фармакология лекции / Фармакология 1

Четвериков Г.Н.

Экспериментальная и клиническая фармакология. Часть I. / Учеб­ное пособие для студентов медицинских вузов. — Тверь, 1999. — 64 с. Издание второе, переработанное.

В часть I включены следующие разделы:

1. Общая фармакология (стр. 3).

2. Холинотропные средства (стр. 27).

3. Адренотропные средства. Средства для лечения паркинсонизма (стр. 39).

4. Средства для наркоза. Спирт этиловый, (стр. 49).

5. Снотворные и противосудорожные средства. Средства для лечения эпилепсии (стр. 59).

Составитель:

Доктор медицинских наук, профессор Г.Н.Четвериков

(кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА)

При участии и научном релактировании:

Кандидата медицинских наук, доцента Т.Д.Табаковой (кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА)

Компьютерная вёрстка:

Ассистент кафедры фундаментальной и клинической фармакологии, кандидат медицинских наук Д.А.Барллин

Четвериков Г.Н., 1999

Лицензия ЛР № 072078 от 9.08.94 предоставлена издательством «Фамилия»

Объем 4 п.л. Заказ

Подписано к печати 12.03.99 г. Формат 60 х 90/16

Тираж 500 Цена свободная

170642, г.Тверь, ул.Советская, 4.

Кафедра фундаментальной и клинической фармакологии ТГМА

Отпечатано в полиграфическом объединении «Формат», г. Торжок

ВВЕДЕНИЕ. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

При разборе темы надо иметь в виду следующее.

Фармакология (pharmacon — лекарство, logos — учение) — наука о лекарствах. Это одна из самых интенсивно развивающихся медицинских дисциплин. Фармакология возникла с появлением ра­зума на планете и будет существовать, пока существуют разумные существа. Исторически эволюционизирующий организм регулировал свои функции не только внутренними механизмами, но и внешними факторами (пища, минеральные воды), которые выступали в роли лекарств. Нет резкой границы между пищевыми и лекарственными веществами, и те и другие являются ксенобиотиками — внешними факторами воздействия на организм. Воздействие лекарствами в настоящее время составляет основной метод лечения. Практически ни один больной не обходится без использования лекарственных пре­паратов. Во многих случаях только с помощью лекарств удается спа­сти жизнь больных.

В настоящее время фармакологию определяют как науку о взаимодействии лекарства и организма в различных условиях внеш­ней и внутренней среды. При таком определении нужно учитывать:

1. Биохимические, физиологические и морфологические изме­ нения в организме под влиянием лекарства.

2. Изменения лекарства в организме, заканчивающиеся его расщеплением и выделением. В результате такого взаимо­ действия осуществляется регуляция действия лекарства орга­ низмом. Если бы не существовало такой регуляции, невоз­ можно было бы использовать большинство лекарственных веществ, так как они действовали бы бесконтрольно, сни­ жая, например, артериальное давление до нуля или повы­ шая его до смертельного исхода. Когда организм не справ­ ляется с регуляцией действия лекарства, развивается отри­ цательное действие препарата, которое может продолжать­ ся в виде заболевания и после выведения вещества (гепатит notfjfe приема нитрофуранов).

3. Характер взаимодействия лекарства и организма может зна­ чительно изменяться под влиянием различных факторов внут­ ренней и внешней среды.

Лекарство — это вещество, предназначенное для нормализа­ции нарушенных физиологических, биохимических и морфологичес-

■ ■ 3

ких процессов в организме, а также для предупреждения возможных нарушений, то есть, вещество, применяемое с лечебной или профи­лактической целью. Лекарствами считаются и вещества, вводимые с диагностической целью (например, бария сульфат используется при рентгенологическом исследовании).

В качестве лекарственного сырья при получении лекарств ис­пользуют минеральные вещества (кальция хлорид, магния сульфат), части лекарственных растений (валериана, полынь), органы живот­ных (тиреоидин — препарат щитовидных желез животных). Наибо­лее распространенный в настоящее время путь получения лекарствен­ных веществ — химический и биологический синтез. Химический синтез позволяет получать лекарственные препараты направленного дей­ствия по заданному плану. Биологический синтез осуществляется микроорганизмами и тканевыми культурами и регулируется измене­нием генного состава микроорганизмов и клеток, а также специаль­ными добавками в среду обитания культур. В последние годы в ка­честве лекарственных препаратов стали широко использовать ана­логи естественных регуляторов функций организма (простагланди-ны, гамма-аминомасляная кислота, нейропептиды).

При создании новых лекарственных веществ современная фар­макология использует 2 метода исследования: экспериментальный и клинический. Цель экспериментального исследования на различных видах животных — выяснить характер действия вещества, механизм действия, токсичность (возможность отравления), побочные эффекты. Соответствующие исследования проводятся на различных уровнях: организменном (в целом организме), системном (изучение действия на различные системы организма), органном (действие на отдельные орга­ны), тканевом (действие на различные ткани организма), клеточном (действие на клетки), субклеточном (действие на различные органо­иды клетки) и молекулярном (изучение взаимодействия молекул ле­карства с молекулами организма). Для выяснения возможности ис­пользования лекарства при различных заболеваниях оно исследуется на моделях заболеваний, которые вызываются у животных. После все­стороннего изучения препарата, на животных переходят к его клини­ческим испытаниям, которые проводятся в специальных клиниках под контролем фармакологического комитета МЗ Российской Федерации. Цель клинических испытаний — определить эффективность примене­ния вещества при соответствующих заболеваниях, степень его безо­пасности, биодоступность препарата (отношение количества действу­ющего в организме лекарства к введенному). Клинические исследова­ния проводятся при тщательном обследовании больных, повторяются

многократно, вещество дается в сниженных дозах. Для выяснения сте­пени суггестивного (психологического) фактора, связанного с приемом лекарства, используется плацебо.

Плацебо — это лекарственная форма без лекарства, т.е. веще­ство, обладающее цветом, запахом, вкусом лекарства, но не облада­ющее фармакологическим действием. Имеется 2 метода контроля эффективности лекарств с помощью плацебо: слепой и двойной сле­пой контроль. При слепом методе больной, не знает, когда ему дается лекарство, а когда — плацебо. Это позволяет оценить плацебо — эффект изучаемого препарата (психологическое действие, связанное с фактом приема лекарства, беседой врача, его авторитетом). При двойном слепом методе ни больной, ни врач не знают о приеме ле­карства или плацебо. Оба препарата зашифрованы и выдаются вра­чу третьим лицом (например, заведующим отделения). Следует учи­тывать неэтичность применения плацебо при лечении тяжелых забо­леваний, когда больной фактически остается без фармакологической помощи. Обычно психологический эффект усиливает истинное фар­макологическое действие препарата, но иногда, при назначении не­желаемого больным лекарства, оно может ухудшить действие препа­рата, особенно при настрое больного на прием так называемых «мод­ных» лекарств.

Современная фармакология достигла значительных успехов. Нет ни одного симптома или синдрома, который нельзя было бы снять или уменьшить различными препаратами. Тем не менее, многие за­болевания полностью не излечиваются. При таких заболеваниях ле­карство используется как химический протез (инсулин при сахарном диабете, нитроглицерин при стенокардии) для поддержания нормаль­ной жизнедеятельности. Возникают новые заболевания, лечение ко­торых еще не разработано (лучевая болезнь, вибрационная болезнь, СПИД). В то же время требует изучения вопрос о лечении некоторых заболеваний с минимальным использованием лекарств или без них. Важной является проблема взаимоотношения лекарства и общества.

Интенсивное развитие фармакологии создало трудности для врача: в мировой практике используется более 40 тыс. различных ле­карств. Поэтому врач должен хорошо знать источники информации о лекарствах: фармакопеи, реферативные журналы, учебники по фар­макологии, медицинские энциклопедии, медицинский энциклопедичес­кий словарь, пособие по фармакотерапии для врачей М.Д.Машковс-кого «Лекарственные средства» и др. Сведения о лекарствах можно получить в информационном отделе АО «Фармация», у фармацевтов-информаторов и клинических фармакологов в больницах.

5

Теоретические основы фармакологии базируются на фундамен­тальных медицинских дисциплинах: анатомия, нормальная и патоло­гическая физиология, биохимия, патологическая анатомия, биология. Однако эта связь двухсторонняя, т.к. фармакология также имеет зна­чение для развития указанных наук, для получения новых данных ими широко используется фармакологический анализ изучаемых яв­лений. Аналогичным образом фармакология связана с клинически­ми дисциплинами, ведь лекарства использует врач любой специаль­ности: терапевт, педиатр, хирург, акушер-гинеколог и т.д. Врач-хи­миотерапевт занимается лекарственным лечением онкологических больных, врач-анестезиолог специализирован на использовании ле­карств, необходимых для подготовки больного к операции, во время операции и в послеоперационном периоде (анальгезирующие, нар­козные, местноанестезирующие и другие средства). В последние годы в стационарах появились клинические фармакологи, которые помо­гают лечащему врачу составить план лекарственного лечения боль­ных, бороться с возможными осложнениями фармакотерапии.

Предмет фармакологии включает в себя 2 части: общую и ча­стную фармакологию. Общая фармакология изучает общие законо­мерности действия лекарственных веществ, их превращения и эф­фекты, связанные с генетическими факторами. Она включает сведе­ния по фармакодинамике, фармакокинетике и фармакогенетике ле­карств. Фармакодинамика — это раздел общей фармакологии, изу­чающий характер, механизм действия лекарств и изменение этого действия под влиянием различных факторов внутренне!! и внешней среды. Фармакокинетика — изучает закономерности всасывания лекарственных препаратов в кровь, их распределение по тканям, метаболизм и выделение из организма. Фармакогенетика изучает влияние лекарств на генетический аппарат организма и зависимость действия препаратов от генетических особенностей; этот раздел яв­ляется основой индивидуальной фармакологии.

Лекарственные вещества могут действовать вне клетки (изме­няя свертываемость крови, кислотность желудочного сока) или на клет­ку, изменяя ее функции. Изменение состояния отдельной клетки под влиянием лекарственных препаратов выражается либо в возбужде­нии, либо в угнетении ее функции. В целом организме действие лекар­ства может быть мозаичным, когда одни клетки возбуждаются, а дру­гие угнетаются. Возможно регулирующее влияние лекарства на фун­кции организма. Так, кофеин повышает пониженное артериальное давление (АД) и может снижать повышенное давление. Введение ле­карства в организм, как правило, приводит к развитию большого ко-

личества опосредованных реакции, не связанных с прямым действием препарата. Поэтому в ряде случаев необходимо учитывать цепной характер реакции организма на лекарственные вещества. Так, сер­дечные гликозиды, усиливая работу сердца, повышают диурез.

Выделяют следующие механизмы действия лекарственных ве­ществ:

Физический механизм. Выражается в осуществлении различ­ных физических реакций при участии лекарственного вещества. Та­ковой является адсорбция ядов и газов в кишечнике при использова­нии активированного угля. Имеются и препараты осмотического дей­ствия, например, осмотические слабительные, мочегонные, осмоти­ческими силами действует гипертонический раствор натрия хлорида при лечении гнойных ран.

Химический механизм. Химический механизм действия имеют, например, антациды (натрия гидрокарбонат), которые нейтрализу­ют избыток соляной кислоты в желудке, средства, корригирующие рН крови и др.

Циторецепторный механизм. Он связан с мембранным дей­ствием лекарственных препаратов. Мембрана — органоид клетки, определяющий ее функцию. Один из основных инструментов мемб­раны — циторецепторы, осуществляющие связь клетки с окружаю­щей средой. Циторецептор представляет собой комплекс белковых молекул, встроенных в мембрану и отличающихся по своей структу­ре от окружающих частей мембраны. Каждая клетка имеет систему циторецепторов, которые регулируют ее деятельность с помощью медиаторов, соединяющихся с рецепторами (например, ацетилхолин соединяется с холинорецепторами, адреналин — с адренорецептора-ми). Если лекарственное вещество похоже по структуре на медиатор, оно также будет действовать на соответствующие рецепторы, воз­буждая или блокируя их, что будет вызывать соответствующие изме­нения в организме. Взаимодействие медиатора или лекарства с ре­цептором осуществляется на основе конгруэнтности их формы и по­верхности и имеет несколько этапов:

1. притяжение, когда молекула вещества приближается к ре­ цептору и располагается в непосредственной близости от него;

2. ориентация, когда взаимодействующие группировки веще­ ства устанавливаются против соответствующих группиро­ вок рецептора;

3. фиксация, когда вещество соединяется с циторецептором, и на основе этого соединения осуществляется 4-ый, основной этап — эффект.

— ■ 7 —

Как правило, эффект развивается и проявляется только в мо­мент связывания вещества с рецептором. При этом изменяются свой­ства рецептора, что приводит к изменению функции клетки и органа. В одних случаях эти явления выражаются в изменении проницаемо­сти мембраны для ионов, поляризация мембраны переходит в депо­ляризацию, а ток покоя в ток действия (спайк), что вызывает воз­буждение клетки. Некоторые рецепторы тесно связаны с ключевыми ферментами биохимических процессов или сами являются такими ферментами. Так, транспортная АТФ-аза является циторецептором для сердечных гликозидов, нуклеиновые кислоты ядра клетки — для противоопухолевых средств. Влияние лекарств на эти субстраты при­водит к изменению обменных процессов в клетке и изменению ее функции. Реакция, развертывающаяся в клетке после взаимодействия вещества с циторецептором, называется пострецепторной реакцией. Вещества, возбуждающие рецепторы, называются агонистами, а уг­нетающие их — антагонистами. Эндогенные вещества, соединяю­щиеся с циторецепторами, называются также лигандами. Таким об­разом, медиаторы являются разновидностью лигандов. Показана воз­можность взаимодействия между различными циторецепторами: от­сюда воздействие на один рецептор изменяет состояние других. Мо­дуляторами циторецепторов являются простагландины, они регули­руют активность циторецепторов. Количество циторецепторов и их чувствительность может изменяться в зависимости от различных ус­ловий. Существуют «тихие» рецепторы — это места связывания ве­щества без проявления фармакологического эффекта.

Ферментный механизм. Ферментный механизм осуществляет­ся при влиянии лекарств на активность ферментов, что вызывает усиление или угнетение ферментных реакций. Например, витамины необходимы для построения ферментов, поэтому они активируют соответствующие ферментные системы. Антихолинэстеразные веще­ства, напротив, угнетают фермент ацетилхолинэстеразу, что приво­дит к накоплению ацетилхолина и усилению его активности.

Конкурентный механизм. Вещества с таким механизмом дей­ствия по структуре напоминают метаболиты клетки, но не соответ­ствуют им. Поэтому, попадая в клетку, они занимают место метабо­лита, но не могут выполнять его функции, и определенная сторона обменных процессов нарушается. Так, сульфаниламиды (стрептоцид) — антиметаболиты пара-аминобензойной кислоты (ПАБК), оказы­вают противомикробное действие. По конкурентному механизму дей­ствуют некоторые противоопухолевые средства. Преимуществом ве­ществ с конкурентным механизмом действия является их малая ток-

сичность, узконаправленное действие на отдельные звенья обмена, возможность снятия их эффекта соответствующим метаболитом.

Влияние на обмен биологически активных веществ (БАВ ) в организме. Имеется в виду влияние лекарств на активность эндоген­ных пептидов, простагландинов (ПГ) и других БАВ. Например, не­наркотические анальгетики (аспирин) тормозят синтез простаглан­динов, каптоприл препятствует образованию ангиотензина II, что приводит к соответствующим фармакологическим эффектам.

Существуют лекарственные вещества, сочетающие несколько механизмов действия. Некоторые механизмы действия лекарств, ве­роятно, нам еще не известны, поэтому не всегда мы можем логично объяснить закономерности действия использующихся лекарств.

Различают следующие основные виды действия лекарствен­ных веществ:

Местное действие лекарства (пререзорбтивное), проявляется на месте его применения, например: промывание ран, наложение мази на кожу, полоскание горла, прижигание десен.

Резорбтивное действие — эффект, развивающийся после вса­сывания лекарственного препарата в кровь. Возможны следующие виды резорбтивного действия: прямое действие препарата — его влияние на тот или другой орган, обладающий наибольшей чувстви­тельностью к препарату. Встречается и косвенное действие, когда лекарство непосредственно не влияет на орган, но опосредованно из­меняет его работу. Например, сердечные гликозиды оказывают пря­мое действие на сердце, а косвенно усиливают диурез.

Избирательное действие лекарства на тот или другой орган, ткань, рецептор называют также элективным или селективным.

Рефлекторное действие лекарств, как правило, выражается в возбуждении чувствительных рецепторов и рефлексогенных зон, что приводит к возникновению различных рефлекторных реакций. На­пример, при наложении на грудную клетку горчичников происходит раздражение рецепторов кожи, что вызывает возникновение кожно-висцеральных рефлексов, обуславливающих противовоспалительный эффект. В данном случае имеет место стимуляция афферентной час­ти рефлекторной дуги. Лекарственные вещества могут действовать и на другие звенья рефлекторной дуги (центральное, эфферентное), возбуждая или угнетая их. Так, наркозные средства угнетают реф­лексы, блокируя нейроны, головного и спинного мозга. Кофеин уси­ливает рефлекторную деятельность, возбуждая ЦНС. Ганглиоблоки-рующие средства прерывают проведение импульсов в эфферентной части рефлекторной дуги.

_i

По характеру проявления-действия лекарства в целом орга­низме различают обратимое действие — после разрушения и выве­дения лекарства из организма его действие проходит, для продления его действия необходимо повторное применение препарата. Действие может быть необратимым, если результат его сохраняется длитель­ное время, например, прижигающее действие лекарства, разруше­ние фермента и т.д.

По направленности действия препарата в организме выде­ляют основное и побочное действие лекарств, это связано с тем, что, как правило, у лекарства имеется несколько свойств. Основное дей­ствие — наиболее важное свойство лекарства, использующееся в данной ситуации. Побочное действие лекарства — нежелательное в данном случае, сопутствующий, второстепенный эффект. Например, атропин используется перед наркозом для предупреждения рефлек­торной брадикардии (основное действие) и в то же время вызывает расширение зрачка (побочное действие). Иногда основное и побоч­ное действие могут меняться местами. Например, для окулиста ос­новное действие атропина — расширение зрачка, а тахикардия — побочное.

Действие лекарственных веществ зависит от различных вне­шних и внутренних факторов. Во-первых, действие лекарства зави­сит от его физических и химических свойств, структуры препарата. В значительной степени характер действия вещества зависит от его дозы и концентрации. Знаменитый врач эпохи Возрождения Пара-цельс говорил, что одна доза определяет действие лекарства. Доза — это количество лекарства, вводимое в организм, выражается в граммах, миллилитрах (для жидких веществ), в ЕД (единицах дей­ствия); для более точной дозировки иногда рассчитывают дозу на кг массы или м² поверхности тела — г/кг, г/м².

По эффекту различают дозы пороговые — непостоянно вызы­вающие лечебный эффект и лечебные (терапевтические). Минималь­ное количество вещества, оказывающее лечебный эффект, — мини­мальная терапевтическая доза. Наиболее часто во врачебной прак­тике используют средние терапевтические дозы. Максимальная те­рапевтическая доза лекарства — наибольшее количество вещества, вызывающее лечебный эффект и не оказывающее токсического дей­ствия. Различают также ударную дозу лекарства, равную увеличен­ной средней терапевтической дозе, ее иногда назначают в начале лечения для быстрейшего создания необходимой концентрации ве­щества в организме (химиотерапевтические средства).

Токсические дозы — это дозы вещества, вызывающие отравле­ние. Токсическое действие можно определить как нарушение воз-

10

можности организма регулировать действие лекарства. Выделяют минимальную, среднюю и максимальную токсические дозы.

Диапазон доз между минимальной терапевтической и мини­мальной токсической называют терапевтической широтой лекарства. Чем больше терапевтическая широта, тем безопаснее применение лекарства. Например, минимальная терапевтическая доза ацетил­салициловой кислоты (аспирина) равна 0,1, а минимальная токси­ческая — 1,5, следовательно, широта терапевтического действия пре­парата 1,4.

В эксперименте на животных для определения токсичности ле­карственного вещества устанавливаются также летальные дозы, вы­зывающие гибель 10%, 50%, 100% подопытных животных — LD₁₀, LD_S0, LD₁₀₀. Отношение дозы, вызывающей гибель 50% животных к дозе, вызывающей излечение 50% животных, называется терапевти­ческим индексом (J):

J=LD_S0/ED₅₀

Во врачебной практике используются вещества, терапевтичес­кий индекс которых больше четырех.

По приему различают дозы разовые (на один прием), суточные и курсовые.

Соотношение между дозой и эффектом лекарства различно. Иногда зависимость эффекта от дозы имеет линейный характер, на­пример, при действии наркозных веществ. Чаще всего она имеет вид S-образной кривой, когда при введении пороговых доз происходит небольшое нарастание эффекта, при применении средних доз увели­чение дозы на одну единицу вызывает прирост эффекта сразу на несколько единиц, а при введении больших доз прирост эффекта опять замедляется. Существует также параболическая зависимость, когда уже при нарастании пороговых доз происходит резкое увеличение эффекта, а при использовании больших доз нарастание эффекта уменьшается. Нередко доза изменяет не только количественную, но и качественную сторону действия лекарства, что демонстрирует при­ложение диалектического закона перехода количества в качество в фармакологии. Так фенобарбитал в дозе 0,01 оказывает успокаива­ющее действие, в дозе 0,05 — противосудорожное (противоэпилепти-ческое), а в дозе 0,1 — снотворный эффект.

После всасывания лекарственных веществ в крови формирует­ ся его определенная концентрация, зависящая от многих факторов (метаболизм, активность ферментов, проникновение через барьеры, выделение вещества), Концентрация вещества, необходимая для фар- макотерапевтического действия, называется терапевтической концен­ трацией. Отношение количества (концентрации) действующего в . 11

организме лекарства к введенному, выраженное в процентах, назы­вают биодоступностью препарата. Например, биодоступность ново­каина в здоровых тканях — 20%. При внутривенном введении жид­ких лекарственных форм имеет значение и вводимая доза лекарства, и создаваемая концентрация его в крови и тканях. При наружном использовании лекарств (промывание ран, полоскания) их действие определяется, в основном, концентрацией.

Действие лекарственного вещества зависит от лекарственной формы (твердые, мягкие, жидкие). Например, жидкие лекарствен­ные формы действуют быстрее, чем твердые, и их инъекционное вве­дение используется для оказания скорой помощи. Имеют значение формообразующие вещества, растворители лекарства. Так, при мес­тном использовании спиртовой раствор лекарства действует быстрее и интенсивнее, чем водный, а масляные растворы используют для продления действия препарата. Наука, изучающая зависимость дей­ствия лекарств от лекарственной формы, называется биофармацией.

На действие лекарственного вещества влияют пути введения его в организм. Различают энтеральные (через желудочно-кишечный тракт) и парентеральные (минуя желудочно-кишечный тракт) пути введения лекарств. Из энтеральных путей введения используется ораль­ное введение (сублингвальное — подъязычное, буккальное — защеч­ное), пероральное — с проглатыванием лекарства, дуоденальное (вве­дение вещества через зонд в 12-перстную кишку), ректальное (через прямую кишку). Оральные и ректальный пути введения лекарства обеспечивают его прохождение в общий кровоток, минуя печень.

Парентеральное введение лекарств осуществляется, в основ­ном с помощью шприца (инъекции): внутрикожное, подкожное, внут­римышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрикостное, внут­рисуставное (интрасиновиальное), под оболочки спинного мозга (пе-ридуральное, субарахноидальное и др.), а также через дыхательные пути (ингаляционно), путем электрофореза. Парентеральное вве­дение обеспечивает более быстрый и интенсивный эффект действия лекарства, чем энтеральное. Самый быстрый путь достижения ре-зорбтивного действия лекарства — внутривенное введение. Внутри-артериальное же введение создает максимальную концентрацию ле­карства лишь в зоне, васкуляризируемой данной артерией. Оно ис­пользуется, например, при лечении опухолевых заболеваний, облите-рирующего эндартериита. К парентеральному также относят такие способы введения, как аппликации, электрофорез, введение препа­рата вагинально, в уретру, в шейку матки, в свищевой ход и т.п.

Для поддержания постоянной концентрации лекарственного вещества в крови используются специальные системы и насосы. На-