- •Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии
- •Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных математических моделей
- •1.1. Применение решений краевых задач для уравнения диффузии в целях описания пространственно временных градиентов незаряженных химических соединений в биологических компартментах
- •1.2. Расширение диффузионного подхода при описании пространственных потоков для случая движения заряженных частиц
- •1.3. Рассмотрение слу,чая малого компартмента и описание движения совокупности молекул с использованием уравнений молекулярной динамики.
- •1.4. Кинетический подход к моделированию переноса заряженных частиц через биологические мембраны
- •Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны
- •2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений
- •2.2. Формулировка задачи Коши для системы уравнений Ланжевена и ее пошаговое решение
- •2.3. Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения ионов
- •Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена
- •3.1. Последовательное пошаговое построение траектории перемещения частиц в рассматриваемом компартменте
- •3.2. Формулировка правил описания трансмембранного ионного тока в рамках предложенной модели
- •3.3. Методика проведения компьютерного эксперимента с использованием предложенного оптимизированного алгоритма
- •3.4. Принцип получения вольтамперной характеристики ионного белкового канала, на основе используемого в работе подхода
- •3.5. Моделирование открытия ионного канала рецептора под действием связывания лиганда с использованием вероятностного подхода
- •Глава 4. Формализация предложенного алгоритма в виде независимого программного обеспечения для пк
- •4.1. Создание программного продукта на базе предложенного в работе алгоритма с использованием объектно-ориентированной среды разработки Delphi
- •Выбор параметров мембраныСоздание массива ионов
- •Создание массива неподвижных зарядов
- •4.2. Описание интерфейса программного пакета и локализация основных параметров модели
- •Глава 5. Приложение разработанного подхода к описанию реальных мембранных белковых каналов
- •5.1. Случай неселективной мембранной поры заданного диаметра, в незаряженной мембране, разделяющей два компартмента с фиксированным градиентом ионов
- •5.3. Моделирование трансмебранных хлорных токов, возникающих при открытии ионного канала глицинового рецептора
Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны
Перед тем как преступить к изложению представленного в данной главе подхода следует обратить внимание на несколько принципиальных аспектов данного вопроса. Прежде всего, наиболее важно иметь в виду, что для успешного и универсального решения поставленной задачи для некоторой биологической проблемы следует в достаточной степени полно представить физическую сущность предполагаемого метода. Это необходимо для того, чтобы в конечном итоге не «подгонять» физическую модель для случая конкретного биологического объекта, но получить общий подход, который может хорошо и удачно (либо в каких-то случаях плохо и неудачно)
34
описывать необходимую для исследователя систему. Если верно сформулирован основной посыл общей/ модели, то ее локализация для каждой конкретной биологической задачи также даст верные результаты. В качестве хорошо известного примера можно использовать модель «хищник-жертва» (модель Лотки-Вольтера). По сути принципиальным оказывается просто правильные принципы формирования правой части системы уравнений, а их непосредственное приложение к моделированию экосистемы пруда (щуки и караси) или леса (волки и зайцы) уже имеет вторичное значение.
С другой стороны необходимо использовать такой подход, который бы в наименьшей степени зависел от непосредственных измерений конкретного эксперимента,' а строился на использовании'общих физико-химических или молекулярных принципов. Так или иначе, именно на нано- и микроуровне «живая» и «неживая» системы имеют больше общих закономерностей, чем различий. Подобное представление необходимо для наибольшей прогностической способности подхода. В самом деле, при составлении такой модели любой «макро» результат есть следствие усреднения множества элементарных «микро» событий. Их реализации в фактическом виде. Поскольку в этой ситуации нет предопределенных связей между исходными моделируемыми процессами и конечными реализациями, то выходные результаты моделирования могут быть вполне неочевидными. Именно такой тип моделей, в сущности, наиболее интересен экспериментатору.
2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений
Как уже отмечалось выше для полноценного формирования универсальной модели необходимо обратить особое внимание на формирование физической задачи, которая в наибольшей степени описывала бы поведение биологического прототипа в различных условиях.
Поскольку окончательной задачей является описание функционирования белкового ионного канала рецептора (или открытого состояния потенциал- зависимого канала), то для рассмотрения логично использовать трех компартментную модель пространства. Два компартмента представляют собой .участок гидрофильной фазы биологического объекта, и третий компартмент — гидрофобную фазу мембраны. Заряженные частицы располагаются хаотично в двух гидрофильных компартментах, а их движение определяется взаимодействием друг с другом и с фиксированными зарядами в составе третьего компартмента. Эти упомянутые заряды суть фиксированные ■ заряды аминокислотных остатков в составе белка или отдельные заряды полярных головок липидов, входящих в состав мембраны. Подвижные перемещающиеся ионы способны двигаться свободно под действием внешней стохастической силы (той самой, которая является причиной броуновского движения), силы возникающей от взаимодействия множества зарядов в компартменте и силы со стороны внешнего поля. Принципиальным является то обстоятельство, что в подобной ситуации величина взаимодействия между частицами (представленная в явном виде) в большей степени определяет «случайность» их перемещения, нежели влияние соударения с растворителем.
При этом движение ионов представляет собой перемещение твердых шариков, диаметр которых соответствует диаметру данного иона в гидратной оболочке, причем движение происходит в вязкой среде с постоянной диэлектрической проницаемостью. Можно предположить, что пересечение частицами поверхности мембраны через белковый канал происходит лишь в моменты его открытия. Процесс открытия лиганд-зависимых каналов может быть представлен в виде отдельной вероятностной схемы и фактически составляет отдельную задачу. Способы ее решения будут подробно рассмотрены в Главе 3 разделе 3.5.
С учетом сформулированных условий несложно понять, что описание процесса перемещения ионов в данном случае можно описывать с помощью представленных ранее методов молекулярной динамики. Примечательно, что для подобной постановки задачи существует множество подходов получения параметров перемещения частиц, и основной задачей в разработке предлагаемого в работе подхода является не «усложнение» описания взаимодействия частицы со средой, а наоборот его «упрощение». Действительно, при современных мощностях компьютеров появляется возможность описать полное взаимодействие всех компонентов системы, как самих ионов, так и отдельных диполей воды и компонент мембран. Однако такой подход заведомо обязан ограничить область „ моделирования, поскольку, несмотря на отсутствие «пропущенных» слагаемых в правой части динамических уравнений, их окончательный вид при фиксированном количестве не должен приводить к невыполнимости вычислений. Иными словами, физическая модель специально «огрубляется» допущением общего воздействия на ион со стороны среды и внешнего поля без детализации. Тем
не менее, существенные составляющие — стохастическая компонента
(
случайной силы и электромагнитное взаимодействие случайно расположенных зарядов позволяет отразить основу данного движения в рассматриваемых условиях.
Как уже упоминалось выше, броуновская динамика движения каждой частицы в рамках представленных условий может описываться с помощью стохастической траектории, полученной решением уравнения Ланжевена.
Строго говоря, наряду со стохастической силой необходимо учитывать изменение потенциала электромагнитного поля, обусловленное движением зарядов. При малом количестве заряженных частиц в моделируемой области и нулевой усредненной плотности тока изменения поля описываются временной зависимостью скалярного потенциала, полученной из решения нестационарного уравнения Пуассона:
\г
-г
Г-т
«І V*,
ГеП:д =
-\кр{7,г)
Таким образом, в общем случае произвольно зависящего от времени распределения зарядов вблизи поверхности незаряженной мембраны в растворе можно записать выражение для запаздывающего потенциала:
= ^р
^ ^ 17
'сіх'сіу'сіг'
+
(р
(X
4яє0є а
На основе запаздывающего потенциала может быть получено численное решение уравнения Ланжевена в моделируемой области. Тем не менее, использование скалярного потенциала неоправданно усложняет задачу. Его
можно существенно упростить с учетом физических свойств
\
рассматриваемой биологической системы. В самом деле, несложно видеть, что
Это
обстоятельство приводит к исключению
запаздывающей временной компоненты
из подынтегрального выражения. Кроме
того, рассмотрим выражение для скалярного
потенциала Лиенара-Вихерта для поля
движущегося произвольного заряда д:
Ч
(р(г,і)
=
Ґ
\
'(01-
471£п£
•
г
—г
У
где /'есть решение уравнения:
, г-Г[і9)
Г-Ґ(і)I
Несложно видеть, что для рассматриваемой системы справедливо:
Уґ,
ГєП
:
4
у 4 ^
«
Таким образом, выполнение этих условий приводит к полному исключению запаздывающей компоненты из рассматриваемого уравнения. В рамках данных физических предпосылок можно приступить к непосредственной математической формулировке модели.