок) обеспечивает миграцию клеток из эпибласта через первичную полоску в энтодерму желточного мешка по принципу репульсивного (отталкивающего) механизма.

На 4-й неделе развития примордиальные половые клетки из желточного мешка по ходу брыжейки мигрируют в направлении половых валиков.

Гаметогенез

Стадии гаметогенеза

¾Размножение. В овогенезе завершается до рождения.

¾Рост.

¾Созревание (мейоз). Гаплоидный набор, кроссинговер, случайное расхождение родительских хромосом).

¾Формирование (спермиогенез). Эта стадия отсутствует в овогенезе.

Овогенез

В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения (митоз) и начала созревания (мейоз), образуя овоциты 1-го порядка (профаза 1-го деления мейоза). К 7 месяцам внутриутробного развития стадия созревания обрывается, овоциты 1-го порядка приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

С наступлением половой зрелости и установлением овариальноменструального цикла при созревании фолликула на пике лютропина непосредственно перед овуляцией завершается 1-е деление мейоза и начинается 2- е, но останавливается в метафазе (овоцит 2-го порядка). Овоцит 2-го порядка поступает в яйцевод. Завершение 2-го деления мейоза происходит при контакте со сперматозоидом, при этом образуется зрелая яйцеклетка и второе полярное (направительное) тельце. Зрелая яйцеклетка имеет 22 аутосомы и одну X- хромосому. Сразу после завершения мейоза происходит оплодотворение.

Сперматогенез

Начинается с наступлением половой зрелости. В результате двух делений мейоза образуются четыре сперматиды, имеющие по 22 аутосомы и одной X- или

127

Y-хромосоме. При кроссинговере известны случаи транслокации генов из хромосомы Y в хромосому Х. Сперматиды вступают в стадию формирования.

Яички, в отличие от яичников, располагаются вне полости тела (в мошонке). Это обстоятельство важно для нормального течения сперматогенеза, происходящего при температуре 34 °С и ниже. При крипторхизме сперматогенез блокирован.

¾Шесть из 1.000 детей рождается с различными хромосомными нарушениями

¾Большинство хромосомных заболеваний возникает в результате мутаций de novo в мейозе при овоили сперматогенезе, по этой причине у других членов семьи их не обнаруживают.

¾Аномалии числа хромосом возникают вследствие нерасхождения хромосом.

¾Половые хромосомы. Синдром Тернера 45Х0, синдром Кляйнфелтера

47ХХY, 47ХХХ, 47ХYY.

¾Аутосомы. Синдром Дауна (трисомия 21), трисомия 13, трисомия 18.

¾Аномалии структуры. Небольшие делеции и дупликации могут быть следствием неравного кроссинговера. При этом одна из хромосом получит дополнительный генетический материал, а в гомологичной хромосоме окажется его нехватка.

¾Подавляющая часть случаев синдрома Дауна вызвана нерасхождением пары хромосом 21 в мейозе у матери. Частота рождения детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери от 1/2000 в 20 лет до 1/12 в 50 лет.

Герминогенные опухоли

¾Возникают из клеточных предшественников половых клеток. Трансформированные незрелые половые клетки способны к дифференцировке в различные клеточные типы.

¾Полипотентные клетки образуют эмбриональные карциномы.

¾Клетки эмбрионального типа или клетки с соматической дифференцировкой образуют тератомы доброкачественная опухоль, состоящая из зрелых производных всех трёх зародышевых листков. В тератомах обычно преобладают фрагменты кожи и нервной ткани. Тератокарциномы могут содержать как эмбриональные, так и внеэмбриональные производные всех трёх зародышевых листков.

¾Клетки с внеэмбриональной дифференцировкой образуют опухоли желточного мешка, хорионкарциномы.

¾Недифференцированные половые клетки образуют:

семиномы яичка, состоят из похожих на сперматогонии клеток; дисгерминомы яичниковый эквивалент семиномы яичка.

128

Мужская половая система

Мужская половая система состоит из половых желёз (яички), комплекса половых протоков (выносящие канальцы, проток придатка, семявыносящий проток, семявыбрасывающий проток), добавочных желёз (семенные пузырьки, предстательная железа, бульбоуретральные железы) и полового члена.

Яичко

Функции:

Сперматогенез (гаметы 22X, 22Y)

Эндокринная функция (тестостерон, эстрогены, ингибин, мюллеров ингибирующий фактор, андроген связывающий белок)

Строение:

¾Медиальная, латеральная и передняя поверхность яичка покрыты брюшиной (tunica vaginalis)

¾Белочная оболочка (tunica albuginea) плотная соединительнотканная полностью окружающая яичко

¾Сосудистая оболочка (tunica vasculosa)

¾Соединительнотканные трабекулы делят паренхиму органа на 250 долек, содержащих 1-4 извитых семенных канальцев

¾Средостение содержит сеть яичка (rete testis)

¾Интерстициальная соединительная ткань (между канальцами) содержит эндокринные клетки Лейдига

Извитые семенные канальцы

¾30-80 см и 150 мкм в диаметре, общая длина 300-900 м

¾Открываются в прямые канальцы

¾Снаружи покрыты тонкой соединительнотканной оболочкой

¾у мальчиков извитые семенные тяжи (нет просвета)

¾Канальцы выстилает сперматогенный эпителий, содержащий два типа клеток: сперматогенные (сперматогонии, сперматоциты I, сперматоциты II, сперматиды, сперматозоиды) и поддерживающие клетки – сустентоциты (клетки Сертоли).

¾Шесть типов клеточных ассоциаций (занимают ограниченный сектор)

Сперматогенный эпителий

На базальной мембране располагаются поддерживающие эпителиальные клетки, а также сперматогонии типов А и В. Ближе к просвету канальца лежат сперматоциты первого и второго порядков, над которыми находятся сперматиды на различных этапах развития и сперматозоиды.

Сустентоциты (клетка Сертоли)

¾Цилиндрические клетки с гофрированной апикальной и латеральной поверхностями, куда погружены половые клетки на разных стадиях развития

129

¾Боковые отростки связаны плотными контактами, разделяющими сперматогенный эпителий на базальной и адлюминальное пространства (гематотестикулярный барьер)

¾Физическая поддержка половых клеток

¾Трофическая функция

¾Фагоцитоз клеточных остатков после спермиогенеза

¾В мембрану встроены связанные с G-белком рецепторы ФСГ

¾Секретируют в кровь эстрогены, ингибин, мюллеров ингибирующий фактор

¾Синтез АСБ в просвет канальца, фактор стволовых клеток, трансферрин

¾Секреция жидкости для транспорта сперматозоидов в семенных канальцах.

Гематотестикулярный барьер

Сустентоциты (клетка Сертоли) в период полового созревания вблизи базальной мембраны образуют плотные контакты, формирующие гематотестикулярный барьер.

¾В адлюминальном пространстве сперматогенного эпителия создаётся специфическая гормональная среда с высоким уровнем тестостерона.

¾Избирательная проницаемость барьера изолирует созревающие половые клетки от токсических веществ и препятствует развитию аутоиммунного ответа против поверхностных Аг, экспрессирующихся на мембране сперматозоидов в процессе их созревания.

Сперматогенез

Начинается с наступлением половой зрелости. В результате двух делений мейоза образуются четыре сперматиды, имеющие по 22 аутосомы и одной X- или Y-хромосоме. При кроссинговере известны случаи транслокации генов из хромосомы Y в хромосому Х. Сперматиды вступают в стадию формирования.

Сперматогенез (путь от сперматогонии до сперматозоида) в извитых семенных канальцах длится 65 дней, но окончательная дифференцировка сперматозоидов происходит в протоке придатка яичка в течение следующих двух недель. Только в области хвоста придатка сперматозоиды становятся зрелыми половыми клетками и приобретают способность к самостоятельному передвижению и оплодотворению яйцеклетки. На стадиях размножения, роста и созревания сперматогенные клетки входят в состав клеточных ассоциаций.

Спермиогенез:

Постмейотическая стадия морфологических изменений сперматид с образованием сперматозоидов Фаза Гольджи:

¾В составе комплекса Гольджи появляется акросомный пузырёк с акросомной гранулой.

¾Центриоли мигрируют на противоположную сторону клетки и инициируют сборку аксонемы

130

Фаза головной шапочки:

Акросомный пузырёк уплощается, покрывает 2/3 поверхности ядра Фаза акросомы:

¾Акросомная гранула заполняет акросомный пузырёк → акросома

¾Хроматин конденсируется, ядро вытягивается

¾Микротрубочки образуют цилиндрическую манжетку

¾Митохондрии мигрируют и спиралеобразно располагаются вокруг аксонемы

¾Сперматида переворачивается хвостом в просвет канальца

Фаза созревания:

¾Ядро приобретает окончательную форму

¾Сперматида избавляется от лишней цитоплазмы, разрушается манжетка

¾Разрываются цитоплазматические мостики.

Эндокринные интерстициальные клетки (Лейдига)

¾Локализуются между извитыми семенными канальцами

¾Развита эндоплазматическая сеть, многочисленные митохондрии, липидные включения, палочковидные кристаллы Райнке

¾В мембрану встроены связанные с G-белком рецепторы лютропина

Тестостерон

¾5α-редуктаза → дигидротестостерон

¾3α -редуктаза → андростендиол

¾Циркулирует в крови в комплексе со стероидсвязывающим глобулином или альбумином

¾В плодном периоде определяет развитие плода по мужскому типу

¾В постнатальном обеспечивает развитие вторичных половых признаков, сперматогенез, функцию простаты, семенных пузырьков, бульбоуретральных желёз, рост мышечной массы, хряща, окостенение эпифизарной пластинки, увеличение содержания ЛПНП и снижение ЛПВП

¾Ароматизация тестостерона в печени, жировой и нервной тканях с помощью фермента Р450 ароматазы приводит к образованию эстрадиола и эстрона

¾Деградация в печени, экскреция с мочой

Взаимодействие клетки Лейдига и клетки Сертоли

Гормональная регуляция сперматогенеза

Гонадолиберин поступает в кровь из аксонов нейросекреторных клеток в пульсирующем режиме с пиковыми интервалами около двух часов. Гонадотропные гормоны, как и гонадолиберин, высвобождаются в кровь также в пульсирующем режиме, что особенно характерно для лютропина, пики концентрации которого в крови мужчин наблюдаются с интервалами 90–120 мин.

•Фоллитропин стимулирует в сустоцитах секрецию андрогенсвязывающего белка (АСБ), а также ингибина, который блокирует секрецию фоллитропина гонадотрофами аденогипофиза по принципу отрицательной обратной связи.

131

•Лютропин активирует в интерстициальных эндокринных клетках секрецию тестостерона. Часть тестостерона поступает в кровоток, а другая часть в сустентоцитах соединяется с АСБ и секретируется в адлюминальное

пространство, или путём ароматизации превращается в эстрогены. Циркулирующие в крови тестостерон и эстрадиол оказывают отрицательный обратный эффект на секрецию лютропина.

Половые протоки

Выносящие канальцы (ductuli efferentes).

Выстланы эпителием, клетки которого имеют разную высоту (гирляндный эпителий). Высокие цилиндрические клетки снабжены ресничками, способствующими перемещению сперматозоидов. Низкие кубические клетки имеют микроворсинки и содержат лизосомы. Функция этих клеток заключается в реабсорбции жидкости, образующейся в яичках.

Проток придатка (ductus epididymis).

¾Одиночный и сильно извитой каналец длиной 6 метров. Место функционального созревания и запасания сперматозоидов.

¾В эпителии различают базальные и цилиндрические клетки со стереоцилиями (пламенный эпителий).

¾Реабсорбция жидкости, фагоцитоз погибших сперматозоидов, секреция сиаловой кислоты и глицерофосфохолина, ингибирующих капацитацию.

Семявыносящий проток (ductus deferens).

Имеет толстую стенку, состоящую из слизистой, мышечной и адвентициальной оболочек. Слизистая оболочка представлена собственным слоем и эпителием, напоминающим эпителий протока придатка. Мышечная оболочка образована внутренним и наружным продольными и средним циркулярным слоями ГМК. Сокращение ГМК способствует выбрасыванию сперматозоидов во время эякуляции.

Семявыбрасывающий проток (ductus ejaculatorius).

Открывается в простатическую часть мочеиспускательного канала. Мышечная оболочка отсутствует.

Добавочные железы

Семенные пузырьки — две извитые трубки длиной до 15 см, открывающиеся в семявыбрасывающий проток (сразу за ампулой семявыносящего протока). Стенка трубки состоит из трёх оболочек: слизистой, мышечной и соединительнотканной.

Слизистая оболочка имеет выраженную складчатость и выстлана однослойным многорядным цилиндрическим эпителием (секреторные и базальные клетки).

Мышечная оболочка образована внутренним циркулярным и наружным продольным слоями ГМК.

132

Секрет

¾Вязкая желтоватого цвета жидкость (70% эякулята), поступает в семявыбрасывающий проток во время эякуляции.

¾Секрет разжижает семя, содержит аминокислоты, фруктозу, соли аскорбиновой и лимонной кислот, холин, простагландины — т.е. вещества, обеспечивающие сперматозоиды энергетическим запасом, повышающие их выживаемость и функциональную активность.

¾Фруктоза и кристаллы холина маркёры семенной жидкости в судебной

медицине.

Бульбоуретральные железы (Купера) — две трубчато-альвеолярные железы,

погружённые в скелетную мышечную ткань мочеполовой диафрагмы. Вязкий слизистый секрет (галактоза, галактозамин, галактуроновая кислота) выделяется в период полового возбуждения, служит для смазки уретры перед эякуляцией.

Предстательная железа Строение. Состоит из 30–50 разветвлённых трубчато-альвеолярных желёз,

разделённых содержащими значительное количество ГМК перегородками соединительной ткани. Каждая железа имеет собственный выводной проток, открывающийся в просвет уретры.

Секрет попадает в мочеиспускательный канал за счёт сокращения ГМК железы, принимает участие в разжижении семени и способствует его прохождению по мочеиспускательному каналу при эякуляции. В нормальном секрете предстательной железы обнаружены липиды, фибринолизин, простатоспецифичный Аг (сериновая протеаза), кислая фосфатаза.

Клинические аспекты

Семинома. 90% опухолей яичка из половых клеток. Повышенный уровень хорионического гонадотропина человека.

Доброкачественная гипертрофия простаты. Лечение: ингибиторы 5α- редуктазы, антагонисты рецепторов андрогенов.

Карцинома (рак предстательной железы). Маркёр: увеличение в крови содержания простато-специфичного Аг. Метастазы в позвонки поясничного отдела, кости таза.

Неподвижные сперматозоиды. При синдромах Картагенера и неподвижных ресничек сперматозоиды не передвигаются, хотя такие мужчины потенциально фертильны. В этих случаях проводят оплодотворение in vitro с последующим введением концептуса в матку.

Дефектная акросома. По разным оценкам, эта патология составляет до 15% мужского бесплодия. Сперматозоиды имеют головку округлой формы, они подвижны, но невозможна акросомная реакция.

Азооспермия. В эякуляте нет сперматозоидов. Причины: дефекты сперматогенеза при мутациях гена одного из факторов азооспермии (фактор 1 азооспермии, ген AZF; фактор 2 азооспермии, ген AZF2; Y-сцепленное

133

наследование), лучевое поражение, непроходимость выводящих путей мужской половой системы.

Олигозооспермия. Число сперматозоидов в 1 мл эякулята 20 млн и менее. Гипогонадизм. Тестикулярная недостаточность поражает две функции —

сперматогенез в извитых семенных канальцах и синтез тестостерона в интерстициальных эндокринных клетках. Дефекты сперматогенеза вызывают стерильность; дефицит тестостерона приводит к неадекватному развитию и поддержанию вторичных половых признаков. Причины гипогонадизма: нарушения в гипоталамо-гипофизарной системе (гипогонадотропный гипогонадизм) и первичные нарушения яичек с неизбежной стимуляцией секреции лютропина и фоллитропина (гипергонадотропный гипогонадизм).

Женская половая система

Репродукция (воспроизводство) — главнейшая функция женской половой системы. Разные органы системы специализированы для выполнения конкретных задач. Органы половой системы женщины детородного возраста вне беременности подвергаются циклическим изменениям. Комплекс таких изменений — овариально-менструальный цикл. В среднем цикл продолжается 28 дней.

Овариальный цикл

Первая половина овариального цикла — фолликулярная (под влиянием ФСГ происходит развитие части примордиальных фолликулов), вторая половина — лютеиновая (под влиянием ЛГ из клеток овулировавшего фолликула формируется эндокринная железа — жёлтое тело). Овуляция приходится примерно на середину цикла. Развитие фолликулов происходит по схеме: примордиальный → первичный → вторичный → третичный → зрелый (преовуляторный). Овариальный цикл сопровождается характерными изменениями содержания гормонов в крови.

Овогенез

В претерпевающих дифференцировку яичниках овогонии вступают в стадию размножения и начала созревания, образуя овоциты первого порядка. К семи месяцам внутриутробного развития стадия созревания обрывается, овоциты первого порядка в профазе первого мейотического деления приобретают оболочку из фолликулярных клеток (образуется примордиальный фолликул) и вступают в длительный период покоя, вплоть до наступления половой зрелости.

С наступлением половой зрелости и установлением овариальноменструального цикла на пике лютеинизирующего гормона завершается первое деление мейоза, начинается второе, но не завершается (овоцит второго порядка). Сигнал для завершения второго мейотического деления — оплодотворение, овоцит второго порядка делится с образованием зрелой яйцеклетки и второго полярного (направительного) тельца. Зрелая яйцеклетка имеет 22 аутосомы и одну X- хромосому Фолликулярная стадия. Происходит созревание фолликула по схеме:

примордиальный → первичный → вторичный → зрелый.

134

Гонадотропные гормоны ФСГ и ЛГ регулируют рост фолликула и продукцию фолликулярными клетками эстрогенов.

Овуляция происходит на пике ЛГ, истончение и разрыв стенки фолликула происходят под влиянием простагландинов и протеолитических ферментов гранулёзы.

Лютеиновая стадия. На месте овулировавшего фолликула последовательно образуются: геморрагическое тело (остаток фолликула, заполненный сгустком крови ) → менструальное жёлтое тело (временная железа внутренней секреции) → белое тело (рубцовая ткань на месте жёлтого тела).

Организация фолликула:

Яйцеклетка на стадии овоцита I порядка Фолликулярные клетки (гранулёза) Прозрачная оболочка Клетки внутренней теки Наружная тека

2 млн при рождении 40 тыс в пубертате 98% погибает в репродуктивном периоде. Атретические фолликулы образуются на месте вторичных после овуляции зрелого фолликула.

Риск генных дефектов плода увеличивается с возрастом матери, что не в последнюю очередь объясняется чрезвычайно большой продолжительностью жизни овоцита до его оплодотворения (до 40–50 лет). Частота рождения детей с синдромом Дауна увеличивается с возрастом матери от 1:2000 в 20 лет до 1:12 в 50 лет.

Эстрогены

Холестерин поступает в клетки внутренней теки путём опосредованного рецептором эндоцитоза. Лютропин в клетках теки стимулирует синтез андрогенов как и в эндокринных интерстициальных клетках яичка. Из клеток теки андрогены диффундируют в клетки гранулёзы, в которых фоллитропин активирует арамотазу, катализирующую образование эстрона и эстрадиола. Прогестерон синтезируется в лютеиновую стадию цикла, когда клетки гранулёзы приобретают рецепторы лютропина. В клетках гранулёзы отсутствует активность 17α-гидроксилазы и десмолазы, катализирующих превращение прогестерона в андрогены и поэтому лютропин стимулирует стероидогенез в клетках гранулёзы до образования прогестерона.

Прогестины

К прогестинам относится прогестерон, синтезируемый клетками жёлтого тела яичника в лютеиновую стадию овариально-менструального цикла, а также клетками хориона при наступлении беременности. Стимулируют синтез прогестерона лютропин и ХГТ. Рецептор прогестерона (ген PGR) относится к ядерным. Дефект рецептора прогестерона приводит к отсутствию характерных для секреторной фазы менструального цикла изменений эндометрия.

135

Гонадотропная клетка

•При низком содержании эстрогенов гонадолиберин стимулирует синтез ФСГ, а при высоком содержании эстрогенов — синтез ЛГ.

•Фоллитропин стимулирует появление в мембране фолликулярных клеток рецепторов лютропина.

•Высокое содержание эстрогенов в крови блокирует секрецию фоллитропина, что тормозит развитие других первичных фолликулов и стимулирует секрецию ЛГ.

•Уровень лютропина поднимается в конце фолликулярной стадии цикла. Лютеинизирующий гормон стимулирует синтез андрогенов в клетках theca.

•Андрогены из theca через базальную мембрану (стекловидная оболочка на более поздних стадиях развития) диффундируют вглубь фолликула в клетки гранулёзы, где при помощи ароматазы конвертируются в эстрогены. ФСГ в клетках гранулёзы индуцирует синтез ароматазы.

•Недостаточность плацентарной ароматазы приводит к снижению в крови беременной уровня эстрогенов и повышению уровня андрогенов, что сопровождается маскулинизацией беременной женщины.

Эстрогены (преимущественно 17β-эстрадиол) стимулируют пролиферацию фолликулярных клеток и экспрессию новых рецепторов ФСГ и стероидов. Эстрогены усиливают действие фоллитропина на фолликулярные клетки, предотвращают атрезию фолликула.

Ингибин подавляет синтез ФСГ. Активин стимулирует синтез ФСГ.

Жёлтое тело

Развитие

•На месте овулировавшего фолликула (гемморагическое тело) под влиянием ЛГ

•Прорастают сосуды

•Лютеинизация клеток (гипертрофия, накопление элементов гладкой ЭПС, липидов.

Функция

¾Гранулёзолютеиновы клетки синтезируют прогестерон и эстрогены.

¾Текалютеиновые клетки синтезируют андрогены, прогестерон.

¾Пик прогестерона достигает на 8-9 день после овуляции, что приблизительно соответствует времени имплантации.

Менструальное жёлтое тело функционирует до завершения цикла (имплантации нет).

Жёлтое тело беременности активно функционирует в течение первой половины беременности. Расцвет жёлтого тела обеспечивает плацентарный ХГТ через рецепторы ЛГ, инволюция начинается когда плацента становится главным источником прогестерона.

136

Белое тело — соединительнотканный рубец на месте завершившего функцию и дегенерировавшего жёлтого тела.

Функциональные кисты яичника

Развиваются из:

¾неовулировавшего зрелого фолликула

¾если после овуляции фолликул немедленно закрылся Спонтанно подвергаются инволюции

Опухоли яичника

•Из герминативного эпителия (наиболее часто возникающая кистозная опухоль, содержит серозную жидкость или слизь).

•Из половых клеток (дисгерминома).

•Из фолликулярных клеток (опухоль клеток полового тяжа).

•Стромальные опухоли.

Матка

Эндометрий: однослойный цилиндрический эпителий и собственный слой

спростыми трубчатыми железами (маточные крипты).

¾Базальный слой обеспечивает регенерацию эндометрия, кровоснабжение из прямых артерий.

¾Функциональный слой подвергается циклическим изменениям, кровоснабжается из спиральных артерий. Выделяют компактную (zona compacta), обращённую к просвету, и более глубокую — губчатую (zona spongiosa).

¾Эндометриоз эктопические очаги функционирующей ткани эндометрия в органах малого таза.

Миометрий: содержит stratum vasculare. При беременности происходит гипертрофия и пролиферация ГМК. При родах ГМК сокращаются в ответ на окситоцин и простагландины (PGE2, PGF2α).

Фибромиома матки доброкачественная опухоль, состоящая из ГМК, гормональнозависимая.

Менструальный цикл

Изменения гормонального фона (содержание в крови эстрогенов и прогестерона в разные дни овариального цикла) прямо влияют на состояние эндометрия. В репродуктивном периоде каждые 28±7 дней эндометрий проходит три фазы:

¾Менструальная фаза — отторжение функционального слоя эндометрия, продолжается 5±2 дня. Индуцирована скручиванием и склерозированием спиральных артерий.

¾Пролиферативная фаза — пролиферация клеток базального слоя и восстановление функционального слоя эндометрия с 5 по 14 сутки.

137

¾Секреторная фаза — гипертрофируются функциональный слой, усиливается секреция маточных желёз (гликоген, гликопротеины, липиды, муцин), продолжается с 15 по 28 день.

События, предшествующие оплодотворению

Направленная миграция

Хемотаксис — направленная миграция сперматозоидов по градиенту химических веществ, выделяемых овулировавшей яйцеклеткой. Хемоаттрактанты попадают в маточную трубу в составе фолликулярной жидкости лопнувшего фолликула, а также секретируются яйцеклеткой и фолликулярными клетками corona radiata. Обонятельне рецепторы hOR17-4, локализованные в мембране хвоста сперматозоида, отвечают за хемотаксис. Пахучее вещество bourgeonal, имеющее запах цветка лилии, специфически связывается с рецептором hOR17-4 и является сильным хемоаттрактантом для сперматозоидов. Активация рецепторов приводит к повышению концентрации Ca2+ в цитоплазме хвоста, что способствует ускоренному и направленному вперед движению сперматозоида.

Капацитация

Капацитация (длительностью 7 часов) – процесс активации (окончательного созревания) и ускорения движения сперматозоида в женских половых путях. В результате капацитации сперматозоид приобретает способность к оплодотворению (связывание с прозрачной оболочкой и развитие акросомной реакции).

В основе механизма капацитации - усиление фосфорилирования остатков тирозина в мембране сперматозоида, что приводит к повышению его двигательной активности и готовности к акросомной реакции. Прогестерон и фолликулярная жидкость способствуют фосфорилированию.

•Семеногелины I и II - основные белки семенной жидкости (продуцируются в семенных пузырьках) – предотвращают капацитацию незрелых сперматозоидов.

•Гликоделин-S содержится в семенной жидкости, блокирует капацитацию сперматозоидов до эякуляции.

•Гликоделин-А секретируется клетками эндометрия и маточных труб, блокирует связывание сперматозоида с прозрачной оболочкой яйцеклетки.

•Гликоделин-F содержится в фолликулярной жидкости, ингибирует прикрепление сперматозоидов к прозрачной оболочке, подавляет индуцированную прогестероном акросомную реакцию.

События в ходе эмбрионального периода (первые 8 недель беременности):

•оплодотворение Æ зигота Æ дробление Æ морула Æ бластоциста Æ гаструла Æ органогенез (формирование зачатков органов, появление сердцебиения на 21 день).

138

Оплодотворение и имплантация

1 сутки - оплодотворение. 3 суток - перемещение по яйцеводу (дробление), 4- е сутки - в полость матки, 5,5–6-е сутки – имплантация бластоцисты.

События в ходе имплантации:

•формирование рецептивного поля для бластоцисты в эндометрии (под влиянием эстрогена, LIF);

•удаление прозрачной оболочки, экспрессия трофобластом L-селектина, ανβ3-интегрина, прочное связывание с эпителием эндометрия;

•образование цитотрофобласта и синцитиотрофобласта, погружение зародыша в эндометрий;

•образование из эндометрия децидуальной оболочки.

•Пузырный занос — состояние, сопровождающееся пролиферацией трофобласта, заполняющего полость матки. Клиническая картина пузырного заноса создаёт впечатление нормально прогрессирующей беременности.

Маточная труба

¾Железистые клетки вырабатывают богатый питательными веществами секрет, питание сперматозоидов и концептуса.

¾Реснитчатые клетки и ГМК мышечной оболочки способствуют продвижению концептуса в матку. Уровень эстрогенов и прогестерона регулируют активность ресничек.

Шейка матки

¾Железы вырабатывают водянистый секрет в пролиферативную фазу и вязкий густой в секреторную.

¾Релаксин плаценты размягчает соединительную ткань при родах.

¾В пубертатном периоде однослойный цилиндрический эпителий переходит на влагалищную порцию шейки матки (зона трансформации). Под действием кислой среды (рН3, молочная кислота) происходит трансформация цилиндрического эпителия в плоский (плоскоклеточная

метаплазия).

Плоскоклеточная карцинома шейки матки. Выявлена этиологическая роль вируса папилломы человека. Для диагностики широко применяется метода исследования мазков по Папаниколау (Пап-мазок).

Провизорные органы

На ранних стадиях развития закладываются провизорные органы: хорион, амнион, желточный мешок и аллантоис. Они образуют оболочки зародыша, связывают его с организмом матери и выполняют некоторые специальные функции.

139

Источники Бластоциста состоит из внутренней клеточной массы (эмбриобласт) и

трофобласта. На 8-9-е сутки внутренняя клеточная масса расслаивается на эпибласт (первичная эктодерма) и гипоблает (первичная энтодерма), а также даёт начало зародышевой и внезародышевой мезодерме. Клетки гипобласта не принимают участия в образовании структур плода, их потомки . присутствуют исключительно

всоставе провизорных органов.

•Внезародышевая энтодерма → желточный мешок и аллантоис.

•Внезародышевая эктодерма (из эпибласта) → амнион.

•Внезародышевая мезодерма (из эпибласта):

•внутренний листок вместе с трофобластом → хорион → плацента.

•наружный листок → амнион, желточный мешок, аллантоис.

•Трофобласт → цитотрофобласт и синцитиотрофобласт → хорион → плацента.

Плацента

Развитие

Имплантация бластоцисты (6 сутки).

Втрофобласте различают полярную область, покрывающую внутреннюю клеточную массу, и пристеночную (муральную) часть, образующую бластоцель. Клетки мурального трофобласта устанавливают контакт с материнской тканью в имплантационной крипте эндометрия матки и к моменту имплантации достигают состояния терминальной дифференцировки. В трофобласте развиваются два слоя: внутренний (цитотрофобласт) и наружный (синцитиотрофобласт).

Входе имплантации бластоциста вступает в тесный контакт с эпителием слизистой оболочки матки. В некоторых местах соприкасающиеся эпителиальные клетки матки и клетки трофобласта формируют специализированные контакты, в т.ч. щелевые. Под действием маточного секрета, содержащего гликопротеины, прозрачная оболочка растворяется. После этого бластоциста прикрепляется к эндометрию областью полярного трофобласта. Через двое суток бластоциста оказывается полностью погруженной в слизистую оболочку матки. Децидуальная (отпадающая) оболочка образуется на всем протяжении эндометрия, но раньше она развивается в области имплантации. К концу второй недели эндометрий полностью замещается децидуалъной оболочкой, в которой различают губчатую (спонгиозную) и компактную зоны. Более рыхлая губчатая зона содержит остатки желез эндометрия.

Хорион Соединение трофобласта и внезародышевой мезодермы приводит к

образованию хориона. В формировании хориона -различают три периода:

•Предворсинчатый период (8 сутки). В коде имплантации клетки трофобласта пролиферируют и образуют цитотрофобласт, снаружи от которого расположен синцитий – производное цитотрофобласта. На ранних сроках имплантации трофобласт не обладает выраженными