Карцев В.Г. - Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов. Том 2 (2003)(ru)
.pdf
СЕРИЯ МОНОГРАФИЙ I N T E R B I O S C R E E N
ИЗБРАННЫЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА И МОДИФИКАЦИИ ГЕТЕРОЦИКЛОВ
Под редакцией В.Г. Карцева
Том 2
УДК 547.7/.8:615.011 ББК 24.23
Авторский знак X=46
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 / Под редакцией В.Г. Карцева. – М.: IBS PRESS
Все права защищены. Никакая часть настоящей книги не может быть воспроизведена или передана в какой бы то ни было форме и какими бы то ни было средствами, будь то электронные или механические, включая фотокопирование и запись на магнитный носитель, если на то нет письменного разрешения IBS PRESS.
press@ibscreen.chg.ru
ISBN 5-93584-009-Х |
IBS PRESS, 2003 |
Главный редактор |
Карцев В.Г. |
|
Международный редакционный совет |
|
|
Bergman J. |
(Sweden) |
Katritzky A.R. |
(USA) |
Corey E.J. |
(USA) |
Noyori R. |
(Japan) |
Huisgen R. |
(Germany) |
Van der Plas H.C. |
(Netherlands) |
Редакционная коллегия
Андронати С.А. |
(Украина) |
Ахрем А.А. |
(Беларусь) |
Белецкая И.П. |
(Россия) |
Влад П.Ф. |
(Молдова) |
Зефиров Н.С. |
(Россия) |
Еляков Г.Б. |
(Россия) |
Кухарь В.П. |
(Украина) |
Лозинский М.О. |
(Украина) |
Лукевиц Е.Я. |
(Латвия) |
Минкин В.И. |
(Россия) |
Тартаковский В.А. |
(Россия) |
Толстиков Г.А. |
(Россия) |
Чупахин О.Н. |
(Россия) |
Региональные члены редколлегии
Адекенов С.М. |
(Казахстан) |
Аветисян А.А. |
(Армения) |
Граник В.Г. |
(Россия) |
Григорьев И.А. |
(Россия) |
Довлатян В.В. |
(Армения) |
Кемертелидзе Э.П. |
(Грузия) |
Костяновский Р.Г. |
(Россия) |
Лахвич Ф.А. Поройков В.В. Пралиев К.Д. Хиля В.П.
Чарушин В.Н. Шахидоятов Х.М. Юнусов М.С.
(Беларусь) (Россия) (Казахстан) (Украина) (Россия) (Узбекистан) (Башкирия)
Ответственный секретарь |
Семенова Л.Ф. |
|
|
Редакторы Беленький Л.И. |
Компьютерная верстка |
Закиева И.С. |
|
Серков И.В. |
|
Компьютерный отдел |
Фокина С.В. |
|
|
|
Кулакова М.А. |
|
|
|
Чернышева Т.Е. |
Введение
Настоящий том посвящен химии кислород- и серусодержащих гетероциклических систем, в том числе и азотистых гетероциклов, имеющих в структуре гетероциклического скелета атомы кислорода или серы, и является продолжением издания серии периодических монографий "Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов" (первый том, посвященный азотистым гетероциклам, вышел в свет
вначале 2003 г., Москва: IBS PRESS, 2003). Материалы представленных обзоров охватывают большое многообразие гетероциклов от оксиранов и тииранов до сложных конденсированных систем синтетического и природного происхождения. В ряде обзоров особое внимание уделено биологической активности и другим аспектам практического использования О- и S-гетероциклов, что делает монографию полезной не только для химиков-синтетиков, но и для биохимиков, фармакологов и медицинских химиков. Большая часть представленных в монографии обзоров составляет основу пленарных докладов 2-й Международной конференции
"Химия и биологическая активность кислород- и серусодержащих гетероциклов" (Москва, 14–17 октября 2003 г.) из цикла Международных конференций "Химия и биологическая активность синтетических и природных соединений", проходящих под эгидой Фонда "Научное партнерство", компании InterBioScreen, являющихся главными спонсорами настоящего издания, а также Российской Академии наук и национальных Академий наук стран СНГ и Балтии.
Сособой гордостью хотелось бы отметить любезное согласие на вхождение
всостав нашей редколлегии выдающихся химиков современности – профессора Гарвардского университета Э. Кори (Нобелевская премия по химии 1990 г.), США; профессора университета Нагойя Р. Нойори (Нобелевская премия по химии 2001 г.), Япония; а также ученых с мировым именем, внесших значительный вклад в развитие современной химии гетероциклических соединений: профессора А. Катрицкого, Университет Флориды, США; профессора Р. Хьюзгена, Мюнхенский Университет, Германия; профессора Х. ван дер Пласа, Вагенингенский Университет, Голландия; и профессора Я. Бергмана, Королевский Институт, отделение Органической химии, Новум, Швеция.
Это в еще большей степени повышает ответственность редакции за высокий уровень отобранных для публикации научных работ и качество самого издания. Надеемся, что материалы серии монографий, в том числе этого тома, будут интересны и полезны самому широкому кругу читателей – ученым, работающим в области современного органического синтеза, медицинской химии, химии природных соединений, а также аспирантам и студентам соответствующих профилей.
Виктор Карцев
Вице-президент InterBioScreen
Председатель Правления Фонда "Научное партнерство"
Оглавление
Адекенов С.М., Кулыясов А.Т. |
|
Cесквитерпеноиды в синтезе производных по лактонному циклу........................ |
7 |
Беленький Л.И. |
|
Некоторые аспекты препаративной химии стабильных |
|
2Н-тиофениевых ионов............................................................................................. |
25 |
Великородов А.В. |
|
Карбаматы и их производные в синтезе азотсодержащих гетероциклов............. |
36 |
Визер С.А. |
|
Образование гетероциклов при каталитическом карбонилировании |
|
ацетиленовых соединений......................................................................................... |
63 |
Визер С.А., Ержанов К.Б. |
|
Синтез гетероциклов каталитической внутримолекулярной |
|
циклизацией ацетиленовых соединений.................................................................. |
75 |
Горностаев Л.М., Лаврикова Т.И., Арнольд Е.В., Подвязный О.В. |
|
Способы функционализации производных антра- и нафтохинона...................... |
103 |
Грандберг И.И., Нам Н.Л. |
|
Конденсированные системы на основе амино- и оксипиразолов......................... |
113 |
Дяченко В.Д., Ткачев Р.П. |
|
Активированные алкоксиэтилены в синтезе биологически активных |
|
производных пиридина и хинолина......................................................................... |
127 |
Ержанов К.Б., Курманкулов Н.Б., Батырбекова А.Б. |
|
Циклизация пропаргильных соединений................................................................. |
149 |
Журавель И.А., Карасёв А.А., Коваленко С.Н., Черных В.П. |
|
Химия азакумаринов.................................................................................................. |
159 |
Ищенко В.В., Хиля В.П. |
|
Синтез флавонов и 2-гетарилхромонов ................................................................... |
193 |
Карцев В.Г., Лакеев С.Н., Майданова И.О., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. |
|
Илиды серы в синтезе гетероциклических соединений......................................... |
206 |
Козьминых В.О., Козьминых Е.Н. |
|
Ацилпировиноградные кислоты в синтезе кислород- и серусодержащих |
|
гетероциклических соединений................................................................................ |
241 |
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 |
5 |
Краснов К.А. |
|
Барбитуровые кислоты в синтезе новых гетероциклических систем. |
|
2. Синтез производных пиримидина, аннелированных кислород- |
|
и серусодержащими гетероциклами........................................................................ |
. 258 |
Левковская Г.Г., Боженков Г.В., Мирскова А.Н. |
|
Гетероциклические соединения на основе хлор- и бромвинилкетонов.............. |
. 284 |
Лозинский М.О., Демченко А.М., Шиванюк А.Ф. |
|
Синтез и свойства производных 1,4-бензотиазина................................................ |
. 305 |
Лозинский М.О., Шелякин В.В. |
|
Циклоконденсации 1,3-дикарбонильных соединений гетероциклического |
|
ряда и их производных в синтезе кислород-, азот- и серусодержащих |
|
гетероциклов ............................................................................................................. |
. 335 |
Масливец А.Н., Лисовенко Н.Ю. |
|
Методы синтеза и химическое поведение 4,5-дизамещенных |
|
2,3-дигидрофуран-2,3-дионов.................................................................................. |
. 361 |
Некрасов Д.Д. |
|
Синтез и химические свойства оксазолидин-4,5-дионов...................................... |
. 396 |
Родиновская Л.А., Чунихин К.С., Шестопалов А.М. |
|
α-Нитрокарбонильные соединения, их производные |
|
и α,β-непредельные нитросоединения в синтезе гетероциклов ........................... |
. 405 |
Рындина С.А., Кадушкин А.В., Граник В.Г. |
|
Пиримидиновая циклизация на основе 3-аминопроизводных тиофена |
|
и пиррола................................................................................................................... |
. 437 |
Толкунов С.В. |
|
Синтез, химические свойства и биологическая активность |
|
бензотиено[2,3-c]пиридинов и бензофуро[2,3-c]пиридинов................................. |
. 444 |
Ухин Л.Ю. |
|
Азотистые производные ароматических альдегидов и енамины |
|
в синтезе гетероциклических соединений.............................................................. |
. 465 |
Фазылов С.Д., Газалиев А.М., Нуркенов О.А. |
|
Гетероциклические производные эфедриновых алкалоидов................................ |
. 493 |
Хиля В.П., Ищенко В.В. |
|
Синтез 3-арил- и 3-гетарилхромонов...................................................................... |
. 503 |
Хиля В.П., Шаблыкина О.В., Ищенко В.В. |
|
Гетарилкумарины: методы синтеза......................................................................... |
. 518 |
Шестопалов А.М., Емельяновa Ю.М. |
|
Синтез и биологическая активность замещенных 2-амино-4Н-пиранов............. |
. 534 |
Авторский указатель........................................................................................ |
564–565 |
6 |
Серия монографий InterBioScreen |
Cесквитерпеноиды в синтезе производных по лактонному циклу
Адекенов С.М., Кулыясов А.Т.
Институт фитохимии МОН РК 470032, Караганда, ул. Газалиева, 4
Введение
Сесквитерпеновые лактоны широко представлены в растениях [1–8] и обладают широким спектром биологической активности, включающей противоопухолевую [9–15], антималярийную [16–30], антимикробную и противогрибковую [31–35], противовоспалительную [36], аллелопатическую [37], ростстимулирующую [38], антифидантную [39–40], антивирусную [41] и др.
Биологическая активность сесквитерпеновых лактонов обусловлена, в основном, наличием α-метилензамещенного лактонного цикла, причем α,β-ненасыщен- ный фрагмент участвует в присоединении по Михаэлю сульфгидрильных групп ферментов [42].
S
R
O 
H O S
O O R
В последнее время установлено, что механизм противоопухолевого действия ряда сесквитерпеновых лактонов заключается в ингибировании ими фермента фарнезилпротеинтрансферазы, ответственного за образование злокачественных опухолей [43–45].
Биологическая активность сесквитерпеноидов с насыщенным лактонным циклом, как, например, артемизинина 1, α-сантонина 2 или леукомизина 3 обусловлена наличием других фармакофорных групп. В случае артемизинина 1 наличие эндопероксидного цикла является причиной высокой антималярийной активности. Выраженная антигельминтная активность α-сантонина 2 и антиатеросклеротическое действие леукомизина 3 обусловлены наличием диеноновых фрагментов.
H |
|
O |
|
|
|
|
|
||
O |
|
|
|
|
O O |
O |
H O |
|
|
H O |
O |
|
||
O |
|
O |
O |
|
2 |
3 |
|||
1 |
|
|||
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 |
7 |
|||
Среди сесквитерпеноидов с α-метилензамещенным лактонным циклом ряд соединений проявляют высокую противоопухолевую активность, например, хиодорилактоны 4a, b и гвайанолид арглабин 5, выделенные соответственно из Eupatorium sachalinense [10] и из эндемичного растения Казахстана Artemisia glabella Kar. et Kir [15].
OR
|
|
|
O |
|
|
AcO |
O |
|
H O |
|
|
|
|
|
|||
|
|
O |
|
||
O OH |
5 |
O |
|||
O |
|||||
|
|||||
4a R = |
|
; 4b R = |
|
|
|
|
OH |
|
OH |
|
|
Среди природных сесквитерпеноидов обнаружены также соединения, имеющие две фармакофорные группы. В молекуле вернолепина 6, также обладающего высокой противоопухолевой активностью, наряду с γ-лактонным циклом имеется α-метилензамещенный δ-лактонный цикл. В структуре псевдогвайанолида геленалина 7 присутствует дополнительный электрофильный центр для присоединения по Михаэлю – циклопентеноновый фрагмент [1].
|
OH |
H |
|
O |
|
||
|
O |
||
O |
|
||
|
O |
||
H O |
O |
||
|
O |
HO |
|
6 |
7 |
||
|
Однако, наличие ненасыщенных сопряженных фармакофорных групп не является достаточным условием проявления биологической активности. В работе [46] проведено исследование сесквитерпеновых лактонов партенолида 8 и канина 9, выделенных из Tanacetum parthenium (L.) Schulz Bip. и их синтетических аналогов 10–13 как ингибиторов образования тромбоцитов человеческой крови. При этом соединения 11–12 проявили в 4–5 раз меньшую активность, а вещество 13 оказалось в 24 раза менее активным в сравнении с сесквитерпеновым лактоном 9.
8 |
Серия научных монографий InterBioScreen |
|
O |
OH |
O OR |
|
|
||
|
|
|
|
O O |
O |
|
|
H O |
O |
O |
|
|
O |
O |
O |
|
|
O |
|
|
|
|
|
8 |
9 |
10 |
11 R = H; |
|
|
|
12 R = Na; |
|
|
|
13 R = K |
Синтетический аналог 10, также имеющий α-метилензамещенный лактонный цикл, проявил едва заметную биологическую активность. Полученные данные свидетельствуют о том, что наличие ненасыщенного лактонного фрагмента как фармакофорной группы является необходимым, но недостаточным условием проявления биологической активности.
Таким образом, для выявления зависимости "структура–активность" необходимо дальнейшее изучение сесквитерпеновых лактонов. Если ранее усилия исследователей были направлены на установление строения выделенных соединений, зачастую с применением химических методов, то в настоящее время наметилась тенденция использования направленной химической модификации для получения более активных производных, обладающих также улучшенными физико-химичес- кими свойствами, такими как растворимость в воде и т.д.
Модифицированные производные на основе сесквитерпеноидов с насыщенным лактонным циклом
Реакция эпимеризации метильной группы лактонного цикла может быть полезна для анализа некоторых аспектов взаимосвязи "структура–активность". Так, например, в результате щелочного гидролиза сесквитерпенового лактона аянолида А 14, выделенного из Ajania fruticulosa (Ldb.) Poljak. наблюдается также эпимеризация метильной группы и образуется производное 15. Пространственное строение соединений 14–15 установлено методом РСА [47].
|
|
Na2CO3 |
|
|
|
AcO |
O |
Me2CO − H2O 1:1 |
HO |
O |
|
|
|
||||
|
|
|
|
||
|
O |
|
|
|
O |
|
14 |
|
|
15 |
|
Избранные методы синтеза и модификации гетероциклов, том 2 |
9 |
||||
Раскрытие лактонного цикла использовано в работе [48]. Обработка щелочью с последующим гидрированием позволяет получить производное 16 с цис-сочле- ненными циклами А и В.
|
NaOH |
H2 |
A |
B |
|
|
|
||
O |
O |
|
O |
H OH CO2H |
|
O |
OH CO2H |
|
|
|
O |
|
|
|
|
2 |
2a |
|
16 |
Сесквитерпеновые кислоты представляют большой интерес не только вследствие их высокой биологической активности, но также используются в полном синтезе природных соединений. В работе [49] разработана эффективная методика раскрытия лактонного цикла сесквитерпеновых лактонов под действием ультразвука в присутствии цинковой пыли. Это позволило синтезировать природные сесквитерпеноиды 1α,7α,10αH-гвайан-4,11-диен-3-он 19 и гидроколоренон 20.
H |
H |
|
H |
H |
|
|
|
|
5 стадий |
||
O |
Zn, ультразвук |
O |
|
||
|
AcOH, H2O |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
O |
|
|
O OH |
|
|
O |
|
|
||
17 |
|
18 (86%) |
|
||
|
|
|
|||
|
H |
H |
|
H |
H |
|
2 стадии |
|
|||
|
O |
|
|
||
|
|
O |
|
|
|
|
19 |
|
20 |
OH |
|
|
|
|
|||
Раскрытие лактонного цикла наблюдается также при наличии электронноакцепторных групп. Так, например, при выдерживании соединения 21 в пиридине наблюдается образование производного с раскрытым лактонным циклом 22. Это свойство динитропроизводного объясняется повышенной СН-кислотностью при атоме С(5), депротонирование которого при действии основания приводит к соединению 22 [50].
10 |
Серия научных монографий InterBioScreen |