Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Лекарства / лекарственная устойсивость

.doc
Скачиваний:
65
Добавлен:
14.08.2013
Размер:
48.64 Кб
Скачать

Лекарственная устойчивость

1. Понятие лекарственной устойчивости

2. Биохимическая основа резистентности

3. Борьба с лекарственной устойчивостью

1. Осложнение химиотерапии со стороны микроорганизмовпроявляется развитием лекарственной устойчивости.

В настоящее время лекарственная устойчивость микроорганизмов — возбудителей различных заболеваний — не только чисто микробиологическая, но и огромная государственная проблема (например, смертность детей от стафилококкового сепсиса находится в настоящее время примерно на том же высоком уровне, что и до появления антибиотиков). Это связано с тем, что среди стафилококков — возбудителей различных гнойно-воспалительных заболеваний — довольно часто выделяются штаммы, одновременно устойчивые ко многим препаратам (5—10 и более).

Среди микроорганизмов — возбудителей острых кишечных инфекций до 80% выделяемых возбудителей дизентерии устойчивы ко многим используемым антибиотикам.

В основе развития лекарственной устойчивости к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам лежат мутации хромосомных генов или приобретение плазмид лекарственной устойчивости.

Существуют роды и семейства микроорганизмов, природно-устойчивыё к отдельным антибиотикам; в их геноме есть гены, контролирующие этот признак. Для рода ацинетобактер, например, устойчивость к пенициллину является таксономическим признаком. Полирезистентны к антибиотикам и многие представители псевдомонад, неклостридиальных анаэробов и другие микроорганизмы.

Такие бактерии являются природными банками (хранилищами) генов лекарственной устойчивости.

Как известно, мутации, в том числе по признаку лекарственной устойчивости, спонтанны и возникают всегда. В период массового применения антибиотиков в медицине, ветеринарии и растениеводстве микроорганизмы практически живут в среде, содержащей антибиотики, которые становятся селективным фактором, способствующим отбору устойчивых мутантов, получающим определенные преимущества.

Плазмидная устойчивость приобретается микробными клетками в результате процессов генетического обмена. Сравнительно высокая частота передачи R-плазмид обеспечивает широкое и достаточно быстрое распространение устойчивых бактерий в популяции, а селективное давление антибиотиков — отбор и закрепление их в биоценозах.

Плазмидная устойчивость может быть множественной, т. е. к нескольким лекарственным препаратам, и при этом достигать достаточно высокого уровня.

2. Биохимическую основу резистентности обеспечивают разные механизмы:

• энзиматическая инактивация антибиотиков — осуществляется с помощью синтезируемых бактериями ферментов, разрушающих активную часть антибиотиков. Одним из таких широко известных ферментов является бета-лактамаза, обеспечивающая устойчивость микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам за счет прямого расщепления бета-лактамного кольца этих препаратов. Другие ферменты способны не расщеплять, а модифицировать активную часть молекулы антибиотиков, как это имеет место при энзиматической инактивации аминогли-козидов и левомицетина;

• изменение проницаемости клеточной стенки для антибиотика или подавление его транспорта в бактериальные клетки. Этот механизм лежит в основе устойчивости к тетрациклину,

• изменение структуры компонентов микробной клетки, например изменение структуры бактериальных рибосом, сопровождается повышением устойчивости к аминогликозидам и макролидам, а изменение структуры РНК-синтетаз - к рифампицину.

У бактерий одного и того же вида могут реализовываться несколько механизмов резистентности.

В то же время развитие того или другого типа резистентности определяется не только свойствами бактерий, но и химической структурой антибиотика.

Так, цефалоспорины 1-гопоколенияустойчивыкдействиюстафилококковыхбета-лактамаз, норазрушаютсябета-лактамазамиграмот-(рицательныхмикроорганизмов, тогдакакцефалоспорины 4-гопоко­ленияиимипинемывысокоустойчивыкдействиюбета-лактамази 1грамположительных, играмотрицательныхмикроорганизмов.

3. Для борьбы с лекарственной устойчивостью, т. е. для преодоления резистентности микроорганизмов к химиопрепаратам, cyществует несколько путей:

• в первую очередь — соблюдение принципов рациональной химиотерапии;

• создание новых химиотерапевтических средств, отличающихся механизмом антимикробного действия (например созданная в последнее время группа химиопрепаратов — фторхинолоны) и мишенями;

• постоянная ротация (замена) используемых в данном лечебном учреждении или на определенной территории химиопрепаратов (антибиотиков);

• комбинированное применение бета-лактамных антибиотиков совместно с ингибиторами бета-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам).

Принципы рациональной химиотерапии, к сожалению, очень часто не соблюдаются, хотя достаточно просты и состоят в следующем:

• химиотерапия должна назначаться строго по показаниям (т. е. только в тех случаях, когда без нее нельзя обойтись) и с учетом противопоказаний (например повышенной чувствительности или аллергической реакции к препаратам той или иной группы). Выбор препарата для химиотерапии может проводиться в различных вариантах;

• при этиологически расшифрованных заболеваниях выбор препарата должен определяться с учетом чувствительности возбудителя (антибиотикограмма), выделенного от данного конкретного больного в результате бактериологического исследования;

• при выделении возбудителя без определения его чувствительности к химиопрепаратам или при эмпирической инициальной химиотерапии заболевания с неидентифицированным, но предполагаемым возбудителем выбор препарата для химиотерапии должен основываться на показателях антибиотикочув-ствительности соответствующих микроорганизмов — наиболее вероятных возбудителей данной нозологической формы забо­левания по данным литературы или при ориентации на данные о региональной чувствительности тех или иных инфекционных агентов — возбудителей данного заболевания;

• лечение должно проводиться строго по схеме, рекомендованной для выбранного химиопрепарата (способ и кратность введения препарата, длительность лечения), а также с учетом коэффициента увеличения концентрации препарата в целях создания эффективных концентраций препарата непосредственно в органах и тканях (примерно 4 МПК — минимальная подавляющая концентрация, определенная методом серийных разведений);

• длительность приема химиопрепаратов должна составлять, как минимум, 4—5 дней в целях профилактики формирования устойчивости возбудителя к данному препарату, а также формирования бактерионосительства (при дерматомикозе, кандидозе и трихомониазе влагалища с целью предупреждения рецидивов лечение продолжают в течение 2—4 недель после исчезновения симптомов заболевания);

• химиотерапию желательно дополнить применением средств, способствующих повышению активности защитных механизмов макроорганизма — принцип иммунохимиотерапии;

• весьма эффективны при проведении химиотерапии комбинации препаратов с различными механизмами и спектром действия (в настоящее время в гинекологической практике в России широко используется для местного лечения вагинитов неясной этиологии препарат полижинакс, представляющий собой комбинацию неомицина, полимиксина и нистатина);

• при эмпирической терапии, т. е. при неизвестной чувствительности возбудителей, желательно комбинировать препараты с взаимодополняющим спектром действия — для расширения спектра действия фторхинолонов на анаэробы и простейшие во многих случаях рекомендуется их комбинация с метронидазо-лом (трихополом), обладающим бактерицидным действием по отношению к этим микроорганизмам.

При комбинированном применении препаратов необходимо учитывать несколько факторов:

• лекарственную совместимость предполагаемых к совместному использованию химиопрепаратов. Например, совместное назначение тетрациклинов с пенициллинами противопоказано, так как тетрациклины уменьшают бактерицидное действие пе-нициллинов;

• возможность того, что препараты, содержащие одно и то же вещество в качестве активного действующего начала, могут носить различные торговые названия, так как выпускаются разными фирмами, и могут быть дженериками (препаратами, производимыми по лицензии с оригинала) одного и того же химиопрепарата. Например, комбинированный препарат из сульфаниламидов и триметоприма — котримоксазол — в странах СНГ больше известен как бисептол или бактрим; а один из фторхинолонов — ципрофлоксацин — известен в СНГ и широко применяется в практике как ципробай, цифран, квинтор, неоф-локсацин;

• комбинированное применение антибиотиков повышает риск развития дисбаланса нормальной микрофлоры.

Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью (ТБ МЛУ) - дело рук человеческих. Он возникает если пациент, лечащийся от обычной формы туберкулеза, принимает неполный комплект антибиотиков или прерывает курс лечения раньше положенного времени. За последние несколько лет в России из-за систематической нехватки лекарств практически каждый больной туберкулезом не смог пройти должный курс лечения. Возникнув однажды, ТБ МЛУ распространяется так же, как и обычный туберкулез - воздушным путем. Заразившись лекарственно-устойчивым туберкулезом больной развивает эту же форму болезни.

ТБ МЛУ не поддается лечению большинством известных лекарственных средств. Эта форма болезни лечится путем длительного приема более сильных (и дорогостоящих) лекарств, так называемых препаратов второго ряда. Для сравнения: лечение одного больного с обычной формой ТБ обходится в 50 долларов, лечение же ТБ МЛУ будет стоить намного дороже - порядка 5-10 тысяч долларов, что с современных российских условиях является совершенно нереальной суммой. Но даже при правильном лечении ТБ МЛУ не всем больным удается помочь.

Рассадником ТБ МЛУ являются российские тюрьмы. В результате неправильного лечения туберкулеза и переполненности тюрем пенитенциарная система превратилась в машину по производству лекарственной устойчивости. В России насчитывается более миллиона заключенных. Около 10% из этого числа находится в активной стадии туберкулеза и примерно у одной трети из них уже выработалась устойчивость к наиболее распространенным антибиотикам. В целом в России и бывших советских республиках насчитывается не менее 50,000 больных в активной стадии МЛУ ТБ. За пределами тюрем число случаев ТБ МЛУ в активной стадии доходит до 25,000.

Суммарная цифра 100,000 случаев ТБ МЛУ - это лишь верхушка айсберга. Из каждых двадцати человек, зараженных ТБ, лишь у одного болезнь переходит в активную форму, а остальные 19 становятся носителями возбудителя в скрытой (латентной) форме. В продолжение их жизни есть 5%-й шанс, что со временем болезнь перейдет в активную форму. Однако, если иммунная система носителя латентной инфекции разрушается под воздействием ВИЧ, то шанс развития активной формы туберкулеза у такого человека возрастает почти до 100%.

Каждый год в России за решетку попадает 300,000 человек и столько же освобождается, проведя несколько лет в местах заключения. Каждый, кто попадает в тюрьму, входит в контакт в инфекцией. Почто каждый освобождающийся является носителем микобактерии туберкулеза, а 30,000 человек имеют туберкулез в активной форме. Примерно 10,000 из них заражены ТБ МЛУ. Потенциально каждый из них может заражать до 20 человек в год. Можно предположить, что к 2010-му году по российским улицам будет разгуливать по крайней мере 2,5 миллиона человек, зараженных ТБ МЛУ.

Один из путей решения проблемы эпидемии ТБ МЛУ - уничтожать болезнь в месте ее зарождения, т.е. в российских тюрьмах. На это и направлены программы международных медицинских организаций, работающих в России (Нью-йоркский институт здравоохранения, «Врачи без границ», MERLIN).

Лекарственная устойчивость как биологическая и клиническая проблема

Лекарственная устойчивость злокачественных новообразований - одна из основных причин их клинического прогрессирования. Именно это свойство раковых клеток обусловливает трудность лечения онкологических больных: опухоль нечувствительна к химиотерапии независимо от комбинации применяемых лекарств. Если при этом исчерпаны возможности других видов специального лечения - хирургического и лучевого - болезнь вступает в терминальную стадию. Несмотря на значительные достижения современной фармакологии, в том числе развитие технологий создания новых лекарств с ожидаемыми свойствами - успехи химиотерапии ограничены важнейшей биологической особенностью живых систем (в т.ч. раковых клеток) -способностью адаптироваться к изменениям внешней среды. Эта способность универсальна: ей обладают клетки любого тканевого происхождения и различной степени дифференцировки. Широкая распространенность и долговременный устойчивый характер адаптации клеток предполагают, что преодоление лекарственной устойчивости может быть связано не только с поиском более эффективных препаратов: нет лекарства, к которому клетки не были бы способны развивать устойчивость. Следует считать, что только выяснение общебиологических механизмов резистентности к различным видам стресса послужит основной для разработки стратегий ее преодоления - необходимого условия повышения эффективности лечения онкологических больных.

Лекарственная устойчивость - сложный механизм, от первично чувствительной опухоли к множественной резистентности.

Часто клетки оказываются устойчивыми к нескольким препаратам. Такая множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) определяется как сохранение клетками жизнеспособности в ответ на воздействие различных лекарственных веществ. Различают два основных вида МЛУ, Первичная (т.е. наблюдающаяся до воздействия химиопрепаратов) МЛУ обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности. Следовательно, опухоли, происходящие из тканей, в которых экспрессированы механизмы защиты клетки от ксенобиотиков (в том числе противоопухолевых препаратов), могут сохранять эти признак при прогрессии, Вторичная (приобретенная) МЛУ возникает в клетках, подвергнутых стрессовым воздействиям. До этих воздействий механизмы защиты в таких клетках экспрессированы слабо или отсутствуют; выживая после обработки одним токсином, клетки приобретают резистентности ко многим веществам Закрепление механизмов МЛУ в поколениях таких клеток приведет к формированию новообразования, устойчивого к ряду лекарств.

Следовательно, важнейшая особенность феномена МЛУ - его долговременный и стабильный характер. Опухолевые клетки не только переживают лекарственное воздействие; их жизнедеятельность не нарушается. Они сохраняют признаки малигнизации; механизмы МЛУ наследуются в поколениях клеток. Таким образом, МЛУ - один из ключевых факторов прогрессии опухоли. Это свойство опухолевых клеток следует рассматривать как компонент широкого понятия «злокачественность».

Развитие МЛУ в первично чувствительных клетках: новые молекулярные механизмы

В докладе анализируются механизмы становления одного фенотипа МЛУ, именно, обусловленного активностью трансмембранного белка Р гликопротеина (Рgр), способного выводить из клетки многие агенты, в том числе лекарства. Понятно, что транспорт веществ из клетки ограничивает эффективность химиотерапии: концентрация лекарств в клетке снижается Особенно важно, что Pgp-рпосредованная МЛУ может развиваться в течение нескольких часов воздействия химиопрепаратов и сохранять в поколениях клеток, переживших однократную обработку токсином. Этот эффект имеет широкое значение: он выявляется во многих линиях опухолевых клеток при их обработке практически любыми препаратами, использующимися для терапии опухолей. Такое быстрое становление МЛУ объясняется тем, что кодирующий Рgр ген MDR 1 активируется многими стрессорными воздействиями.

Биологический механизм срочного развития Pgp-опосредованной МЛУ в ответ на противоопухолевые препараты - передача внутриклеточных сигналов и активация гена MDR 1. Нами показано, что данный феномен регулируют следующие системы: протеинкиназа С, митогенактивируемые протеинкиназы, внутриклеточный Са 2+, а также транскрипционные факторы NF каппа В, NF-Y и Sp1. Выявлены участки в промоторе гена MDR1, опосредующие его активацию Приведены первоначальные данные о роли хроматина в становлении Pgp-зависимой МЛУ, Широкая функциональная взаимозаменяемость путей передачи сигналов позволяет рассматривать развитие МЛУ в совокупности с другими механизмами резистентности; многочисленность активных участков в промоторе и вовлечение пост транскрипционных механизмов обусловливают дополнительные уровни регуляции клеточной защиты.

Возможности предотвращения развития МЛУ

Исследование молекулярных событий, опосредующих становление МЛУ, может способствовать разработке рациональных подходов к профилактике этого клинически неблагоприятного феномена. Нами установлено, что блокирование путей передачи MDR1- активирующих сигналов предотвращает развитие МЛУ в клетках, подвергшихся воздействию химиопрепаратов Представляются обоснованными испытания комбинаций ингибиторов стрессорных сигналов противоопухолевыми лекарствами для долговременного сохранения чувствительности опухолевых клеток к терапевтическим воздействиям.

Соседние файлы в папке Лекарства