Лекции по фармакологии / 2-й семестр / Gormon
.docконца неясен. Препарат стимулирует бета-клетки поджелудочной железы, отличается большой активностью, быстрой всасываемостью, хорошей переносимостью, и помимо гипогликемического эффекта, обладает гипохолестеринемическим эффектом, снижает тромбогенные свойства крови. Применяется глибенкламид у больных ИНЗСД легкой и средней степеней тяжести. Назначают препарат 1-2 раза после еды.
ГЛИКЛАЗИД (диабетон, предиан) обладает сахароснижающим, ангиопротекторным эффектом, так как противодействует развитию микротромбозов, тормозит агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, восстанавливает процесс физиологического пристеночного фибринолиза. Это очень важно, так как у больных с СД очень часты ангиопатии. Эти оригинальные антитромботический и профибринолитический эффекты позволяют снизить риск самого грозного осложнения СД - ретинопатии. Этот препарат предназначен для лечения больных ИНЗСД с микроангиопатиями.
ГЛИКВИДОН (син.: глюренорм) интересен тем, что обладает не только хорошим сахароснижающим эффектом. Около 95% препарата выводится через печень (ЖКТ), что весьма ценно при почечной недостаточности.
Препарат назначают больным с ИНЗСД с патологией почек. Возможные осложнения при терапии препаратами первой группы :
1. Гипогликемия (самое частое и грозное) вследствие :
а) взаимодействия производных сульфонилмочевины с
другими лекарственными средствами, такими как
противомикробные сульфаниламиды, антикоагулянты
непрямого действия, ненаркотические анальгетики
(бутадион, салицилаты), левомицетин (в резуль
тате более сильного аффинитета к белкам плазмы
эти средства могут вытеснять антидиабетические
препараты, что может вызвать явления гипоглике
мической комы);
б) передозировки;
в) физической нагрузки;
г) несоответствия пищевого рациона дозе препарата;
д) снижения функциональной активности печени, по
чек.
2. Аллергические реакции.
3. Лейкопении.
4. Желтуха.
5. Извращение обмена алкоголя (тетурамоподобный эф
фект).
6. Тератогенность.
БИГУАНИДЫ - производные гуанидина. Наиболее известны
два препарата:
- буформин (глибутид, адебит);
- метформин.
ГЛИБУТИД (Glibutidum; вып. в таб. по 0, 05) - наиболее известный и широко применяемый препарат этой группы. Механизм действия до конца неясен. Считается, что препарат :
1) способствует поглощению глюкозы мышцами, в которых
накапливается молочная кислота;
2) увеличивает липолиз;
3) снижает аппетит и массу тела;
4) нормализует белковый обмен (в этой связи препарат
назначают при излишнем весе).
Однако бигуаниды становятся все менее популярными среди больных, страдающих СД, так как вызывают молочнокислый ацидоз. Наиболее часто они применяются у больных СД-II, сопровождающимся ожирением.
ГЛЮКОБАЙ (акарбоза; вып. в таб. по 0, 05, 0, 1) - гипогликемическое средство, замедляющее всасывание глюкозы в кишечнике. Препарат угнетает интестинальные альфа-глюкозидазы, замедляет усвоение углеводов и тем самым снижает поглощение глюкозы из сахаридов. Не вызывает изменения массы тела.
Показание к применению :
ИНЗСД (режим дозирования индивидуален: начинают с
50 мг 3 раза в сутки, через неделю дозу повышают до
100 мг три раза в сутки. Максимальная суточная доза
- 200 мг три раза в сутки. Средняя доза - 300 мг в
сутки).
Побочные эффекты : тошнота, диарея, метеоризм, боли в
эпигастрии.
Противопоказания :
1. Повышенная чувствительность к акарбозе, хроничес
кие заболевания ЖКТ, протекающие с нарушением вса
сывания в кишечнике.
2. Беременность.
3. Лактация.
Ввиду особенностей действия на ЖКТ препарат нельзя применять совместно с антацидами, холестирамином, ферментами ЖКТ.
ГУАРЕМ (Guarem; вып. в гранулах в пакетиках по 5, 0). Фармакологические эффекты :
1. Снижение всасывания углеводов, уменьшение гипер
гликемии;
2. Гипохолестеринемический эффект (снижение коцентра
ции холестерина и липопротеидов низкой плотности).
Показания к применению :
1. Сахарный диабет.
2. Гиперхолестеринемия.
3. Ожирение.
Режим назначения: первую неделю - по половине пакети
ка 3 раза в сутки во время еды, запивая водой. Затем дозу увеличивают до 1 пакетика три раза в сутки.
Побочное действие : тошнота, метеоризм, диарея (в начале курса лечения).
Противопоказание - повышенная чувствительность к препарату.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ КОРЫ НАДПОЧЕЧНИКОВ (КОРТИКОСТЕРОИДЫ)
Это очень важная группа препаратов, которая широко используется в клинической практике.
Выделяют две основные группы гормонов :
1. Минералокортикоидные гормоны (кортикостероиды, вы
зывающие преимущественно натрий-задерживающий эф
фект) : а) альдостерон; б) 11-дезоксикортикосте
рон.
2. Глюкокортикоидные гормоны (кортикостероиды, влияю
щие на отложение гликогена в печени) : а) кортизол
(гидрокортизон); б) кортизон; в) 11-дезоксикорти
зол; г) 11-дегидрокортикостерон.
Помимо этих групп выделяют группу половых гормонов :
- андростерон;
- андростендиол;
- эстрон и прогестерон.
Перечисленные гормоны являются натуральными, естественными. В настоящее время синтезированы фармакологические препараты - полные аналоги этих гормонов.
ПРЕПАРАТЫ ЕСТЕСТВЕННЫХ ГОРМОНОВ - ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Следует сказать, что синтетические препараты - аналоги естественных глюкокортикоидных гормонов имеют еще и слабую минералокортикоидную активность (задержка ионов натрия, воды, потеря ионов калия и кальция). В последние годы была создана целая серия синтетических гормональных препаратов, имеющих, в основном, только глюкокортикоидную активность :
1) преднизон, преднизолон, метилпреднизолон, мазипре
дон;
2) дексаметазон (наиболее активен при ревматизме);
3) триамцинолон;
4) беклометазон (бекотид), флунизолид (ингакорт);
5) бетаметазон;
6) флуметазон, флукортолон, флуоцинолон.
7) будесонид и др.
Новые препараты практически полностью лишены минералокортикоидной активности. Фармакологические эффекты синтетических средств совпадают с физиологическими. При этом
фармакологическое действие всех глюкокортикоидов по направленности практически одинаково. Они выделяются в ответ на стресс, адаптируя организм, мобилизуя и повышая его резистентность. Поэтому глюкокортикоиды оказывают многообразное действие на все виды обмена : белковый, углеводный, жировой.
I. Влияние глюкокортикоидов на углеводный обмен :
- в периферических тканях, например в мышцах, ин
гибируется синтез белка из аминокислот (антиме
таболическое действие), уровень аминокислот в
крови значительно возрастает;
- в печени стимулируется синтез глюкозы из амино
кислот (глюконеогенез), синтез белка в печени и
почках уменьшается;
- снижается поглощение, усвоение и утилизация глю
козы тканями, что ведет к повышению уровня глю
козы в крови (гипергликемия), снижается резорб
ция углеводов в ЖКТ.
II. Влияние глюкокортикоидов на белковый обмен :
- глюкокортикоиды усиливают мобилизацию амино
кислот из тканей, в частности из скелетных мышц,
и тормозят синтез белка, в частности в костях
(остеопороз).
III. Влияние глюкокортикоидов на жировой обмен :
- глюкокортикоиды играют "разрешающую" роль в мо
билизации жиров из депо (что происходит также
под действием адреналина и гормона роста). При
длительном применении гормонов происходит пере
распределение жира. В одних тканях происходит
усиление процессов липолиза (конечности), при
этом возрастает количество свободных жирных
кислот в плазме крови, а в других тканях про
исходит усиление процессов липогенеза (верхняя
часть туловища, лицо - "лунообразное лицо", шея
- "горб буйвола"). В крови возникает гиперхо
лестеринемия.
IV. Влияние глюкокортикоидов на водно - электролитный
обмен :
- природные и первые синтетические глюкокортикоиды
оказывают слабое натрий-задерживающее, а также
кальций- и калий-выводящее действие. Поэтому при
назначении больному больших доз (более 300
мг/сут) наблюдается достаточная задержка натрия.
Новые синтетические аналоги естественных глюко
кортикоидов этой активностью не обладают и даже,
наоборот, могут вызывать значительную потерю ио
нов натрия с мочой.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ (ГК) НА ВОСПАЛЕНИЕ
Глюкокортикоидные гормоны угнетают все основные фазы воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацию. В этой связи существует много гипотез.
Наиболее приемлемы следующие :
1. ГК стабилизируют мембраны клеток и лизосом (мемб
раностабилизирующий эффект), ограничивая тем самым
выход из них ферментов и, в результате, поврежде
ние тканей (при воспалении, гипоксии, шоке, ожо
гах). ГК способствуют поддержанию целостности кле
точной мембраны даже в присутствии токсинов, что
снижает отечность клеток.
2. ГК усиливают синтез липомодулина - эндогенного ин
гибитора фосфолипазы А-2, угнетая этим ее актив
ность. Фосфолипаза А-2 способствует мобилизации
арахидоновой кислоты из фосфолипидов клеточных
мембран и образованию метаболитов этой кислоты
(простагландины и лейкотриены), которые играют
ключевую роль в процессе воспаления.
Кроме того, ГК стимулируют синтез межклеточного вещества - гиалуроновой кислоты, понижающей проницаемость сосудистой стенки. Уменьшение эксудации связывают также со снижением секреции гистамина, а также с изменением чувствительности адренорецепторов к катехоламинам (адреналин). Тонус сосудов повышается, а проницаемость снижается.
Угнетение глюкокортикоидами пролиферации связывают со снижением синтеза белка и уменьшением поступления лейкоцитов в ткани. Происходит ограничение хемотаксиса, спонтанной миграции.
Таким образом кортикостероиды не влияют на причину воспаления, поэтому их противовоспалительная активность неспецифична и наблюдается как при системном, так и при местном их применении.
АНТИАЛЛЕРГИЧЕСКОЕ И ИММУНОДЕПРЕССИВНОЕ ДЕЙСТВИЕ
ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
ГК вызывают как абсолютную, так и относительную Т-лимфоцитопению, то есть угнетают клеточный иммунитет.
ГК тормозят реакцию отторжения трансплантата, так как подавляют реакцию гиперчувствительности замедленного типа.
При этом гормоны этой группы не изменяют выработку антител В-лимфоцитами, а также образование иммунных комплексов.
ГК угнетают фагоцитоз и переваривающую функцию микрофагов и макрофагов.
Кроме того, ГК повышают чувствительность адренорецеп
торов к катехоламинам (пермиссивный эффект).
Таким образом, учитывая то, что ГК обладают иммунодепрессивным влиянием, связанным с действием на различные этапы иммунного ответа, становится понятным, почему ГК повышают подверженность организма к различным бактериальным, грибковым, вирусным и паразитарным инфекциям.
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ НА СИСТЕМУ КРОВИ
Глюкокортикоидные гормоны вызывают быстрый лизис лимфоидной ткани и лимфопению на фоне общего лейкоцитоза. Происходит снижение числа эозинофилов.
Однако, в то же время, ГК способствуют повышению уровня тромбоцитов и эритроцитов.
Следует помнить, что помимо всех перечисленных эффектов ГК обладают еще одним чисто фармакологическим эффектом - они воспроизводят эффекты естественных гормонов при их дефиците в организме.
Показания к применению препаратов глюкокортикоидных
гормонов :
1. Как средство заместительной терапии при надпочеч
никовой недостаточности (при болезни Аддисона) в
комбинации с минералокортикоидами).
2. Как средство противовоспалительной терапии :
- при коллагенозах (диффузных заболеваниях соеди
нительной ткани, например, ревматизм, ревматоид
ный артрит, болезнь Бехтерева, системная красная
волчанка); Обычно по этому показанию ГК назнача
ют в комбинации с другимим средствами при самых
тяжелых случаях :
- при тяжелых формах гломерулонефрита;
- при тяжелых формах гепатита;
- при заболеваниях глаз воспалительной этиологии
(интерстициальный кератит, конъюнктивиты, ириты,
иридоциклиты, симпатическая офтальмия и т. д. );
- при заболеваниях кожи (воспалительные дерматозы,
экзема, псориаз и др. ).
3. Как средство противоаллергической терапии :
- при бронхиальной астме;
- при аутоиммунной гемолитической анемии, тромбо
цитопении.
4. С целью снижения проницаемости сосудистой стенки,
мембран вообще :
- при остром отеке мозга и легких;
- при токсических и токсикосептических формах
пневмоний (особенно у детей);
- токсичекие, токсикосептические поражения ЖКТ
стафилококковой и вирусной этиологии;
- при комплексной терапии шока (любого).
5. С целью влияния на систему крови :
- при анемиях, тромбоцитопениях;
- при лимфоидных лейкозах, лимфоме;
- для подавления реакции отторжения трансплантата
при пересадке органов и тканей.
При всех показаниях следует помнить о том, что ГК не действуют на основные пусковые механизмы развития перечисленных патологий, а только подавляют симптоматику. В этой связи ГК - средства паллиативной (поддерживающей) терапии.
ТАКТИКА ТЕРАПИИ ПРЕПАРАТАМИ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Глюкокортикостероидная терапия различается в зависимости от клинических задач, способов введения препаратов, величины применяемых доз, длительности и схем лечения. Оптимальные режимы дозирования и выбор пути введения направлены на повышение эффективности терапии и на снижение риска развития нежелательных эффектов.
Среди способов введения препаратов наиболее частый - пероральный. При ургентной терапии применяется внутривенное введение препаратов. Внутримышечно применяются специальные формы пролонгированных препаратов, однако, необходимо учитывать нежелательные эффекты, часто возникающие при данном виде введения препаратов :
1) атрофия мышечной ткани;
2) атрофия жировой ткани в месте инъекции.
Кроме того, данный вид введения не позволяет модулировать циркадные ритмы организма, что повышает риск супрессии гипоталамо-гипофизарной системы.
При лечении больных бронхиальной астмой используется ингаляционный вид введения аэрозольных препаратов (бекотид, ингакорт). В этом случае препараты оказывают мощный местный эффект при незначительном системном влиянии. Отсутствие системного действия обусловлено тем, что всасывания практически не происходит. Таким образом появляется возможность избежать многих побочных эффектов, свойственных системной кортикостероидной терапии.
Таким образом, использование гормональных препаратов в случае острой необходимости позволяет рассматривать их как обычные препараты. Использование лекарственных форм ГК для местного применения (мази, кремы, аэрозоли) также практически не опасно. Длительное же использование ГК оправдано лишь в случае тяжелой патологии. При назначении таблетированных лекарствнных форм необходимо учитывать хронобиологические особенности и закономерности. Нужно стремиться к назначению препаратов через день, что уменьшает опасность угнетения коры надпочечников и неспецифической резистентности организма к инфекции. В случае неп
риемлемости такого метода введения, лучше всего суточную дозу вводить однократно утром.
По срокам лечения различают два вида терапии ГК :
1. Кратковременная (интенсивная) глюкокортикостероид
ная терапия. Препараты вводятся однократно или в
течение нескольких суток.
Этот вид терапии применяется по жизненным показа
ниям (шок любой этиологии, системные аллергические
реакции, интоксикации). При этом необходимы макси
мальные дозировки. Синдрома отмены в этом случае
не отмечается.
2. Длительная (поддерживающая) глюкокортикостероидная
терапия.
Данный вид терапии применяется при лечении больных
с подострым или хроническим течением заболевания,
при обострении хронической патологии.
ОСОБЕННОСТИ СНИЖЕНИЯ ДОЗИРОВКИ И ОТМЕНЫ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ
Применение преднизолона в дозе более 10 мг уже через одну неделю вызывает функциональную недостаточность коры надпочечников, продолжающуюся 1-2 дня, а многомесячная терапия в дозах более 5 мг у половины больных ведет к структурной атрофии коры надпочечников.
При снижении суточной дозы ГК необходимо учитывать, что полным заместительным эффектом эндогенных гормонов обладают дозы препаратов (например, преднизолона), превышающие 10 мг. Поэтому снижение дозы преднизолона до 10-15 мг/сут с более высокой можно проводить быстро. Однако в дальнейшем все необходимо делать медленно, обычно не быстрее, чем на 2, 5-5 мг в течение 5-7 дней.
В течение полугода с момента отмены длительной глюкокортикостероидной терапии в случаях стрессов, присоединения инфекционных заболеваний следует вновь назначать гормональные препараты.
Перед хиругической операцией (даже при экстракции зуба, эндоскопических исследованиях) больному нужно дать 25-30 мг преднизолона, повторить за час до операции и далее через каждые шесть часов в течение суток.
ОСЛОЖНЕНИЯ, ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОЙ
ТЕРАПИИ
Количество осложнений и побочных эффектов очень велико, около 20-100%, в том числе :
1. Явления гипергликемии ("стероидный диабет").
В этой связи необходима диета, с ограничением уг
леводов, при необходимости применяют инсулин.
2. Снижение белкового синтеза, что реализуется в виде
- мышечных болей, повышенной мышечной утомляемости;
- остеопороза;
- задержки заживления ран;
- тератогенного действия;
- отставания детей в развитии и росте (при приме
нении ГК в течении шести месяцев и более);
- снижения всасываемости (страдает слизистая же
лудка) ионов кальция и фосфора, что у детей при
водит к рахиту;
- обострения или даже появления новых изъязвлений
слизистой кишечника (торможение процессов проли
ферации);
- помутнения хрусталика и развития катаракты. Осо
бенно при длительном использовании ГК у детей;
- повышенной раздражительности у детей;
- повышения АД, задержки соли и жидкости, особенно
у подростков;
- перераспределения жира ("лунообразное лицо",
"горб буйвола");
- снижения иммунитета, иммунодепрессивного эффек
та, что реализуется учащением простудных заболе
ваний.
3. Возможно развитие синдрома отмены, особенно при
резкой отмене препаратов (надпочечниковая недоста
точность). Поэтому, после длительного приема глю
кокортикоидов, дозировки следует снижать крайне
медленно. Можно провести стимуляцию коры надпочеч
ников с помощью введения АКТГ или его синтети
ческого аналога - кортикотропина.
Противопоказания к назначению глюкокортикоидов :
1. Сахарный диабет.
2. Остеопороз.
3. Беременность.
4. Язвенная болезнь.
5. Наличие раневого процесса.
6. Гипертоническая болезнь.
7. Эпилепсия.
Все перечисленные противопоказания являются относительными.
В настоящее время с целью предупреждения осложнений, связанных с резорбтивным действием ГК, создано большое количество их лекарственных форм для местного применения. Например, выпускаемые фирмой "Гедеон Рихтер" (Венгрия) мази : апулеин (будесонид), ауробин, дермозолон, деперзолон (мазипредон), гидрокортизон, преднизолон, фторокорт (триамцинолон), микозолон; глазные капли : преднизолон; глазная мазь : гидрокортизон и др.
Большое распространение получают комбинированные мази, содержащие не только ГК, но и вещества, оказывающие антисептическое действие (например, "Ауробин"); антифунгальное и антимикробное действие ("Микозолон" и "Дермозолон") и др.
ПРЕПАРАТЫ ГОРМОНОВ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И
АНТИТИРЕОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Под влиянием тиреотропного гормона аденогипофиза фолликулярными клетками щитовидной железы (ЩЖ) вырабатываются и поступают в кровь два основных йодсодержащих гормона :
1) тироксин (Т4);
2) трийодтиронин (Т3).
В интерстициальных клетках щитовидной железы вырабатывается гормон тирокальцитонин (кальцитонин). В молекуле тироксина содержится четыре атома йода, а в молекуле трийодтиронина - три. Т4 и Т3 находятся в плазме, частично, в связанном с белками и частично, в свободном состояниях. Содержание в плазме крови Т4 отражается количеством связанного с белками плазмы йода. Свободные гормоны являются физиологически активными, в то время как связанная фракция служит в качестве резерва. Несмотря на то, что в щитовидной железе тироксин синтезируется в большем количестве, чем трийодтиронин, последний обладает большей (в пять раз) активностью в отношении большинства тканей организма. В периферических тканях около 30% Т4 переходит в Т3.
В жизни этих гормонов выделяют три основных этапа, которые контролируются ТТГ аденогипофиза :
1. Захват железой йодидов.
2. Соединение йода с аминокислотой тирозином, которая
содержится в молекуле тиреоглобулина, с образова
нием последовательно моно- и дийодтирозина.
3. При соединении двух молекул дийодтирозина образу
ется тироксин (Т4), а при соединении монойодтиро
зина и дийодтирозина образуется трийодтиронин
(Т3).
На последнем этапе происходит освобождение гормонов в кровь.
ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ГОРМОНОВ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ
ЭФФЕКТЫ ИХ ПРЕПАРАТОВ
1. Влияние на терморегуляцию :
- повышение потребления кислорода и продукции теп
ла всеми тканями, за исключением головного моз
га, половых органов и лимфоидной ткани.
2. Влияние на рост и дифференцировку тканей.
3. Влияние на процессы метаболизма :
- помимо того, что данные гормоны способствуют
росту, они также способствуют синтезу белков
(анаболический эффект);
- в высоких дозах катаболический эффект;
- увеличивается скорость катаболизма холестерина;
- оказывается влияние на водно-электролитный обмен
(например, при гипофункции ЩЖ - задержка воды и
электролитов).
4. Влияние на сердечно-сосудистую систему:
- происходит стимуляция скорости и силы сокращений
миокарда, усиление сердечного выброса.
5. Влияние на ЦНС :
- повышается миелинизация нервных волокон.
6. Влияние на кровь :
- при гипофункции щитовидной железы развивается
анемия.
В клинике могут встречаться состояния гипо- и гиперфункции щитовидной железы. При гипофункции ЩЖ (гипотиреоидизм) отмечаются три формы патологии:
1) микседема (у взрослых);
2) кретинизм (у детей);
3) эндемический простой зоб (первичный гипотиреоз).
Для лечения всех трех форм гипотиреоидизма использу
ют следующие препараты :
I. ТИРЕОИДИН (Thyreoidinum; вып. в порошках и таблет
ках по 0, 05 и в таблетках, покрытых оболочкой по
0, 1 и 0, 2).
Препарат доступен, дешев. Порошок получают из высушенных, обезжиренных щитовидных желез убойного скота. Действие этого препарата связано с наличием в нем двух гормонов : тироксина и трийодтиронина. Тиреоидин наиболее эффективен при микседеме, когда, благодаря использованию этого препарата, удаётся годами добиваться хорошего клинического эффекта.
Показания к применению :
1. Кретинизм (желательно, чтобы лечение было начато
как можно раньше, так как развитие мозга, в основ
ном, заканчивается к третьему году жизни челове
ка).
2. При лечении больных раком щитовидной железы перед
удалением опухоли.
3. С большой осторожностью препарат используют у
больных с атеросклерозом.
Побочные эффекты :
- аллергические реакции;
- явления тиреотоксикоза (при передозировке): тахи
кардия, потливость, слабость, ухудшение течения
ишемической болезни сердца, ухудшение течения СД и
др.
II. ТРИЙОДТИРОНИНА ГИДРОХЛОРИД (выпускается в таб. по
0, 02 и 0, 05).
Этот препарат является синтетическим средством, соответствующим по строению и действию естественному гормону щитовидной железы. Препарат быстрее всасывается, оказывает более быстрый эффект и действует в целом быстро, но коротко. Начало действия - через 4-8 часов, максимальный эффект развивается через 24 часа. Действие препарата постепенно снижается в течение недели (период полуэлиминации - два дня).