Добавил:
Upload Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:
фармакология лекции / Антибактериальные препараты группы фторхинолонов.doc
Скачиваний:
146
Добавлен:
22.05.2015
Размер:
144.38 Кб
Скачать

Антибактериальные препараты группы фторхинолонов ANTIBACTERIAL AGENTS OF A FLUOROQUINOLONE GROUP

В.П. Яковлев V.P. Yakovlev

В статье приведены подробные сведения о большой группе антибактериальных препаратов - хинолонах, являющихся препаратами выбора при лечении многих тяжелых инфекций, вызванных полирезистентными микроорганизмами.

The paper gives detailed information on a large group of antibacterial agents, quinolones, that are the drugs of choice in the treatment of many severe infections caused by polyresistant microbes.

В.П. Яковлев. Институт хирургии им. А.В. Вишневского РАМН, Москва V.P. Yakovlev. A.V. Vischnevsky Institute of Surgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

Хинолоны - большая группа антимикробных препаратов, объединенных единым механизмом действия: ингибированием фермента бактериальной клетки - ДНК-гиразы. Первым препаратом из класса хинолонов была налидиксовая кислота (неграм), применяемая с 1962 г. Этот препарат и последующие хинолоны в связи с особенностями фармакокинетики и спектра антимикробного действия имеют ограниченную область применения и показаны для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальный энтероколит, дизентерия); к ним быстро развивается резистентность бактерий. Для лечения генерализованных форм инфекционных процессов и инфекционно-воспалительных заболеваний разной локализации эти препараты не применяются. Принципиально новые соединения удалось получить при введении атома фтора в 6-е положение молекулы хинолона. Наличие атома фтора (одного или нескольких) в молекуле и различных заместителей в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств отдельных препаратов. В зависимости от числа атомов фтора выделяют монофторированные, дифторированные и трифторированные соединения. Первые препараты группы фторхинолонов были предложены для клинической практики в 1978 - 1980 гг. В настоящее время фторхинолоны занимают одно из ведущих мест среди антимикробных средств для лечения различных инфекционных заболеваний и гнойно-воспалительных процессов в неинфекционной клинике. Интенсивное развитие группы фторхинолонов (в клиническю практику внедрено более 15 препаратов) обусловлено их особенностями: широким спектром действия, охватывающим грамотрицательные и грамположительные аэробные и анаэробные микроорганизмы, в том числе и атипичные, высокой антимикробной активностью, бактерицидным действием, необычным механизмом антимикробного действия, оптимальными фармакокинетическими свойствами, хорошей переносимостью при длительном применении. Все это определяет высокую эффективность фторхинолонов при лечении тяжелых форм инфеции различной локализации. В настоящее время фторхинолоны рассматриваются как серьезная альтернатива высокоактивным парентеральным антибиотикам широкого спектра действия. Среди первых внедренных в клиническую практику фторхинолонов в настоящее время широко применяются ципрофлоксацин, офлоксацин, пефлоксацин, норфлоксацин и (в меньшей степени) эноксацин. Все они содержат в молекуле один атом фтора (монофторхинолоны). В последующие годы (1984 - 1989) были изучены и нашли клиническое применение другие препараты этой группы: монофторхинолон - руфлоксацин, дифторхинолоны - ломефлоксацин и спарфлоксацин, трифторхинолон - флероксацин. По ряду свойств данные препараты отличаются от ранее указанных и широко применяемых в клинике антимикробных средств. При этом изменения в меньшей степени касаются антимикробной активности, а в большей - фармакокинетических свойств.

Таблица 1. Антимикробный спектр фторхинолонов [1]

Чувствительные (в том числе высокочувствительные, чувствительные и умеренно чувствительные): МПК 4 мг/л и ниже

Устойчивые:МПК> 4-32 мг/л

Высокоустойчивые:МПК> 32 мг/л

Acinetobacter spp.

Mycobacterium

Bacteroides spp.

Большинство

Bacteroides spp.

(tuberculosis, быстрорастущие,

Clostridium difficile

простейших

Bordetella spp.

Leprae)

Clostridium spp.

Вирусы

Branhamella spp.

Mycoplasma spp.

Mycobacterium spp.

Грибы

Brucella spp.

Nisseria gonorrhoeae

(главным образом ппа aviumintracellularae)

Трепонемы

Campylobacter spp.

Neisseria meningitidis

 

Chlamydia spp.

Proteus spp.

 

 

Citrobacter spp.

Providencia spp.

 

 

Clostridium spp.

Pseudomonas aeruginosa

 

 

Esherichia coli

Pseudomonas spp.

 

 

Enterobacter aerogenes

Salmonella spp.

 

 

Enterobacter cloacae

Serratia spp.

 

 

Enterococcus spp.

Shigella spp.

 

 

Fusobacterium spp.

Staphylococcus spp.

 

 

Gardnerella spp.

Streptococcus pneumoniae

 

 

Haemophilus ducrey

Streptococcus spp.

 

 

Haemophilus influenzae

Vibrio cholerae

 

 

Klebsiella spp.

Yersinia spp.

 

 

Legionella spp.

 

 

 

Listeria spp.

 

 

 

Антимикробное действие

Антимикробная активность.Фторхинолоны являются препаратами широкого антимикробного спектра, охватывающего горамположительные и грамотрицательные, аэробные и анаэробные микроорганизмы [1 - 10]. Спектр антимикробной активности фторхинолонов представлен втабл. 1. Фторхинолоны обладают высокой активностью в отношении большинства грамотрицательных бактерий. Во многих случаях препараты проявляют активность в отношении множественно-резистентных штаммов микроорганизмов. Высокочувствительным к фторхинолонам является большинство штаммов Neisseria spp., Haemophilus spp., M. catarrhalis, E. coli (штаммы, чувствительные к налидиксовой кислоте), Shigella spp., Salmonella spp., Acinetobacter spp. К чувствительным микроорганизмам относятся E. coli (штаммы, устойчивые к налидиксовой кислоте), Klebsiella spp., Proteus spp., Providencia spp., Bordetella spp., Enterobacter spp., Legionella spp., Yersinia spp., Serratia spp., Campylobacter spp., Staphylococcus spp. (включая штаммы, устойчивые к метициллину), некоторые штаммы Clostridium (C. perfringens). Среди штаммов Psedomonas, в том числе P. aeruginosa, а также S. aureus, Streptococcus spp. (в том числе S. pneumoniae), Legionella, Listeria, Providencia, Serratia, имеются как чувствительные, так и умеренно чувствительные штаммы. Как правило, умеренно чувствительными являются Brucella spp., Corynebacterim spp., Gardnerella, Chlamydia spp., Mycobacterium tuberculosis, анаэробные стрептококки. Грибы, вирусы, трепонемы и большинство простейших устойчивы к действию фторхинолонов.

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных микробов менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки.

Среди фторхинолонов наиболее высокую активность in vitro в отношении грамотрицательных микроорганизмов проявляет ципрофлоксацин, а в отношении грамположительных - ципрофлоксацин и офлоксацин. Из новых фторхинолонов наиболее высокой активностью в отношении грамположительной кокковой флоры (включая пневмококки) обладает спарфлоксацин, на 1 - 3 порядка превосходящий активность других моно-, ди- и трифторпроизводных. Фторхинолоны проявляют хорошую активность в отношении атипичных микробов: хламидий, микоплазм, легионелл, а также микобактерий; в отношении них наиболее активным препаратом является спарфлоксацин. Фторхинолоны проявляют активность в отношении различных видов грамположительных и грамотрицательных анаэробных бактерий. Механизм действия.Механизм антимикробного действия фторхинолонов заключается в ингибировании ими ДНК-гиразы, ключевого фермента бактериальной клетки, ответственного за процесс нормального синтеза ДНК.Развитие резистентности.У микроорганизмов может развиваться устойчивость к фторхинолонам, хотя частота спонтанных мутаций очень низкая (10-9 - 10-11). Исследования последних лет свидетельствуют о возможности развития резистентности у клинических штаммов микробов, причем частота выявления устойчивых форм увеличивается в зависимости от широты применения препаратов. Отмечается перекрестная резистентность бактерий к фторхинолонам. Возникновение резистентности к фторхинолонам наиболее часто было отмечено у P. aeruginosa и S. aureus, но наблюдалось и у других видов микроорганизмов [11].Комбинированное действие.Комбинация фторхинолонов с другими антимикробными препаратами обычно оказывает аддитивный и индифферентный, реже - синергидный, но не антагонистический эффект. Возможно комбинированное применение фторхинолонов с клиндамицином, эритромицином, метронидазолом, ванкомицином, пенициллинами, цефалоспоринами или аминогликозидами [4, 5, 10, 11].