Глоссарий

Раздел 1. Аббревиатуры

Отечественные ГСКЛС - Государственный(е) стандарт(ы) качества лекарственных средств. ГСО - Государственный стандартный образец. ИСО - Международная организация по стандартизации (International organization for standardization, ISO) и аббревиатура, означающая принадлежность стандарта к системе ИСО. НПП - Надлежащая практика производства (надлежащая производственная практика, GMP). ОКК - Отдел контроля качества. ОСТ - Отраслевой стандарт. ПДЛ - Побочные действия лекарств. ПОК - Программа обеспечения качества. РСО - Рабочий стандартный образец. СО - Стандартные образцы. СОП - Стандартная операционная процедура (Standard Operating Procedure, SOP). ФЦ КПДЛ - Федеральный центр по контролю побочных действий лекарств.

Зарубежные ADR - Аdverse Drug Reaction (побочная реакция лекарственного препарата - "Побочное действие лекарственных средств", "Побочный эффект", "Побочная реакция"). AP - Authorized Person (Уполномоченное лицо, в правилах GMP EC - Квалифицированное лицо). АРА - Aseptic Processing Area (асептическая производственная зона, АПЗ). BS - British Standard (Британский стандарт). CC - Change Control (контроль изменений). СCP - Change Control Procedure (процедура контроля изменений). EN - European Norme, European Standard (Европейский стандарт). EPAR - European Public Assessment Report (Европейский отчет по оценке лекарственного препарата). EUDRANET - European Union Drug Regulatory Authorities Network (компьютерная сеть органов ЕС по контролю за лекарственными препаратами). FDA - Food and Drug Administration (Администрация по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами. Обычно имеется в виду учреждение с таким названием в США. Однако так же называются органы нормативного контроля лекарственных средств в ряде других стран, например в Таиланде, Южной Корее). GFMP - Good Automated Manufacturing Practice (надлежащая практика автоматизированного производства). GCP - Good Сlinical Рractice (надлежащая клиническая практика). GDP - Good Distribution Practice (правила надлежащей оптовой торговли медикаментами). GLP - Good Laboratory Practice (надлежащая лабораторная практика). GMP - Good Manufacturing Practice (надлежащая производственная практика). GPP - Good Pharmacy Practice (надлежащая фармацевтическая, иначе аптечная, практика). GSP - Good Storage Practice (правила организации складского хранения лекарственных средств и изделий медицинского назначения). НАССР - Hazard Analysis Critical Control Points (система анализа риска в критических контрольных точках). OMCL - Official Medicines Control Laboratory (официальная лаборатория по контролю лекарств). PIC - Pharmaceutical Inspection Convention (Конвенция по фармацевтическим инспекциям). PMS - Post Marketing Surveillance (пострегистрационный мониторинг побочных действий лекарственных препаратов). PSO - Public Service Obligations (обязательства по обслуживанию населения). QA - Quality Assurance (обеспечение качества). QAP - Quality Assurance Plan (план обеспечения качества). QC - Quality Control (контроль качества). QM - Quality Manual (Руководство по качеству). QMS - Quality Management System (система управления качеством). QPD - Quality Policy Documents (документ, отражающий политику качества предприятия, - "Политика качества"). QP - Qualified Person (квалифицированное лицо). SAL - Sterility Assurance Level (уровень гарантии стерильности). SOP - Standard Operating Procedure (стандартная рабочая методика, СОП). TQM - Total Quality Management (всеобщее, комплексное управление качеством).

Раздел II. Специальные термины и определения

Административное управление качеством - аспекты общей функции управления, определяющие политику в области качества, включая ответственность. В рамках единой административной системы управление осуществляется путем планирования качества, управления качеством и обеспечения качества.

Аналитический паспорт (batch certificate - сертификат качества) - документ, выдаваемый предприятием-изготовителем или поставщиком продукции, или, в исключительных случаях (вакцины, сыворотки и др.), органом нормативного контроля. Он должен содержать необходимые сведения о продукции (название, номер серии, регистрационный номер, ссылки на спецификации, предприятие-изготовитель и др.), результаты испытания данной серии продукции по всем показателям качества, предусмотренным спецификацией, вывод о соответствии (несоответствии) качества продукции и сроке годности. Аналитический паспорт, подписанный уполномоченным лицом (начальником ОКК), предназначен для сопровождения серии продукции или ее части. Аудит качества (quality audit - проверка качества, надзор за качеством) - независимый анализ, позволяющий определить соответствие деятельности и результатов в области качества запланированным мероприятиям, а также эффективность внедрения мероприятий и их пригодность для достижения поставленных целей. Аудит качества заключается в непрерывном наблюдении и проверке состояния объекта, экспертизы и оценки всей системы качества или определенной ее части с целью удостоверения того, что установленные требования выполняются. Аудит качества обычно проводится сторонними или независимыми специалистами или группой, назначенной руководством для этой цели.

Брак (забракованная продукция) - продукция, не соответствующая требованиям нормативной документации и подлежащая, как правило, уничтожению. Брак исправимый - продукция, которая забракована по какому-либо несоответствию, но может быть исправлена и после этого использована. Брак окончательный - продукция, которая забракована по какому-либо показателю (несоответствию), не может быть исправлена и подлежит уничтожению.

Всеобщее управление качеством (Total quality management, TQM) - подход к руководству производством с ориентацией на качество и достижение долгосрочного успеха путем удовлетворения требований потребителя и общества с учетом выгоды для коллектива. Проконтролировать каждую единицу лекарственного препарата практически невозможно. Поэтому Международная федерация ассоциаций производителей фармацевтической продукции (IFPМA) проводит политику всеобщего управления качеством. Главным элементом системы является всеобъемлющий контроль лекарственных средств от этапа разработки и исследования, через производство, хранение, распространение до предоставления информации врачу и пациенту. Все элементы обеспечения качества равным образом значимы (критичны) для всей системы в целом. Нарушения в какой-либо из частей системы или в отдельной процедуре резко повышают вероятность выпуска в продажу дефектной продукции, что может привести к серьезным последствиям для здоровья и даже к смертельным случаям. Поэтому естественным является перенос акцента с контроля готовой продукции на процесс производства. Фундаментальным элементом обеспечения качества является GMP. Требования этого стандарта в мировой практике обязательны. Более того, транснациональные компании во всем мире при производстве фармацевтической продукции не только строго следуют правилам GMP, но и в порядке самопринуждения вводят требования более строгие, чем те, которые установлены на государственном/региональном уровне.

Государственный контроль при обращении лекарственных средств – определён гл. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств". Знак соответствия (для сертификации) - защищенный в установленном порядке знак, применяемый по правилам системы сертификации и указывающий, что данная продукция, процесс или услуга соответствует конкретному стандарту или другому нормативному документу.

Качество (лат. qualitas - качество, свойство) - совокупность признаков, определяющих свойства готового продукта, его соответствие предназначенному применению и основным параметрам технологического процесса, включенным в регистрационные материалы. Качества показатель - количественная характеристика свойств продукта (препарата), входящая в его качество, рассматриваемая применительно к условиям его потребления. Качество лекарственных средств (quality of pharmaceutical product) - соответствие лекарственных средств государственному стандарту качества лекарственных средств. Качество технологического процесса - набор стандартных показателей, характеризующих технологический процесс. Среди них: воспроизводимость заданных свойств продукта, полнота использования сырья, отклонения от нормативного выхода целевого продукта, риск аварии и др. Контроль качества (quality control) - мероприятия по обеспечению качества, позволяющие определить количественные и качественные показатели свойств и характеристик изделий и процессов. Контроль качества осуществляют путем измерений количественных и качественных характеристик и сравнения полученных показателей качества с требованиями нормативно-технической и эксплуатационной документации для определения степени их соответствия. В соответствии с Руководством GMP ЕС к контролю качества предъявляются следующие основные требования:

• наличие надлежащих средств, обученный персонал и утвержденные методики для отбора проб, контроля и испытаний исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции;

• при необходимости контроль окружающей среды в целях выполнения GMP;

• отбор проб исходного сырья, упаковочных материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции осуществляется тем персоналом и теми методами, которые утверждены отделом контроля качества;

• методы испытаний должны пройти валидацию;

• должны быть составлены протоколы (рукописным способом и/или с помощью записывающего устройства), подтверждающие, что все требуемые мероприятия (по отбору проб, контролю и методикам испытаний и т. д.) действительно проведены, любые отклонения запротоколированы и исследованы;

• в состав готовой продукции должны входить действующие вещества, соответствующие торговой лицензии по качественному и количественному составу;

• продукция имеет требуемую чистоту, вложена в надлежащие упаковки и правильно маркирована;

• протоколы, составленные по результатам контроля и испытаний исходного сырья, материалов, промежуточной, нерасфасованной и готовой продукции, должны быть официально составлены в соответствии с требованиями спецификаций;

• оценка качества продукции должна включать в себя экспертизу соответствующей производственной документации и оценку отклонений от установленных методик;

• ни одна серия готовой продукции не может быть разрешена для продажи или поставки до того, как Уполномоченное лицо (ОКК) удостоверит ее соответствие требованиям торговой лицензии;

• необходимо сохранять достаточное количество контрольных образцов исходного сырья и продукции, которое позволяет проводить испытание продукции в процессе хранения. Продукция должна храниться в окончательной упаковке, кроме исключительно больших упаковок.

Контроль качества статистический (statistical quality control) - контроль качества, использующий методы математической статистики и теории вероятности (формулы, таблицы, графики) для определения плана отбора проб и оценки контролируемой серии/партии, а также для оперативного управления качеством в процессе производства. Контроль процесса производства (текущий контроль, in - process control) - включает в себя постадийный контроль, выполняемый во время производства, для наблюдения за производственным процессом (при необходимости корректировки технологических параметров). Целью является обеспечение соответствия качества готового продукта требованиям нормативной документации. Контроль окружающей среды и чистоты оборудования - это части контроля процесса производства.

Критический процесс, стадия, операция (critical process, critical process step, critical operation) - процесс, стадия, операция и т. д. считаются критическими, если отступление от их заранее установленных параметров может непосредственно вызвать ухудшение качества готового продукта. При этом параметр, отступление от которого связано с наибольшим риском ухудшения качества, также считается критическим.

Метрологическое обеспечение качества продукции - деятельность, направленная на достижение и поддержание единства измерений, при котором результаты испытаний и измерений гарантируют выпуск качественной продукции. Микробиологический контроль нестерильных лекарственных средств - контроль качества лекарственных средств, основанный на определении и изучении микрофлоры сырья, субстанций и готовых лекарственных препаратов, с целью недопущения превышения нормированных пределов (количественных и видовых показателей) их обсемененности. Микробиологический контроль применяют для испытания всех лекарственных средств независимо от их природы и лекарственной формы, если нет других указаний в частных фармакопейных статьях. Таблетки, капсулы, гранулы, растворы, экстракты, сиропы, мази и другие лекарственные формы, не стерилизуемые в процессе производства, обязательно подвергаются проверке на микробиологическую чистоту с количественным определением жизнеспособных бактерий и грибов, а также выявления определенных видов микроорганизмов, наличие которых недопустимо в нестерильных лекарственных средствах

Надлежащая производственная практика (Good manufacturing practice, GMP) - часть системы обеспечения качества, которая гарантирует, что на предприятии продукцию постоянно производят и контролируют по стандартам качества, соответствующим ее назначению и требованиям торговой лицензией. Правила GMP предназначены для снижения риска, присущего любой фармацевтической продукции, который не может быть полностью предотвращен путем проведения испытания готовой продукции. В настоящее время происходит смещение акцента с контроля готовой продукции на контроль производства. Качество должно быть заложено в продукт и проконтролировано в процессе производства. Надлежащая фармацевтическая практика (Good pharmacy practice, GРР) - правила надлежащей фармацевтической (иначе - аптечной) практики (GРР) распространяются на розничную торговлю медикаментами. Под этим термином понимают профессиональную практику, в центре которой находятся интересы пациента и общества. GРР - это способ реализации принципов фармацевтического обслуживания.

Обеспечение качества (Quality Assurance, QA) - все планируемые и систематически осуществляемые в рамках системы качества виды деятельности, а также подтверждаемые, необходимые для создания достаточной уверенности в том, что объект (например, лекарственное средство) будет обеспечивать требования к качеству. Это широкая концепция, включающая в себя все факторы, индивидуально или совместно влияющие на качество продукта, совокупность мероприятий, осуществляемых с целью обеспечения качества продуктов в соответствии с их предназначением.

Обеспечение качества лекарственных средств (drug quality assurance, pharmaceutical quality assurance) - совокупность всех организационных мероприятий, предпринятых в целях обеспечения того, чтобы лекарственные средства удовлетворяли требованиям качества, определяемым их назначением. Система обеспечения качества лекарственных средств предусматривает:

На национальном уровне - законодательство, нормы и стандарты, методические указания и рекомендации, систему регистрации продуктов, лицензирование производителей, импортеров и дистрибьюторов, инспектирование, отбор и анализ образцов, мониторинг побочных действий, специальные меры в отношении импортных лекарств.

На уровне производителя (спонсора) - разработку новых продуктов, соблюдение требований GMP, оценку и выбор поставщиков сырья и исходных материалов.

В системе распределения - надлежащую приемку (включая выборочный контроль качества), правильное обращение и хранение, проверку годности, специальные меры против фальсифицированных лекарств.

В соответствии с Руководством GMP ЕС система обеспечения качества, предназначенная для производства лекарственных средств, должна гарантировать следующее:

• лекарственные средства разработаны и исследованы с учетом требований надлежащей производственной практики и надлежащей лабораторной практики;

• операции по изготовлению и контролю качества ясно специфицированы и соответствуют надлежащей производственной практике;

• четко определены ответственность и обязанности руководства;

• осуществлены мероприятия по производству, поставке и использованию надлежащего исходного сырья и упаковочных материалов;

• проведены весь необходимый контроль промежуточной продукции, любой другой производственный контроль и валидация;

• готовая продукция правильно произведена и приведена в соответствие с установленными методиками;

• лекарственные средства не будут проданы и поставлены до того, как Уполномоченное лицо (ОКК) не удостоверит, что каждая серия продукции была изготовлена и проконтролирована в соответствии с требованиями торговой лицензии и любыми другими предписаниями в отношении изготовления, контроля и реализации лекарственных средств;

• осуществлены достаточные мероприятия, гарантирующие, насколько это возможно, что качество лекарственных средств поддерживается в течение всего срока годности при хранении, распространении и последующем обращении;

• имеется методика проведения самоинспекции и/или аудита качества, по которому регулярно оценивают эффективность и пригодность системы обеспечения качества

Отдел контроля качества (ОКК) - в соответствии с ОСТ 42-510-98 "Правила производства и контроля качества лекарственных средств (GMP)" предприятия - производители лекарственных средств должны иметь в своей структуре отдел контроля качества. ОКК должен быть самостоятельным и независимым структурным подразделением фармацевтического предприятия и его должен возглавлять квалифицированный специалист с достаточным стажем работы. "В своей работе ОКК руководствуется государственными и отраслевыми документами, регламентирующими его деятельность". Основные требования, предъявляемые к ОКК, описаны в ОСТ 42-510-98 (п. 2.3.4). В Директиве 91/356/ЕЕС (ст. 11) законодательно установлено, что отдел контроля качества фирмы - производителя лекарственных средств должен быть независим от других отделов. Во многих зарубежных странах лицо, претендующее на должность руководителя ОКК, должно иметь сертификат специалиста, выданный Министерством здравоохранения. В ряде стран независимость руководителя ОКК (обычно его принято называть уполномоченным специалистом или квалифицированным лицом) закреплена законодательно. Его можно отстранить от должности лишь при согласовании с Министерством здравоохранения. Это весомая гарантия обеспечения качества производимых лекарственных средств.

Первоначальный срок годности (provisional/tentative shelflife) - срок годности, установленный временно в связи с тем, что к моменту регистрации нового лекарственного средства еще не получены результаты стабильности в полном объеме. В этом случае в пакет регистрационных материалов по стабильности входит обязательство спонсора (производителя) продолжать испытания после регистрации до получения данных в полном соответствии с установленными требованиями. Побочное действие лекарственных средств (побочный эффект) - любое непреднамеренное действие лекарства (выходящее за рамки рассчитанного терапевтического), обусловленное его фармакологическими свойствами, наблюдаемое при использовании лекарства в рекомендуемых дозах. Основные элементы этого определения - фармакологическая природа эффекта, его непреднамеренность и нерезультат передозировки. Побочная реакция (ПР) - вредная для организма и непланируемая реакция, наблюдаемая у человека при использовании препарата в обычных дозах в целях профилактики, диагностики или лечения заболевания или для коррекции физиологических функций. Согласно Директиве Совета ЕС 75/319/ЕЕС от 20.05.75 "О сближении законодательных положений, правил и административных мер в отношении лекарственных препаратов", кроме общего понятия "побочная реакция", выделяют также следующие ее виды:

• выраженная побочная реакция - побочная реакция с фатальным исходом или угрожающая жизни пациента, приводящая к инвалидности, потере трудоспособности либо ведущая к госпитализации и увеличению периода госпитализации;

• непредвиденная побочная реакция - побочная реакция, которая не указана в краткой характеристике лекарственного препарата;

• выраженная непредвиденная побочная реакция - побочная реакция (ПР), которая одновременно и выраженная и непредвиденная.

При регистрации ПР на стадии клинического изучения и первых пяти лет применения следует исходить из необходимости информировать обо всех подозреваемых реакциях - от легких до тяжелых. Для всех других препаратов в первую очередь необходима регистрация:

• серьезных ПР, включающих летальные исходы, жизнеугрожающие реакции, влекущие за собой инвалидизацию больного, потерю трудоспособности и требующие госпитализации;

• отклонений в данных лабораторных исследований;

• врожденных аномалий;

• злокачественных опухолей.

Анализировать следует все виды ПР, в т. ч. и те, в возникновении которых врач только подозревает этиологическую роль лекарственного средства, но не уверен в этом. Среди побочных реакций принято выделять:

• Местные реакции на лекарственное средство - реакции в месте приложения лекарства.

• Реакции взаимодействия - реакции, возникающие на фоне приема нескольких препаратов, которые являются следствием их взаимного влияния на процессы всасывания, распределения, биотрансформации и выведения из организма.

• Реакции на отмену препарата - реакции, вызванные прекращением приема лекарств (кортикостероиды, b-блокаторы, антикоагулянты и др).

Проверка соответствия (verification of conformity) - подтверждение соответствия продукции, процесса или услуги заданным тре-бованиям, получаемое путем изучения доказательств. Проверка качества - систематический и независимый анализ, позволяющий определить соответствие деятельности и ее результатов в области качества запланированным мероприятиям, а также эффективность внедрения мероприятий и их пригодность поставленным целям (ИСО 8402-86). Примечание 1. Проверку качества применяют в основном (но не только) к системе качества или к ее элементам (процессы, продукция и т.п.). Подобные проверки часто называют "проверкой системы качества", "проверкой качества процесса", "проверкой качества продукции". Примечание 2. Проверку качества проводят лица, которые не несут непосредственной ответственности за проверяемые участки. При этом желательно взаимодействие с персоналом проверяемых участков. Примечание 3. Одной из целей проверки качества является оценка необходимости проведения улучшающих или корректирующих действий. Следует проводить разграничение между проверкой и деятельностью по надзору или контролю, осуществляемой с целью управления процессом или приемки продукции (ИСО 8402-86).

Cамоинспекция (self-inspection) - система организационных и практических мероприятий, направленных на обеспечение постоянного контроля систем качества на производстве, как правило, путем привлечения для этого сотрудников предприятия. Цель самоинспекции - оценка соответствия производства требованиям GMP по всем аспектам технологического процесса и контроля качества. Самоинспекцию следует осуществлять в плановом порядке и, кроме того, в особых случаях (например, при отзывах продукции, повторных отбраковках, объявлении об инспекции уполномоченным органом здравоохранения). Система обеспечения качества (quality system) - совокупность организационной структуры, ответственности, методик, процессов и ресурсов, необходимых для осуществления общего управления качеством. Снабжение лекарственными средствами (drug supply) - снабжение лекарственными средствами охватывает четыре основные функции: выбор, закупку, распределение и использование:

• выбор - включает в себя оценку преобладающих проблем в сфере охраны здоровья, идентификацию лечебных альтернатив, выбор индивидуальных препаратов и лекарственных форм и разделение их по уровням оказания медицинской помощи (начиная с первичной);

• закупка - связана с определением потребности в лекарственных средствах, выбором методов закупки, определением условий контрактов и гарантий их соблюдения, а также с контролем качества медикаментов;

• распределение - растаможивание, управление запасами, руководство складским хозяйством и доставка лекарственных средств предприятиям розничного звена и учреждениям здравоохранения;

• использование - совокупность диагностики заболеваний, назначения лекарственных средств, их отпуск и правильное потребление пациентами.

Стандартные образцы (СО) (reference standards, reference substances, reference materials - стандартные образцы для фармацевтического анализа) - вещества, применяемые для контроля качества, с которыми проводят сравнение испытуемых лекарственных средств при проведении их анализа с использованием физико-химических и биологических методов, когда это предусмотрено соответствующей спецификацией качества (например, фармакопейной статьей). Стандартные образцы условно подразделяют на химические и биологические. Один и тот же стандартный образец в соответствии с указаниями фармакопейной статьи или иной спецификации может быть использован как для физико-химических, так и для биологических анализов. Описание стандартных образцов, использование которых предусмотрено в Российской Федерации, приведено в Государственной фармакопее РФ (ГФ, раздел "Общие методы анализа"). Стандартные образцы подразделяют также на первичные, вторичные и рабочие. Первичные СО (международные, региональные или национальные) устанавливаются на основании законодательных или иных нормативных актов в соответствии со строго определенной процедурой. Вторичные СО калибруются уполномоченными лабораториями на основании сравнения с первичными по упрощенной процедуре. Они используются вместо первичных в целях экономии последних, а также из соображений удобства (сокращение времени на получение первичных СО из централизованных источников). В случае большого расхода СО в целях экономии времени и средств можно использовать рабочие СО, которые калибруют путем сравнения со вторичными СО. Для анализа дозированных лекарственных форм в качестве рабочего СО можно использовать образец серийной субстанции, отвечающий установленным требованиям.

Требования к качеству (requirements of quality) - выражение определенных потребностей или их перевод в перечень количественно и качественно установленных требований к характеристикам объекта, позволяющий определить их выполнение и провести проверку.

Улучшение качества (quality improvement) - мероприятия, выполняемые предприятием в целях повышения качества продукции путем совершенствования производства. К обязательным мероприятиям относятся: строгое соблюдение требований нормативной документации, постоянное повышение квалификации персонала, последовательное проведение контроля на всех этапах технологического процесса, включая самоинспекцию. Уполномоченное лицо (Authorised person) - лицо, ответственное за выдачу разрешения на реализацию готовой продукции. Для того чтобы серия была разрешена для реализации, в некоторых странах документация серии готовой продукции должна быть подписана Уполномоченным лицом из отдела производства, а результаты испытания этой серии - Уполномоченным лицом из отдела контроля качества. В некоторых зарубежных нормативных и методических документах встречается близкий по значению термин - Квалифицированное лицо (Qualified person).