Внутренние болезни / Для лечебников / Лекции / ИЗБРАННЫЕ лекции (с) Матрица. Нео / НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Кандидат медицинских наук В.Н. Кочегуров

НЕФРОТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

Нефротический синдром (НС) представляет собой клинико-лабораторный симптомокомплекс, слагающийся из массивной протеинурии свыше 3 г/л в сутки (норма 50 мг), гипоальбуминемии, диспротеинемии, гиперлипидемии, липидурии, а также возникающих на определенном этапе отеков вплоть до развития анасарки и водянки серозных полостей. Термин «нефротический синдром» введен в номенклатуру болезней ВОЗ в 1968 году.

Этиология. НС синдром подразделяют на первичный и вторичный. Первичный НС развивается при заболеваниях почек: всех морфологических типах гломерулонефрита (ГН), болезни Берже (IgА-нефрит), нефропатической форме первичного амилоидоза и некоторых других заболеваниях. Они представляют наиболее частую причину НС в терапевтической и нефрологической практике (75% случаев).

Вторичный НС встречается реже (примерно 25% случаев) и возникает на фоне различных заболеваний:

• коллагенозов (системная красная волчанка, ревматизм, ревматоидный артрит, узелковый периартериит, системная склеродермия);

• геморрагического васкулита

• болезней инфекционной природы (инфекционный эндокардит, остеомиелит, бронхоэктатическая болезнь, хронический абсцесс легкого, туберкулез, сифилис)

• паразитарных заболеваний (малярия, трипаносомоз);

• болезней крови (лимфогранулематоз, миеломная болезнь, серповидноклеточная анемия);

• тромбозов вен и артерий почек, аорты, нижней полой вены;

• опухолей различной локализации;

• аллергических (атопических) заболеваний (поллинозы, пищевая идиосинкразия, например, на молоко);

• непереносимость лекарств (препараты висмута, ртути, золота и др.);

• нефропатии беременных;

• сахарного диабета (диабетический гломерулосклероз).

Патогенез. Большинство из формирующих НС заболеваний возникает на иммунной основе, т.е. вследствие осаждения в органах, и прежде всего в почках, иммунных комплексов, фракций комплемента, либо в результате взаимодействия антител с антигенами базальной мембраны капилляров клубочков с сопутствующими нарушениями клеточного иммунитета. Иммунные механизмы активируют гуморальные и клеточные звенья воспалительной реакции с повышением сосудистой проницаемости, клеточной миграции, фагоцитоза, дегрануляции лейкоцитов с высвобождением при этом лизосомальных ферментов, которые повреждают структуру тканей.

Особое значение в процессе иммунокомплексного НС имеет неспособность организма удалять из почек депонированные в них иммунные комплексы вследствие функциональной недостаточности мезангиума.

Однако иммунологическая концепция хотя и применима для большинства нефропатий, течение которых осложняется НС, в большей мере относится к патогенезу самих нефропатий, чем к НС. В то же время не все иммунокомплесные нефропатии, такие как ГН, сопровождаются НС, а лишь умеренно выраженным мочевым синдромом.

В настоящее время сформулирована метаболическая или физико-химическая концепция патогенеза НС. Она исходит из того, что в норме клубочковая мембрана заряжена отрицательно, также как и белки плазмы, соответственно помимо чисто анатомического препятствия для прохождения через клубочковый фильтр белков имеется и электрохимическое, т.к. одноименные заряды отталкиваются. Под воздействием иммунных процессов (отложение положительно заряженных иммунных комплексов) и других механизмов происходит не только увеличение порозности клубочкового фильтра, но и, главным образом, изменение электростатического заряда, распространяющегося на все его слои вплоть до подоцитов. В конечном итоге это приводит к возникновению массивной протеинурии и формированию НС.

Патогенез основных симптомов. Протеинурия – ведущий и инициальный симптом НС. Белки, выделяемые при НС, имеют плазменное происхождение, но отличаются от них в качественном и количественном отношении. Если в моче определяются преимущественно мелкодисперсные белки (альбумины и др.), протеинурия называется селективной. Неселективная протеинурия развивается в случаях, когда в моче выявляются все плазменные белки без различия молекулярной массы. Считается, что неселективная протеинурия свидетельствует о более тяжелом поражении почек и рассматривается как неблагоприятный прогностический признак.

Гипопротеинемия развивается, прежде всего, вследствие массивной протеинурии и является постоянным симптомом НС. Общий белок крови снижается до 40-30 г/л и ниже, в связи с чем падает онкотическое давление плазмы крови. Кроме того, в происхождении гипопротеинемии играют роль:

• усиленный катаболизм белков;

• перемещение белков во внесосудистое пространство (при больших отеках - до 30 г);

• снижение синтеза белков;

• потеря белков через слизистую оболочку кишечника.

Диспротеинемия неизменно сопутствует гипопротеинемии, выражается в резком уменьшении концентрации альбумина в сыворотке крови и повышением ₂-, -глобулинов и фибриногена. Уровень -глобулина чаще снижен, однако при амилоидозе, СКВ и узелковом периартериите он повышен, что имеет дифференциально-диагностическое значение.

Гипоальбуминемия – ключевой признак гипопротеинемии, который в свою очередь обусловливает уменьшение общего белка сыворотки крови. Это играет решающую роль в падении онкотического давления. Кроме того, уменьшение содержания альбуминов влияет на снижение их транспортной функции в отношении многих веществ, в том числе лекарственных препаратов, а также негативно влияет на дезинтоксикацию, т.к. альбумины связывают токсичные свободные и жирные кислоты.

Гиперлипидемия – яркий, но необязательный признак НС. Она отсутствует у 10-15% больных острым и подострым гломерулонефритом и некоторыми другими нефропатияит при наличии ХПН. Однако чаще гиперлипидемия имеет место и выражена в разной степени. Наиболее закономерно повышение содержания в сыворотке холестерина, триглицеридов, фосфолипидов. В целом гиперлипидемия при НС связана с рядом причин:

• усиленным синтезом и задержкой липопротеидов в сосудистом русле как высокомолекулярных веществ;

• повышенным синтезом холестерина в печени;

• резким снижением в крови ферментов, расщепляющих липопротеиды и холестерин, вследствие их потери с мочой;

• нарушением регулирующей липидный обмен функции почек.

В тесной связи с гиперлипидемией находится симптом липидурии, которая определяется по наличию жировых цилиндров в моче, иногда свободно лежащего жира в просвете канальцев или внутри слущенного эпителия.

Нефротические отеки обусловлены рядом патофизиологических механизмов. Вследствие массивной и длительной протеинурии развивается гипопротениемия и, прежде всего, гипоальбуминемия, которая, в свою очередь, приводит к снижению онкотического давления сыворотки крови, повышению проницаемости сосудистой стенки (за счет активности гиалуронидазы, гистаминемии, деполимеризации мукополисахаридов межклеточного вещества тканей, активизации кали,креин-кининовой системы) и, в конечном итоге, – к уменьшению объема циркулирующей крови. Последний механизм, в свою очередь, включает волюморецепторы для поддержания внутрисосудистого объема с усиленным образованием корой надпочечников альдостерона (вторичный альдостеронизм), что приводит к задержке натрия и воды. Вследствие гипопротеинемии вода не может удержаться в сосудистом русле и выходит в ткани и серозные полости.

Таким образом, в течении НС выделяют доотечный период и, несомненно, более тяжелый – отечный.

Следует подчеркнуть, что НС обязательно сопровождается гиперкоагуляцией крови, которая может варьировать от незначительной до криза локальной и диссеминированной коагуляции. Факторами, способствующими гиперкоагуляции при НС, являются снижение ингибиторов протеиназ и, напротив, повышение уровня главного антиплазмина - ₂-макроглобулина, а также усиление адгезивных свойств тромбоцитов. Все эти механизмы приводят к нарушению микроциркуляции в капиллярах клубочков, снижению функции почек и через трансформацию нерезорбированного фибрина в гиалин к склерозированию клубочков и развитию ХПН.

Клинические проявления. Жалобы больных с НС неспецифичны: слабость, снижение аппетита, жажда, сухость во рту, тошнота, рвота, головная боль, тяжесть в области поясницы, боли в мышцах, похудание, отеки, иногда судороги в связи с гипокальциемией.

Первым клиническим симптомом, заметным для больного и для окружающих, являются отеки. Они могут развиться постепенно или же бурно, достигая анасарки за одну ночь. Обычно они малозаметны, вначале появляются в области век, лица, поясничной области и половых органов.

При прогрессировании отеки распространяются на подкожно-жировую клетчатку, растягивая кожу до образования striae distensae. В этом случае у большинства больных образуются транссудаты в серозных полостях: одно- и двусторонний гидроторакс, асцит, реже гидроперикард. Нефротические отеки рыхлые, легко перемещаются, оставляя ямку при надавливании пальцем. При больших отеках видны признаки дистрофии кожи и ее придатков: сухость, шелушение эпидермиса, потускнение волос и ногтей.

В период развития асцита состояние больного резко ухудшается: появляются вздутие живота, беспричинные поносы, тошнота, рвота после еды, уменьшение диуреза. При нарастании гидроторакса и гидроперикарда присоединяется одышка при физической нагрузке, а затем и в покое.

Развитие анемии может привести к тахикардии и появлению систолического шума на верхушке сердца и в точке Боткина.

При отсутствии асцита удается пальпировать увеличенную печень с закругленным краем мягко-эластической консистенции.

По мере схождения отеков становится заметна атрофия скелетной мускулатуры.

Развитие признаков НС может отягощать и расширять клиническую картину предшествующего ему заболевания, но иногда наблюдается затухание прежних симптомов болезни. На клинической картине НС сказывается также его продолжительность, состояние функции почек, наличие или отсутствие осложнений.

В клиническом анализе крови при НС наиболее постоянным признаком является увеличение СОЭ, иногда достигающее 70-85 мм/час, что в первую очередь обусловлено гипо- и диспротеинемией. Почти постоянно выявляется анемия, которая прогрессирует по мере нарастания степени ХПН. Она связана с нарушением всасывания железа в желудочно-кишечном тракте, а также с потерей с мочой трансферрина и эритропоэтина.

Моча больных до снижения концентрационной функции почек имеет очень высокую относительную плотность (иногда до 1030-1050) за счет массивной протеинурии. Реакция мочи часто щелочная в связи с электролитными сдвигами и усиленным выведением аммиака. Гематурия преимущественно обусловлена характером нефропатии. Лейкоцитурия может быть значительной, но не всегда имеет связь с бактериальным воспалением почек.

По течению выделяют 3 варианта НС:

1. эпизодический, возникающий в начале основного заболевания с исходом в ремиссию, или рецидивирующий вариант, когда рецидивы НС во время обострения нефропатии (до 9-13 раз) чередуются с ремиссиями, которые иногда продолжаются несколько лет (примерно 20% больных НС). При таком течении функция почек длительно сохраняется нормальной.

2. персистирующий вариант (примерно 50% больных), когда НС сохраняется упорно в течение 5-8 лет несмотря на активное лечение. Через 8-10 лет от начала развития НС у этих больных постепенно формируется ХПН, т.е. этот вариант несет черты лишь относительной доброкачественности.

3. прогрессирующий вариант течения НС с переходом за 1-3 года в стадию ХПН (встречается в 30% случаев).

НС часто протекает с осложнениями. Они обусловлены отеком головного мозга и сетчатки глазного дна, нефротическим (гиповолемическим) шоком, периферическими флеботромбозами, бактериальной, вирусной, грибковой инфекцией различной локализации. Особенно часты пневмонии, плевриты (нередко осумкованные), трансформирующиеся из рецидивирующего гидроторакса, иногда заканчивающиеся эмпиемой плевры.

Перитонит необходимо дифференцировать с абдоминальным нефротическим кризом - одним из проявлений гиповолемического шока. Нефротический криз характеризуется анорексией, рвотой и абдоминальными болями при наличии анасарки и тяжелой гипопротеинемиии. Развивающаяся при этом гиповолемия и вторичный гиперальдостеронизм ведут к развитию циркуляторной недостаточности: объем циркулирующей плазмы падает до 1,5 л, а объем внеклеточной жидкости превышает 20 л. Именно гиповолемия является главным патофизиологическим звеном нефротического криза. Нередко при нефротическом кризе обнаруживают рожеподобные мигрирующие эритемы в области бедер, фланков живота и поясничной зоны, реже предплечий. В основе нефротических кризов, мигрирующих эритем большая роль принадлежит активации кининовой системы, накоплению брадикинина и гистамина, которые усиливают сосудистую проницаемость и действуют на болевые рецепторы.

Серьезную опасность представляют кризы локальной или диссеминированной внутрисосудистой коагуляции, требующие также дифференциального диагноза с нефротическими кризами и перитонитом. Главным их отличием является «внезапное» развитие ОПН, при которой последовательно развиваются адинамия, боли в животе, поясничной области, резкое снижение АД (до 80/50 мм рт. ст.), тахикардия, олигоанурия с быстрым снижением клубочковой фильтрации и нарастанием в крови азотистых шлаков. Характерно появление на коже туловища и конечностей геморрагической сыпи, снижение уровня гемоглобина, иногда развиваются рвота «кофейной гущей», носовые кровотечения, частый стул с примесью крови (мелена). Это клинические признаки вторичного фибринолиза. Главным лабораторным методом дифференциального диагноза является коагулограмма (в сравнении с предыдущей).

К прогностически опасным осложнениям НС относятся сосудистые: инфаркт миокарда, ТЭЛА, тромбозы артерий почки с развитием инфарктов ее паренхимы, инсульты, периферические флеботромбозы.

Учитывая потенциальную обратимость НС, важное значение имеют ранняя диагностика и госпитализация с уточнением нозологической формы нефропатии, а также определение функционального состояния почек.

Лечение. При первичном и, особенно, при вторичном НС ведение больных должно предполагать мероприятия, направленные на лечение основного и фонового заболеваний, имеющих этиологическое значение для развития НС.

Режим больного в стационаре должен быть дозировано двигательным (т.к. недостаток движения способствует развитию тромбозов) и включать ЛФК, гигиену тела, санацию очагов инфекции.

Диету при нормальной функции почек назначают бессолевую, богатую калием с увеличенной квотой белка до 1,5-2,0 г/кг массы тела. Объем принимаемой за сутки жидкости не должен превышать объема диуреза + 200-300 мл.

Внутривенное введение белковых растворов применяют главным образом с целью усиления диуреза. Наиболее целесообразно введение обессоленного альбумина и реополиглюкина.

Арсенал медикоментозных средств для лечения НС довольно ограничен, их выбор зависит от нозологической формы нефропатии и состояния функции почек. Учитывая гипоальбуминемию, которая ведет к снижению связывания лекарств, дозы медикаментов должны быть полуторные или двойные, дробно распределенные в течение суток.

При НС применяют:

1) Глюкокортикоиды (преднизолон, преднизон, полькортолон, урбазон, дексазон, триамсинолон и др.). Преднизолон назначают в дозе 1 мг/кг веса в сутки (без учета веса отеков) дробно до 4-6 недель с последующим медленным снижением. В случае положительного эффекта поддерживающая доза остается до 1,5 лет.

Глюкокортикоиды показаны при лекарственной, атопической, волчаночной и мембранной нефропатии.

Они противопоказаны при диабетической, опухолевой и тромбогенной нефропатиях, инфекциях, амилоидозе, геморрагическом синдроме и выраженном НС.

2) Цитостатики (азатиоприн из расчета 2-4 мг/кг веса, циклофосфамид и лейкеран - 0,2-0,4 мг/кг сроком на 6-8 мес и более) назначают при наличии противопоказаний к кортикостероидам либо при их неэффективности.

Они показаны при НС у больных узелковым периартериитом, люпус-нефритом, лимфогранулематозом, саркоидозом, при синдромах Вегенера, Гудпасчера.

Цитостатики противопоказаны при нефропатии без признаков активности процесса, беременности, наличии очаговой инфекции, онкологической наследственности, цитопении.

3. Антикоагулянты - гепарин по 10-60 тыс. ед. в сутки внутривенно капельно или подкожно в область передней брюшной стенки в течение 6-8 недель, нередко в сочетании с дезагрегантом курантилом в дозе 220-330 мг в сутки. При уменьшении дозы гепарина добавляют антикоагулянты непрямого действия (пелентан, фенилин и др.) для профилактики гиперкоагуляционного криза.

Они показаны при остром ГН, при нефротической, гипертонической, смешанной и злокачественной формах хронического ГН, а также при нефрите в исходе нефропатии беременных, септической, шоковой почке, преэклампсии, люпус-нефрите.

3. Противовоспалительные препараты (производные фенилуксусной кислоты: ортофен, диклофенак и т.п.) в дозе 2-3 мг/кг в сутки.

Показания: затянувшийся острый гломерулонефрит с НС, нефротическая и смешанная формы хронического гломерулонефрита, реже волчаночный нефрит и нефропатия беременных с НС.

Существует также мнение, разделяемое не всеми специалистами, о целесообразности применения при НС анаболических стероидов.

Эффективность всех методов лекарственной терапии примерно 25%. Из симптоматических средств большая роль принадлежит диуретикам. Салуретики (гипотиазид, фуросемид, триампур, бринальдикс) назначают в сочетании с альдактоном или верошпироном.