МЕДИЦИНСКАЯ ХИМИЯ

2

ВВЕДЕНИЕ

Становление медицинской химии как самостоятельной области химической науки происходило на протяжении ряда десятилетий XX в. Её корни – в органической и фармацевтической химии. Зарождению этой области знаний способствовали работы Кнорра, Эрлиха, Дэйла, Лэнгли, а также исследовательских групп немецкой фармацевтической промышленности, создававшим антималярийные препараты.

Американское химическое общество в 1909 г. организовало отделение фармацевтической химии, которое в 1920 г. было переименовано в отделение лекарственных веществ,

а в 1928 г. в отделение химии лекарств (Division of Medicinal Chemistry). Следует под-

черкнуть, что название Medicinal означает лекарственный, а не медицинский. Последний в англоязычной транскрипции – Medical. Тем не менее, в русскоязычной литературе в термин

″медицинская химия″ вкладывается тот же смысл, что и в англоязычной литературе в термин

″Medicinal Chemistry″.

В 1974 г. новая отрасль химии была настолько признанной, что в документе IUPAC

″Технический доклад номер 13″ было принято официальное определение:

″Медицинская химия занимается обнаружением, изучением, идентификацией и объяс-

нением механизма действия биологически активных соединений на молекулярном уровне″. По определению К. Вермута, предметом медицинской химии является дизайн и получение биологически активных веществ (БАВ), которые могут быть использованы в медицине

для профилактики и/или лечения заболеваний человека и животных.

Медицинская химия может считаться также частью фармакологии, поскольку термин фармакология (″pharmacon″ + ″logos″) означает изучение лекарств.

Содержанием медицинской химии в начале ХХ в. являлись поиск так называемых соединений-лидеров и последующая их модификация. Эти задачи сохранили свою актуальность и в наши дни.

Соединения-лидеры обнаруживались чаще всего среди природных соединений. Их модификация проводилась с целью повышения доступности, увеличения активности, устранения токсичности или других нежелательных побочных эффектов. Так, например, прототипом синтетических местных наркотиков и фенилалкиламиновых симпатамиметиков был кокаин.

Пауль Эрлих впервые установил роль метаболизма БАВ в формировании их фармакологических свойств. Он обнаружил известные химиотерапевтические свойства неорганических соединений мышьяка у органических аналогов нетоксичных ароматических сульфоновых кислот, содержащих пятивалентный мышьяк. Такие соединения биовосстанавли-

3

ваются в оксиды трёхвалентного мышьяка, проявляющие более высокую активность. Это послужило основой включения метаболизма БАВ в процесс конструирования лекарств (drug design).

Большую роль в дальнейшем сыграли представления Эрлиха о рецепторах как молекулярных мишенях лекарственных средств.

Новый крупный прорыв в установлении механизма действия лекарственных средств произошёл в 1905 г. с обнаружением того, что действие известного в то время сосудосуживающего средства адреналина сходно с эффектом раздражения нервных окончаний. Это послужило основой для развития учения о химической природе передачи нервного возбуждения.

Развитие медицинской химии во 2-ой половине ХХ в. тесно связано с развитием различных областей знания, появлением новых отраслей науки.

В 50-е годы основные работы – в области синтетической химии. Далее приобретают всё больший удельный вес фармакологические и биохимические исследования. Вслед за этим важную роль начинают играть идеи физико-органической химии, пришедшие в медицинскую химию. В 70-е годы в решении задач медицинской химии всё шире начинают принимать участие биофизики. Затем следуют этапы, связанные с развитием компьютерной химии, молекулярной биологии. Современный этап характеризуется применением генноинженерных идеологий и методов исследования.

В настоящее время медицинская химия включает в себя такие проблемы, как поиск новых природных и синтетических БАВ, их идентификация, установление структуры и конформации, разработка рациональных методов выделения и синтеза, выяснения молекулярных механизмов действия, изучение свойств, биотрансформации, фармакокинетики, установление количественной связи “структура-свойства”, конструирование новых БАВ.

Председатель Американского химического общества проф. Рональд Бреслоу в 1996 г. писал: “Медицинская химия является нашей наиболее успешной областью”.

Начиная с 1960-х годов постепенно интерес смещается от изучения химических свойств соединений к изучению биологических свойств (SAR).

4

Первой монографией, охватывающей весь спектр проблем медицинской химии, была книга А. Бургера “Медицинская химия; Междисциплинарная наука” (1951, США) (A.Burger. Medicinal Chemistry; Interseience; N.-Y., 1951).

Монументальная шеститомная монография “Полная медицинская химия” под редак-

цией К. Хэнча опубликована в 1990 г. (Англия) (Comprehensive Medicinal Chemistry. C.Hansh, ed., Oxford, 1990).

Важные научные журналы в области медицинской химии: Journal of Medicinal Chemistry;

Current Medicinal Chemistry;

European Journal of Medicinal Chemistry; II Farmaco;

Arzneimittelforschung;

Chemical and Pharmaceutical Bulletin.

Введём некоторые дефиниции, связанные с областью медицинской химии.

Биологически активные вещества (БАВ) - вещества, влияющие на процессы жизне-

деятельности человека, животных, растений и других организмов. К ним относятся лекарственные вещества, яды, пестициды, наркотики, различные возбуждающие и успокаивающие средства, применяемые в быту здоровыми или практически здоровыми людьми не с целью лечения (кофеин, никотин, алкоголь, пряности, специи и т.п.).

Лекарственное средство (синонимы: лечебное средство, лекарство) – вещество природного или синтетического происхождения или смесь веществ, используемых для лечения, профилактики и диагностики болезней … (Энциклопедический словарь медицинских терминов – М., Сов. энциклопедия, 1983, т. 2, с. 109).

Лекарственный препарат – этот термин используется как синоним лекарственного средства, особенно в случаях индивидуального синтетического вещества или его лекарственной формы.

Дефиниции, представленные в Законе Украине о лекарственных средствах (4.04.1996,

№ 123/96-ВР):

Лекарственные средства – вещества или смеси природного, синтетического или биотехнологического происхождения, которые используются для предупреждения беременности, профилактики, диагностики и лечения заболеваний человека или изменения состояния и функций организма.

К лекарственным средствам принадлежат: действующие вещества (субстанции), готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты), гомеопатические средства, средства, применяемые для выявления возбудителей заболеваний, а также

5

борьбы с возбудителями заболеваний или паразитами, лекарственные косметические средства и лекарственные добавки к пищевым продуктам.

Действующие вещества (субстанции) – биологически активные вещества, которые могут изменять состояние и функции организма или имеют профилактическое, диагностическое или лечебное действие и используются для приготовления готовых лекарственных средств.

Готовые лекарственные средства (лекарственные препараты, лекарства, медикаменты) – дозированные лекарственные средства в том виде и состоянии, в котором их применяют.

Общее количество субстанций, готовых лекарственных форм, комбинированных препаратов, применяемых в современной медицине, исчисляется многими тысячами.

Фармакология – наука, изучающая действие БАВ на организм, устанавливающая методы и принципы их применения в качестве лекарственных средств.

Химическая фармакология изучает зависимость действия БАВ на организм от их структуры.

Фармация – наука о лекарствах, изучающая способы приготовления, обработки, хранения, контроля и отпуска лекарственных препаратов. Официальным изданием, содержащим описание свойств, способов приготовления, анализа, хранения и дозировки лекарственных препаратов является Государственная Фармакопея. Последняя является обязательным руководством для фармацевтов.

Фармацевтическая химия изучает физические и химические свойства лекарственных средств и препаратов, их строение, способы получения, методы контроля качества, условия хранения и отпуска. Ранее фармацевтическая химия рассматривалась как часть фармации. В настоящее время – самостоятельная область химии.

В создании новых лекарственных препаратов принимают участие учёные и специалисты различного профиля: химики, биохимики, биофизики, фармакологи, фармацевты, биологи, медики. Всё шире в процесс создания новых препаратов вовлекаются математики.

Классификация лекарственных средств.

Подавляющее большинство лекарственных средств является органическими соединениями. Классификация лекарственных средств может основываться на различных принципах. Весьма распространена химическая классификация, применяемая в фармацевтической химии. В ней лекарственные препараты делятся на неорганические и органические, по группам химических элементов и классам органических веществ.

В некоторых случаях в рамках такой классификации удобно прослеживать закономерности изменения фармакологических свойств представителей того или иного

6

класса соединений от их структуры.

Однако весьма часто вещества совершенно различной структуры проявляют сходные фармакологические свойства и, наоборот, близкие по структуре соединения могут иметь различные фармакологические спектры, вплоть до того, что могут проявлять противопо-

ложные свойства. Например, некоторые производные β-карболина обладают анксиолитическими свойствами, а другие – анксиогенными.

Для целей медицинской химии удобна классификация основанная на локализации действия веществ и видах активности, разработанная М.Д. Машковским и представленная в его знаменитом справочнике “Лекарственные средства”.

Вней лекарственные средства подразделяются на 13 групп (классов):

-средства, действующие преимущественно на центральную нервную систему (ЦНС);

-средства, действующие преимущественно на периферические нейромедиаторные процессы;

-средства, действующие преимущественно в области чувствительных окончаний;

-средства, действующие на сердечно-сосудистую систему и т.д.

В14-ю группу включены диагностические средства.

Каждая из групп подразделяется на подгруппы.

Так средства, действующие преимущественно на ЦНС включают:

-средства для наркоза;

-снотворные средства;

-противосудорожные средства;

-психотропные средства;

-средства для лечения паркинсонизма;

-анальгезирующие средства.

В свою очередь эти подгруппы могут подразделяться на меньшие. Так, психотропные средства делятся на:

-нейролептики;

-транквилизаторы (анксиолитики);

-седативные средства;

-антидепрессанты;

-нормотимические средства (препараты лития);

-ноотропные средства;

-средства, стимулирующие ЦНС.

Внутри этих подгрупп лекарственные средства могут подразделяться по химической структуре.

Так, транквилизаторы включают:

-производные бенздиазепина;

7

-карбаминовые эфиры пропандиолов;

-производные дифенилметана;

-средства различных химических групп.

1.ПРИНЦИПЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

ВХИМИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Как уже отмечалось, предметом химической фармакологии является установление связи между структурой БАВ и их действием на организм. Выявление количественных соотношений между структурой и активностью (QSAR – аббревиатура от “quantitative structure – activity relationship”) является одной из центральных задач современной медицинской химии.

Физиологическая активность может быть оценена с помощью характеристик, описывающих взаимодействие БАВ с соответствующими местами связывания в организме (рецепторами, ионными каналами, ферментами и др.). Этот подход особенно интенсивно развивается в последнее время. Его преимущество заключается в том, что в данном случае исследуется практически в чистом виде химическое или физико-химическое взаимодействие БАВ с макромолекулами или иными структурами, ответственными за соответствующий эффект. Обычно такие эксперименты осуществляются “in vitro”.

Однако влияние БАВ на целостный организм может не коррелировать с эффектами, наблюдаемыми в опытах “in vitro”, поскольку фармакологический эффект зависит от ряда свойств БАВ: его растворимости в воде, липофильности, метаболических превращений, фармакокинетики и др.

Поэтому классические фармакологические методы оценки физиологической активности не утрачивают своего значения.

Вфизике и химии молекулы веществ как объекты изучения их свойств представляются тождественными: их характеристики обычно достаточно точны и воспроизводимы.

Вфармакологии даже при соблюдении идентичности условий эксперимента (вид и линия животных, их пол, температура окружающей среды, рацион, время года и др.) результаты опыта могут более или менее различаться, т.е. действие одной и той же дозы может быть не одинаковым. Эти колебания результатов вынуждают фармаколога проводить опыты не на одном животном, а на нескольких или многих, подвергая полученные данные статистической обработке.

Фармакологическая активность по тому или иному виду действия часто характеризуется величиной ЭД50.

ЭД50 – эффективная доза, вызывающая фармакологический эффект на половине (50%) животных, использованных в эксперименте. Она выражается в мг вещества, приходящихся

9

Изучение ключевых химических или физико-химических процессов (взаимодействий БАВ – мишень), ответственных за фармакологический эффект, является важнейшей задачей молекулярной фармакологии и медицинской химии.

БАВ может осуществлять:

-нейтрализацию, разрушение или выведение из организма вредных веществ или микроорганизмов;

-стимулирование или подавление синтеза эндогенных жизненно-важных веществ;

-активацию или инактивацию ферментов;

-замещение эндогенных БАВ, участвующих в жизненно-важных процессах (например, протекающих в организме паразита, в патогенных микроорганизмах).

Важное значение в развитии представлений о механизмах действия БАВ имеют теория рецепторов и физико-химическая теория действия БАВ.

Согласно теории рецепторов, впервые выдвинутой П. Эрлихом, молекулы БАВ образуют с определёнными активными центрами организма (рецепторами) обратимые комплексы. Далее следует биологическая реакция. В этом случае мы имеем дело с лигандами, которые являются агонистами (либо частичными или обратными агонистами) этих рецепторов. Если же вслед за образованием комплекса не следует биологический ответ, мы имеет дело с антагонистами рецепторов.

Е. Ариенсом в 1964 г. были введены понятия сродства БАВ к рецептору и внутренней активности последнего.

Сродство БАВ к рецептору это способность первого к образованию субстратрецепторного комплекса. Внутренняя активность характеризует величину биологического ответа, вызванного образованием субстрат-рецепторного комплекса. Отсюда следует, что величина внутренней активности антагониста равна 0.

Согласно кинетической теории Пэтона (1960 г.) биологический эффект вещества определяется скоростью образования субстрат-рецепторного комплекса.

Синергизм – явление, заключающееся в увеличении активности одного БАВ другим. Потенцирование может быть объяснено тем, что второе БАВ блокирует центры, ответственные за дезактивацию первого БАВ.

Всоответствии с физико-химической теорией действия БАВ физиологическая активность веществ обусловлена их влиянием на физико-химические параметры клеточных структур:

-влиянием на поверхностные натяжения;

-преимущественным растворением в различных частях клетки;

-действием на клеточные коллоиды;

-влиянием на оболочку клетки, обладающую избирательной проницаемостью для

10

определённых ионов.

Считается, что если вещество действует быстро и его действие быстро проходит (вследствие “отмывания”), то его действие локализовано на поверхности клетки. Если наблюдается значительный скрытый период и продолжительность действия вещества велика, то это свидетельствует в пользу внутриклеточной локализации действия вещества.

Как правило, наиболее активные БАВ действуют на рецепторы клеточной поверхности. Это, однако, не исключает участия и физико-химических механизмов.

Достаточно очевидными являются следствия из основных представлений о рецепторах:

-если вещества действуют по рецепторному механизму, то, изучая их структуру и конформации, можно составить представление о химической природе рецептора;

-в этом же случае путём модификации структуры лиганда можно получить антагонисты – обратные агонисты, частичные агонисты и частичные обратные агонисты рецептора.

1.2. Характер сил, связывающих вещество с рецептором.

Взаимодействие ”рецептор-лиганд” характеризуется сравнительно малыми значениями энергии образования комплекса. Рецептор и лиганд могут взаимодействовать:

-образуя слабые ковалентные связи (соединения с группами SН, мышьяковистые соединения);

-образуя водородные связи;

-за счёт ионных и диполь-дипольных взаимодействий;

- за счёт - π…π и СН…π взаимодействий; - за счёт ван-дер-ваальсовых сил. Они слабее вышеперечисленных и уменьшаются

обратно пропорционально величине расстояния в 7-ой степени. В случае множественных ван-дер-ваальсовых сил, последние могут играть важную роль в комплексообразовании.

Много общего между рецепторной теорией действия БАВ и теорией гетерогенного катализа (активные центры на поверхности катализатора, на который протекает реакция, например, подобны местам связывания лигандов рецептором). Сходство ещё больше в случае ферментативных реакций.

Установлено, что во многих случаях мишенью БАВ являются ферменты. Вполне возможно, что взаимодействие БАВ с ферментными системами организма имеет место во всех случаях.