Новые противоопухолевые препараты на основе моноклональных антител
Профессор М.Р. Личиницер, к.м.н. Е.В. Степанова
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН Прогресс в молекулярной биологии и биотехнологии открыл огромные возможности для развития новых подходов к лечению больных онкологическими заболеваниями. Достижения в области генной инженерии моноклональных антител (МКА) позволили создать новые перспективные гуманизированные антитела, которые активно изучаются в онкологической практике. Эти достижения имеют большое значение для лечения больных злокачественными новообразованиями, и их значение в создании новых специфических препаратов будет только возрастать.
Сенсацией в клинической онкологии явилось высокоэффективное использование моноклональных антител – Герцептина и Мабтеры. Именно эти лекарства отрыли новый раздел в современном лечении злокачественных опухолей – направленную биотерапию. Использование МКА позволяет целенаправленно уничтожать опухолевые клетки.
В табл. 1 представлены новые эффективные препараты, созданные на основе МКА, которые используются или изучаются в онкологии. На сегодняшний день одобрено для клинического применения 4 МКА. В клинических исследованиях находятся около 10 различных антител для лечения гематологических и солидных опухолей. В предклинических исследованиях находятся еще несколько антител. Кроме того, идет создание различных иммунотоксинов (с использованием А цепи рицина или дифтерийного токсина) и радиоактивных токсинов на основе уже существующих моноклональных препаратов.
Высокая эффективность моноклональной терапии связана с механизмами действия антител. Оказалось, что МКА к определенным антигенам способны не только вызывать иммуно–опосредованную (антитело– и комплемент–зависимую) цитотоксичность, но и непосредственно вызывать апоптоз в клетках–мишенях. В данном обзоре представлены данные о противоопухолевых препаратах на основе МКА.
Трастузумаб
Трастузумаб (Герцептин) – рекомбинантное МКА, которое связывается с рецептором HER2/neu на поверхности опухолевых клеток многих солидных опухолей. Герцептин высокооэффективен при самостоятельном применении в I линии лечения запущенного рака молочной железы [1]. Среди 114 больных с гиперэкспрессией HER2 (HER2+++ или HER2++ FISH– или FISH+) значительная регрессия опухоли достигнута при HER2+++ – у 35% больных, при HER2++ FISH+ – у 34% больных. В то же время у HER2+++ FISH– больных лечебный эффект не был достигнут ни в одном случае. При продолжении лечения Герцептином не имели прогрессирования через 12 мес после начала терапии 57% (17 из 30) больных с полной или частичной ремиссией и 51% (22 из 43) больных с длительной стабилизацией (более 6 мес).
При лечении 336 больных полная или частичная ремиссия получена в I и II линии терапии рака молочной железы у 26% и 22% больных, соответственно. Частота лечебного эффекта также зависела от степени гиперэкспрессии HER2. При гиперэкспрессии HER2+++ или FISH+ частота эффекта составила 41%, хотя в общей группе (HER2+++ или HER2++) только 26%.
Разработаны два режима применения Герцептина [2]:
1. Еженедельное внутривенное введение в дозе 2 мг/кг, 30–минутная инфузия (первая доза 4 мг/кг, 90–минутная инфузия).
2. Введение 1 раз в 3 недели внутривенно в дозе 6 мг/кг, 90–минутная инфузия (первая доза 8 мг/кг, 90–минутная инфузия).
Важно: Герцептин вводится только в физиологическом растворе хлорида натрия!
Герцептин обычно хорошо переносится больными. Озноб, повышение температуры тела, астения наблюдаются обычно после первого введения, в дальнейшем их частота снижается и не превышает 5%. После первого введения могут возникнуть также острые инфузионные реакции (одышка, анафилаксия) с частотой 3:1000, крайне редко они могут представлять опасность для жизни. Лечебные мероприятия дают быстрый эффект. В дальнейшем терапия Герцептином может быть продолжена с премедикацией, что обеспечивает безопасность лечения.
Особое внимание при лечении Герцептином обращается на опасность возникновения кардиотоксичности. Недавно опубликован анализ частоты развития кардиотоксичности при лечении 1219 больных [3]. Наибольший риск кардиотоксичности установлен при комбинации Герцептина с адриамицином и циклофосфаном (27%), реже – при комбинации Герцептина с Таксолом (13%) или при монотерапии (3–7%). Во всех случаях больные прежде получали антрациклины. Кардиотоксичность характеризуется развитием симптомов сердечно–сосудистой недостаточности. В большинстве случаев (79%) стандартное лечение сердечно–сосудистой недостаточности приносит эффект. Конечно, введение Герцептина в таких случаях должно быть прекращено. Для раннего выявления кардиотоксичности рекомендуется проведение эхокардиографии каждые 3 месяца.
Причины возникновения кардиотоксичности до конца не ясны, хотя проведены большие исследования с многократными биопсиями миокарда у таких больных. Неизвестно, усиливает ли Герцептин уже существовавшее повреждение клеток миокарда, вызванное антрациклинами, или он действует независимо. Исследования показывают, что HER2 экспрессируется на клетках миокарда, и, возможно, играет определенную роль в поддержании жизнедеятельности миоцитов, поэтому его блокирование может привести к нарушению функционирования сердечной мышцы.
Интенсивно изучается совместное применение Герцептина и химиотерапии при метастазах рака молочной железы [4–8].
Проведено сравнение частоты эффекта и времени до прогрессирования при использовании режима адриамицин + циклофосфан с Герцептином (режим I, 143 больных) и без Герцептина (режим II, 138 больных). Частота полной и частичной ремиссии при этих режимах составила 60% и 42% соответственно. Среднее время до прогрессирования – 8,1 и 6 мес. Именно это исследование показало значительный риск повышения кардиотоксичности при одновременном применении Герцептина и антрациклинов.
Учитывая отсутствие существенного улучшения лечебного эффекта и повышенный риск кардиотоксичности, комбинация Герцептин + антрациклины не рекомендуется.
Проведено сравнение эффективности Таксола в комбинации с Герцептином (группа I, 92 больных) и самостоятельно (группа II, 96 больных). Все больные до этого в адъювантном режиме получали антрациклины. Полная ремиссия установлена в 49% и 17% случаях, среднее время до прогрессирования составило 7 и 3 мес, а средняя продолжительность жизни 25 и 18 мес соответственно. Совершенно очевидно, что Герцептин значительно повышал противоопухолевую активность Таксола.
Это получило подтверждение в другом исследовании. Таксол вводили в дозе 90 мг/м2 еженедельно в комбинации с Герцептином или самостоятельно больным метастазами рака молочной железы в I линии химиотерапии. Комбинация Таксола с Герцептином привела к полной или частичной ремиссии у 83% HER2–положительных больных.
Высокая активность комбинации Таксола с Герцептином при метастазах рака молочной железы стала основанием для его изучения при неоадъювантном лечении. Таксол (175 мг/м2 каждые 3 нед) в комбинации с еженедельным введением Герцептина применялся при неоадъювантной химиотерапии больных раком молочной железы II–III стадии. Число проведенных курсов составило 4. Среди 40 оперированных больных достигнуто полное исчезновение опухоли по данным морфологического исследования в 25% случаев (полная + частичная клиническая ремиссия – 64% случаев).
Значительный лечебный результат получен и при метастатическом раке молочной железы при использовании комбинации Герцептина и Таксотера. 35 больных с высокой экспрессией HER2 (HER2+++) были эффективно лечены в I и II линии химиотерапии (55% и 73% соответственно) [4].
В другом исследовании у 30 HER2–положительных больных применили Герцептин (4–2 мг/кг) и Таксотер (35 мг/м2 еженедельно). Частота лечебного эффекта – 67%. Интересно, что при высоком уровне HER2 в сыворотке крови частота ответа составила 76%. Среднее время до прогрессирования – 9 мес [5].
Высокоэффективным оказался режим комбинации Герцептина с Навельбином (25 мг/м2 1 раз в неделю). Частота эффекта в I линии химиотерапии составила 64–84%, во II–III линиях – 75% [6].
В настоящее время при раке молочной железы Герцептин изучается в комбинации с различными цитостатическими препаратами, а также с тамоксифеном и ингибиторами ароматазы. Идут несколько программ по адъювантному применению Герцептина в течение 1–2 лет после завершения адъювантной химиотерапии.
Интерес к применению Герцептина при других типах опухолей значительно возрастает. Гиперэкспрессия HER2 обнаружена в различных злокачественных опухолях. Сегодня кандидатами для назначения Герцептина являются различные злокачественные опухоли, имеющие гиперэкспрессию HER2 (+++ при иммуногистохимическом анализе или ++ при FISH+). Высокая экспрессия HER2 установлена при раке поджелудочной железы, мочевого пузыря, легкого, остеогенной саркоме и других опухолях. Некоторые опухоли чрезвычайно часто гиперэкспрессируют HER2. Так, гиперэкспрессия Her2 (2+ или 3+) обнаружена у 14 из 15 больных раком слюнной железы [9].
Установлено, что Герцептин не только обладает самостоятельной активностью, но и преодолевает резистентность опухоли, усиливая эффект химиотерапии. Первые клинические публикации обнадеживают: при метастазах колоректального рака (HER2+++) комбинация иринотекана 125 мг/м2 и Герцептина 4–2 мг/кг еженедельно показала объективный эффект у 5 из 7 больных.
Новые перспективы связаны с комбинированной терапией, направленной против других членов семейства HER. В ткани рака молочной железы экспрессируется не только HER2, но и другие рецепторы (HER1, 3 и 4). Наибольший интерес привлекает HER1 – рецептор эпидермального фактора роста. В предклинических исследованиях показано, что при комбинации Герцептина с Ирессой (блокатор HER1) эффект ингибирования HER2 возрастает примерно в 200 раз [10–11]. Значительное усиление эффекта Герцептина установлено в линии HCA–7 колоректального рака, экспрессирующего HER2, при комбинации с ингибитором циклооксигеназы–2 Целекоксибом [12].
Следует подчеркнуть, что решение о назначении Герцептина всегда принимается после иммуногистохимического анализа экспрессии HER2 в ткани опухоли. Гиперэкспрессия считается доказанной только при высокой интенсивности окрашивания (3+). В случае 2+ следует определить наличие амплификации гена (с помощью FISH–метода). При раке молочной железы определение HER2 признано необходимым исследованием для каждой больной.