- •Научно-исследовательский институт цитохимии и молекулярной фармакологии
- •Глава 1. Описание движения ионов в биологических компартментах с использованием различных математических моделей
- •1.1. Применение решений краевых задач для уравнения диффузии в целях описания пространственно временных градиентов незаряженных химических соединений в биологических компартментах
- •1.2. Расширение диффузионного подхода при описании пространственных потоков для случая движения заряженных частиц
- •1.3. Рассмотрение слу,чая малого компартмента и описание движения совокупности молекул с использованием уравнений молекулярной динамики.
- •1.4. Кинетический подход к моделированию переноса заряженных частиц через биологические мембраны
- •Глава 2. Построение физической модели движения заряженных частиц в ограниченном пространстве вблизи поверхности мембраны
- •2.1. Описание физико-химических свойств моделируемой системы с учетом используемых предположений и допущений
- •2.2. Формулировка задачи Коши для системы уравнений Ланжевена и ее пошаговое решение
- •2.3. Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения ионов
- •Глава 3. Разработка алгоритма описания движения ионов в рассматриваемом примембранном пространстве на основе решения уравнений Ланжевена
- •3.1. Последовательное пошаговое построение траектории перемещения частиц в рассматриваемом компартменте
- •3.2. Формулировка правил описания трансмембранного ионного тока в рамках предложенной модели
- •3.3. Методика проведения компьютерного эксперимента с использованием предложенного оптимизированного алгоритма
- •3.4. Принцип получения вольтамперной характеристики ионного белкового канала, на основе используемого в работе подхода
- •3.5. Моделирование открытия ионного канала рецептора под действием связывания лиганда с использованием вероятностного подхода
- •Глава 4. Формализация предложенного алгоритма в виде независимого программного обеспечения для пк
- •4.1. Создание программного продукта на базе предложенного в работе алгоритма с использованием объектно-ориентированной среды разработки Delphi
- •Выбор параметров мембраныСоздание массива ионов
- •Создание массива неподвижных зарядов
- •4.2. Описание интерфейса программного пакета и локализация основных параметров модели
- •Глава 5. Приложение разработанного подхода к описанию реальных мембранных белковых каналов
- •5.1. Случай неселективной мембранной поры заданного диаметра, в незаряженной мембране, разделяющей два компартмента с фиксированным градиентом ионов
- •5.3. Моделирование трансмебранных хлорных токов, возникающих при открытии ионного канала глицинового рецептора
2.3. Возможные варианты распределения плотности фиксированных зарядов в рассматриваемой системе и их влияние на динамику движения ионов
Как уже упоминалось выше, систематичность движению в рассматриваемой модельной системе придает приложенное внешнее поле либо поле, сформированное фиксированными зарядами. Необходимо отметить, что для таких «небольших» систем, каковой можно считать отдельный мембранный белок в ограниченном пространстве вокруг и внутри мембраны, расположение фиксированных зарядов можно условно разделить на два типа. Первый тип — это фиксированные заряды, возникающие вследствие наличия заряженных аминокислотных остатков белка. Их влияние на движение зарядов в компартменте фактически определяется их положением относительно пространства гомогенной фазы, в которой происходит перемещение ионов. Как правило, в большинстве расчетов используют не целую величину (дробную часть) элементарного заряда имея в виду, что возникающее электрическое поле от истинных зарядов в конечном итоге в области действия на движущуюся отдельную частицу, по сути, представляет собой уже сложную суперпозицию многих полей, частично экранированных разными областями с разными диэлектрическими свойствами. Таким образом, вместо +1е возникает эффективный заряд +0.375е и т.д. Безусловно, такой подход в формировании сложного профиля потенциала позволяет очень точно отображать динамику взаимодействия, но именно такой подход и делает вычисления характеристик движения на микроуровне столь громоздкими. В предлагаемой в данной работе методике используется построение физической модели, которая по своей сути упрощает некоторые виды взаимодействия, сохраняя главные особенности. В связи с этим фиксированные заряды в составе белка принимаются кратными целому элементарному заряду и локализуются в виде физически малой точки с определенными координатами. Взаимодействие подобных зарядов со свободно движущимися частицами происходит в среде с неоднородными диэлектрическими свойствами, однако эти однородности локализуются внутри конкретных геометрически-определенных областей, например выступающих над поверхностью мембраны участком белка. Второй тип фиксированных зарядов — это заряды, расположенные непосредственно на поверхности мембраны. К ним следует отнести заряженные части полярных головок фосфолипидов, в частности фосфотидилсерина, а также другие подобные структуры. В. отличие от первого типа зарядов внутри белка, положение которых в пределах колебательных изменений и с учетом стабильности
» I
конформационных состояний во времени систематизировано и фиксировано, заряды же на поверхности мембраны всегда имеют стохастическое расположение (если не введено особое допущение), которое подвержено определенной лабильности, обусловленной латеральной диффузией. И в этом случае необходимо отметить, что для более точного расчета необходимо было бы использовать поля диполей, однако, как и в случае с белком это в значительной степени отягощает расчеты.
Фактически второе слагаемое в задаче (2.1) всегда вносит координирующий вклад в направление движения частицы. Например, в случае мембраны
содержащей белковый канал с положительно заряженными
\
аминокислотными остатками у поверхности, отрицательно заряженные частицы будут притягиваться по направлению к каналу, а положительные - отталкиваться. Данный весьма очевидный факт приводит к достаточно простой гипотезе: изменение плотности заряда в канале может обуславливать формирования такого поля, которое будет «втаскивать» нужные частицы в канал, причем этот процесс при условии баланса заряда в общем объеме раствора в малой степени будет зависеть от абсолютного содержания подобных частиц. Это важнейшее предположение будет более детально проверено на примерах моделирования реальных систем рассмотренных в Главе 5.