- •Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии
- •Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных математических моделей
- •1.1. Применение решений краевых задач для уравнения диффузии в целях описания пространственно временных градиентов незаряженных химических соединений в биологических компартментах
- •1.2. Расширение диффузионного подхода при описании пространственных потоков для случая движения заряженных частиц
- •1.3. Рассмотрение слу,чая малого компартмента и описание движения совокупности молекул с использованием уравнений молекулярной динамики.
- •1.4. Кинетический подход к моделированию переноса заряженных частиц через биологические мембраны
- •Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны
- •2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений
- •2.2. Формулировка задачи Коши для системы уравнений Ланжевена и ее пошаговое решение
- •2.3. Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения ионов
- •Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена
- •3.1. Последовательное пошаговое построение траектории перемещения частиц в рассматриваемом компартменте
- •3.2. Формулировка правил описания трансмембранного ионного тока в рамках предложенной модели
- •3.3. Методика проведения компьютерного эксперимента с использованием предложенного оптимизированного алгоритма
- •3.4. Принцип получения вольтамперной характеристики ионного белкового канала, на основе используемого в работе подхода
- •3.5. Моделирование открытия ионного канала рецептора под действием связывания лиганда с использованием вероятностного подхода
- •Глава 4. Формализация предложенного алгоритма в виде независимого программного обеспечения для пк
- •4.1. Создание программного продукта на базе предложенного в работе алгоритма с использованием объектно-ориентированной среды разработки Delphi
- •Выбор параметров мембраныСоздание массива ионов
- •Создание массива неподвижных зарядов
- •4.2. Описание интерфейса программного пакета и локализация основных параметров модели
- •Глава 5. Приложение разработанного подхода к описанию реальных мембранных белковых каналов
- •5.1. Случай неселективной мембранной поры заданного диаметра, в незаряженной мембране, разделяющей два компартмента с фиксированным градиентом ионов
- •5.3. Моделирование трансмебранных хлорных токов, возникающих при открытии ионного канала глицинового рецептора
Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных математических моделей
В случае рассмотрения движения ионов вблизи поверхности мембран существует несколько возможных подходов для математической формализации данного процесса. В сущности, каждый из них подробно представляет тот или иной физический параметр в качестве искомой переменной в уравнении. Без ограничения общности можно разделить упомянутые подходы на несколько типов. Один из них использует формализм диффузионного (электродиффузионного) приближения. В этом случае перенос частиц через поверхность мембраны представляется как результат решения краевой задачи для однородного или неоднородного уравнения диффузии полученного в рассматриваемой экспериментаторами системе. Второе направление моделирования описывает динамику движения атомов и молекул в некоторой выделенной области пространства биологического объекта. В этом случае имеет место представление развертки временных кривых изменения линейной (или угловой) координаты, возникающей вследствие решения уравнений Ланжевена для каждой материальной точки, соответствующей отдельным атомам системы. И, наконец, третий тип моделей можно условно охарактеризовать как класс кинетических моделей. В них исследователи характеризуют процессы переноса ионов либо как следствие работы белков переносчиков, либо как феноменологическое представление изменения трансмембранного тока при заданных вероятностях открытия и закрытия мембранных каналов — уравнения Ходжкина-Хаксли.
Как ни парадоксально, но при всей подробности упомянутых выше методов, ни один из них в полной мере не позволяет приблизиться к решению важнейшей задачи: описать функционирование биологической
11
структуры в состоянии in vivo с осуществлением взаимосвязи между реальной структурой белка машины и макроскопическими параметрами, измеряемыми в эксперименте, такими как метаболический поток. И для подобной ситуации существуют определенные объективные причины. В первую очередь это обусловлено ограниченностью самого принципа моделирования рассматриваемого процесса. В самом деле, применение диффузионного подхода позволяет оценивать реальное пространственно- временное изменение концентрации метаболита, однако для корректности использования данной модели необходимо учитывать очень сложную геометрию источников в неоднородном пространстве с нелинейной по концентрации метаболитов функцией поглощения. Более того, необходимо учитывать распределение зарядов в системе и рассматривать процессы электродиффузии.
В случае молекулярно-динамического подхода можно получить реальное состояние системы и поведение отдельных атомов, однако решение данной задачи будет существенно ограничено по оси времени поскольку сама процедура чрезвычайно требовательна к ресурсам вычислительной техники и не позволяет включать в рассмотрение большие интервалы времени и большое количество частиц.
Кинетические модели хотя и предоставляют исследователю возможность относительно легко получить величины ионных токов (потоков), но при этом не обеспечивают подробную детализацию влияния регулирующих факторов, а также практически не учитывают пространственную неоднородность моделируемой системы. Таким образом, на сегодняшний день существует необходимость методологического решения подобной проблемы с учетом современных возможностей вычислительной техники и на основе разработки комбинированного эффективного подхода.
Далее будут рассмотрены основные особенности описанных выше направлений моделирования, а также намечены основные пути для решения поставленных в работе задач.