- •Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии
- •Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных математических моделей
- •1.1. Применение решений краевых задач для уравнения диффузии в целях описания пространственно временных градиентов незаряженных химических соединений в биологических компартментах
- •1.2. Расширение диффузионного подхода при описании пространственных потоков для случая движения заряженных частиц
- •1.3. Рассмотрение слу,чая малого компартмента и описание движения совокупности молекул с использованием уравнений молекулярной динамики.
- •1.4. Кинетический подход к моделированию переноса заряженных частиц через биологические мембраны
- •Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны
- •2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений
- •2.2. Формулировка задачи Коши для системы уравнений Ланжевена и ее пошаговое решение
- •2.3. Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения ионов
- •Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена
- •3.1. Последовательное пошаговое построение траектории перемещения частиц в рассматриваемом компартменте
- •3.2. Формулировка правил описания трансмембранного ионного тока в рамках предложенной модели
- •3.3. Методика проведения компьютерного эксперимента с использованием предложенного оптимизированного алгоритма
- •3.4. Принцип получения вольтамперной характеристики ионного белкового канала, на основе используемого в работе подхода
- •3.5. Моделирование открытия ионного канала рецептора под действием связывания лиганда с использованием вероятностного подхода
- •Глава 4. Формализация предложенного алгоритма в виде независимого программного обеспечения для пк
- •4.1. Создание программного продукта на базе предложенного в работе алгоритма с использованием объектно-ориентированной среды разработки Delphi
- •Выбор параметров мембраныСоздание массива ионов
- •Создание массива неподвижных зарядов
- •4.2. Описание интерфейса программного пакета и локализация основных параметров модели
- •Глава 5. Приложение разработанного подхода к описанию реальных мембранных белковых каналов
- •5.1. Случай неселективной мембранной поры заданного диаметра, в незаряженной мембране, разделяющей два компартмента с фиксированным градиентом ионов
- •5.3. Моделирование трансмебранных хлорных токов, возникающих при открытии ионного канала глицинового рецептора
Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена
Совершенно очевидно, что в случае описания движения некоторой частицы или совокупности частиц в рамках формализма броуновской динамики главной основой моделирования системы является алгоритм построения траекторий смещения частиц в среде. В данном случае принципиальным является то обстоятельство, что важно не столько отследить поведение всех частиц непосредственно, сколько в достаточной степени правильно количественно оценить их появление или исчезновение в определенных участках моделируемого пространства. В частности для оценки трансмембранного тока необходимо отсчитывать количество частиц пересекающих канал за определенное время в обоих направлениях. В конечном итоге представленный таким образом трансмембранный ток позволит объединять полученный результат для случая нескольких невзаимодействующих каналов и в конечном итоге конструировать сложные субклеточные и клеточные системы. Главное, чтобы получение значений токов было бы по силам обычному персональному компьютеру, обладающему средней мощностью вычислительных ресурсов. В некотором смысле такой подход можно считать даже предпочтительным. В-самом деле, если конечным результатом моделирования является лишь одно значение
в
пА и величина его стандартного отклонения, то при условии совпадения с экспериментом предпочтение получат методики, выполненные на штатном ПК исследовательской лаборатории, а не на суперкомпьютере вычислительного центра.
Поэтому предложенный ниже алгоритм построения виртуальной модели, основанной на изложенных раньше предположениях, ориентирован именно на реализацию независимого программного обеспечения, которое будет эксплуатироваться исследователями в повседневной практике.
3.1. Последовательное пошаговое построение траектории перемещения частиц в рассматриваемом компартменте
бтг • 77 • Лк
где\Л
л
/
г
гI
з
2
з
2
\2
7=1
У
V
УУ
Что в конечном итоге позволяет получить и решение задачи Коши при выбранных начальных условиях.
Здесь необходимо сделать несколько важных замечаний. Поскольку величины , / = 1..3 являются случайными по пространственному
распределению, функция Ек1 (наряду с ^) также придает движению
рассматриваемых частиц квазистохастический характер. Это в некоторой степени позволяет оценить поведение системы, подчиняющейся броуновской динамике. Отметим, что решение аналогичной задачи может быть получено и для ньютоновской динамики движения частиц в вязком растворе под действием внешнего электрического поля [34]. Используя это решение, можно так же описать движение всех частиц в компартменте и даже промоделировать поведение ионного канала в зависимости, как от многих внешних факторов, так и от строения самого канала.
Следующим этапом построения траектории является применение решения задачи 2.1 на определенном интервале времени. Фактически в рамках данного выбранного интервала, как уже упоминалось выше, перемещение осуществляется в соответствии с полученным выше решением. Некоторая иллюстрация данного процесса представлена на Рис. 2. Каждая частица в рассматриваемой области взаимодействует со всеми другими частицами и фиксированными зарядами, далее происходит перемещение всех частиц (на рисунке схематично показано смещение лишь одной) на некоторое малое расстояние в соответствии с рассчитанным решением и
в
Рис.
2. Схематичное изображение принципа
формирования траектории
для
отдельной частицы в ближайшем окружении.
Предполагается, что в
растворе
присутствуют частицы двух типов.
Окружение приводит к
формированию
некоторой совокупности взаимодействий,
которая в
конечном
итоге задает результирующую силу.
Далее частица смещается
в
выбранном направлении и формируется
новое взаимодействие (А)
Аналогичная
ситуация происходит и в случае наличия
некоторого
количества
неподвижных фиксированных зарядов
(Б).
А
новых точках расположения подвижных зарядов происходит корректировка решения. Таким образом, для N частиц в системе получаем N траекторий составленных из М отрезков, рассчитанных за очень малые промежутки
времени
Дальнейшее построение модели строится исходя из того, как именно произошло распределение частиц в рассматриваемой системе. Физически измеримые события будут соответствовать смещению частиц в определенные области (такие как полости белковых каналов) и именно попадание туда частиц и будут «отсчитываться» виртуальным детектором. Области, в которые может попадать частица это либо некоторая точка вблизи поверхности фазы, соответствующей мембране, либо область внутри мембраны, соответствующая самому каналу.
Примечательно, что именно «микроскопические события», а не собственно «траектории» движения частиц наиболее интересны как результат моделирования. Действительно, вариантов движения в растворе с относительно большим содержанием частиц может быть множество, но при этом определенные статистические закономерности будут соблюдаться. Это
позволит применить полученные результаты построения траекторий частиц
>
для оценки значений трансмембранного тока.