Современная фармакотерапия гастродуоденальных заболеваний у детей

Общепризнанно, что в настоящее время одним из самых частых патологических состояний в детском возрасте являются гастродуодениты. Значительную долю среди них составляют эрозивно-язвенные поражения СОЖ и 12-п кишки. Сложность и многообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе ГД и ЯБ, а также сочетанность поражения обуславливают необходимость назначения одновременно нескольких препаратов, что не всегда повышает эффективность лечения, а подчас может приводить к появлению побочных эффектов.

В лечении гастродуоденальных заболеваний у детей предпочтение следует отдавать антацидам. Они не только неитрализуют HCl, но оказывают обволакивающее, адсорбирующее действие, увеличивают скорость опорожнения желудка, снимают спазм привратника и поэтому уменьшают болевой синдром. Антациды особенно целесообразно применять при высокой концентрации HCl, но можно и при любой кислотности у больного, различия будут касаться только дозы и длительности терапии.

Традиционно, все антациды делятся на всасывающиеся (растворимые) и не всасывающиеся (не растворимые). Первые лишь нейтрализуют HCl, действие их весьма непродолжительно. Всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов, обладают феноменом “рикошета” в связи с образованием в ходе нейтрализации СО2 и с последующим рефлекторным выбросом HCl.

Не всасывающиеся антациды подразделяются на 4 группы:

- первая – алюминийсодержащие могут вызывать нарушение всасывания фосфатов с развитием гипофосфатемии (с соответствующими клиническими проявлениями: боли в костях, тяжесть в мышцах, судороги). При необходимости пролонгирования сроков лечения алюминийсодер. антацидами следует дополнительно назначить препараты фосфора или фосфалюгель. Способствуют развитию запоров.

- вторая группа – магнийсодержащие антациды обладают рядом дополнительных эффектов.

- не развивается феномен “отдачи”

- послабляющее действие (осмот. действия Mg сек. холецисто-клинина  усиливается перистальтика кишечника)

С целью уменьшения опасности возникновения осложнений и повышение эффективности в клинике широко применяют комбинированные препараты- алюминиево-магниевые антациды.

- четвертая группа (ее выделяют некоторые авторы) – алюминиево-магниевые препараты с добавлением альгината. Альгиева кислота, соединяясь в растворе с натрия бикарбонатом, образует пенистую вязкую суспензию, покрывающую тонким слоем слизистую оболочку пищевода и желудка.Гель лежит на поверхности желудочного содержимого, благодаря чему при гастроэзофагальном рефлюксе желуд. сок не может оказать агрессивность действия на слизистую оболочку пищевода.

Антациды на основе альгиевой кислоты особенно показаны пациентам ГЭР. Современные антациды (маалокс, магалфил, тальцид) кроме нейтрализующей способности обладают протективным эффектом, связанным со стимуляцией синтеза простогландинов. Они обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные регенераторные процессы,клеточную пролиферацию и ангиогенез, восстанавливают функциональную активность слизистой оболочки желудка, тем самым дополняя, а нередко и исправляя эффекты блокаторов секреции.Антациды следует назначать 4-6 раз сутки через 1 ч. после еды или за 1-1,5 ч. до еды, а также на ночь.

Антисекреторны препараты можно разделить на 3 группы:

М-холинолитики, Н2-гистаминоблокаторы и ингибиторы протоннойой помпы.

М-холинолитики делятся на: неселективные (атропин, метацин, платифиллин) и селективные (гастроцепин).

Неселективные М-холинолитики блокируют М1 и М2 – холинорецепторы, уменьшают выработку HСl, но и имеют побочные эффекты (тахикардия, сухость во рту, нарушение аккомодации). К тому же они блокируют секрецию бикарбонатов в СОЖ, что вызывает большие сомнения в целесообразности их длительного использования, особенно у детей.

Гастроцепин – антогонист М1-холинорецепторы, избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, вызванную ваготонией, не оказывает побочных действий. Важным преимуществом гастроцепина является снижение баз. и стим. секреции HCl на 50 %, что позволяет уменьшить болевой синдром и способствует быстрому заживлению язвенно-эррозив. дефектов, но не ведет к рефлекторной гастринемии с последующим феноменом “отдачи”.

Риабал – уменьшает секрецию HCl и пепсина, снижает тонус гладкой мускулатуры ЖКТ, способствует опорожнению желудка.

Н2-гистаминоблокаторы – являются высоко эффективными препаратами для понижения желудочной секреции. В настоящее время мы являемся свидетелями их триумфального шествия. Известно 7поколений блокаторов.

Циметидин – препарат I поколения предложенный как панацея от язвенной болезни. Способствует быстрому заживлению язвенных дефектов, после отмены дает ранние рецидивы, что требует поддерживающей терапии. Длительный прием приводит к тяжелым осложнениям (лек. гепатит, нефрит, лейкопения, агранулоцитоз, апласт. анемия, гинекомастия).

Препараты новых поколений имеют высокое сходство к рецепторам париетальных клеток, поэтому могут применятся в значительно меньших дозах. При длительном использовании они не дают токсических эффектов, наблюдающихся при применении циметидина. Однако вызываемое этими препаратами выраженное подавление кислотообразования вплоть до ахлоргидрии, значительно снижает барьерную функцию желудка и способствует увеличению обсеменности СОЖ различными микроорганизмами, в том числе и НР и нитровосстанавливающей микрофлоры.

Другой важный негативный момент употребления антисекреторных препаратов – нарушение нейрогуморальной регуляции желудка. Эти препараты не только вызывают рефлекторную гастринемию в ответ на повышение РН в желудке, но и увеличивают число G-клеток в антральном отделе за счет удлинения периода их жизни. После отмены Н2-блокаторов это проявляется феноменом “отдачи”, т.е. резким повышение секреции, приводящим к рецидиву заболевания.

Ингибиторы протонной помпы

Эти препараты представляют собой производные бензимидина и обладают уникальным свойством блокировать фермент, входящий в состав так называемой протонной помпы – конечной стадии синтеза и экскреции HCl. Они подавляют как базальную, так и стимулированную секрецию, поскольку воздействую не на рецепторный аппарат, а на внутриклеточный фермент париетальной клетки. Ахлоргидрия. Старше 12 лет.

II. Повышение защитных свойств СОЖ – является второй важной задачей.

а) гастропротективные препараты , цитопротекторы

К данной группе могут быть отнесены препараты с различным механизмом действия: местнодействующие антипепсиновые средства (сукральфат), истинные цитопротекторы – синтетические аналоги простогландинов (цитотек).

Цитопротектором можно назвать любое лекарственное средство, в основе действия которого лежит защита клеток СОЖ от повреждающих агентов, главным образом благодаря повышению продукции защитной слизи и бикарбонатов, а также нормализации процессов репаративной регенерации.

Де-Нол (субцитрат висмута). Пленкообразующая группа.Соли висмута отличаются большой однородностью с пристеночной слизью, хорошо с ней смешиваются. Своеобразные “поры” в гранулах де-нола, пропитываясь слизью, позволяют им прочно фиксироваться на слизистой оболочке. Препарат оказывает цитопротективное действие,образуя с белками эроз.-язвенных поверхностей белково-висмутовый комплекс, защищающих ткани от кислотно-пептического воздействия желудочного сока.

Вентер – алюминиевая соль сульфированных дисахаридов. Главное в гастропротективном эффекте – формирование защитного барьера, препятствующего повреждающему действию кислоты, пепсинов и солей желчных кислот (полимерезация в кислой среде желудка). Пастообразный полимер обладает очень высокой вязкостью. Образющийся полианион с множеством свободных отрицательных зарядов взаимодействует с положительно заряженными радикалами белков язвенных поверхностей слизистой оболочки. Защитный слой в желудке – 8 часов, 4 часа – дуоденум.

Цитотек Е1 – синтетический аналог простоглондина.

Нежелательные эффекты: диарея, боли в животе, тошнота, артериальная гипо и гипертензия.

IV. нормализация моторной функции органов пищеварения.

Прокинетики

а) Метаклопрамид (реглан, церукал)

• Устраняет и предотвращает рвоту, тошноту, икоту.

• Ускоряет двигательную активность пищевода и желудка 5-10 мг 3 рвд до еды

• Вызывает экстрапирамидные расстройства

б) Домперидон (мотилиум)

• Действует местно

• Плохо проникает через гемэнцефалический барьер

• Не вызывает экстрапирамидных расстройств 10 мг 2-3 рвд за 15-30 мин. до еды и перед сном.

в) Цизаприт (координакс) повышает тонус сфинктеров нижнего отдела пищевода, ускоряет пищеводное, желудочное и кишечное опорожнение. Устраняет явление дискомфорта в верхних и нижних отделах пищеварительного тракта. 5-10 мг 3-4 рвд

г) Дебридат (тримебутин)

>5 лет – 20-25 мг 3 рвд

< 5 лет – 40-50 мг 3 рвд

Основополагающим принципом фармакотерапии гастродуоденальных заболеваний у детей должен оставаться принцип “не вреди”, предполагающий назначение минимального количества препаратов с максимальным терапевтическим эффектом с учетом патогенетических особенностей заболевания.

Уважаемые коллеги!

Общепризнанно, что в настоящее время одним из самых частых патологических состояний в детском возрасте являются гастродуодениты. Значительную долю среди них составляют эрозивно-язвенные поражения СОЖ и 12-п кишки. Сложность и многообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе ГД и ЯБ, а также сочетанность поражения обуславливают необходимость назначения одновременно нескольких препаратов, что не всегда повышает эффективность лечения, а подчас может приводить к появлению побочных эффектов.

На сегодняшний день существуют несколько групп препаратов, используемых в детской гастроэнтерологии. Данные лекарственные средства эффективны и реально действуют. Но в свете многообразия медицинских препаратов иногда хочется вспомнить старый добрый врачебный принцип «Primum non noсеre» - «Прежде всего не навреди». В соответствии с этим принципом врач всегда должен взвешивать вероятную пользу и вероятный вред от таблеток.

Еще в середине XX века отец-основатель российской клинической фармакологии Б.Е. Вотчал говорил: «Мы живем в эпоху все более и более безопасной хирургии и все более и более опасной терапии». Действительно хирургу, чтобы поступить неправильно, необходим набор инструментов, операционная, анестезиолог, а нам достаточно авторучки и конечно головы.

Выбор медикаментозной терапии зависит от ряда причин:

- выраженных клинических проявлений;

- вовлечение в патологический процесс других органов и систем, особенно ЖКТ;

- ассоциации с H.pylori – инфекцией;

- анализы результатов предыдущего лечения;

- функционального состояния желудка и вегетативного статуса.

В 1910 году было сформулировано положение «без кислоты нет язвы» и это старое правило Шварца не потеряло актуальности по настоящее время. С современных позиций развития гастроэнтерологии нам позволительно утверждать: «Без кислоты нет не только язвы, но и других кислотозависимых заболеваний».

Однако агрессивность желудочного сока физиологична, а нормальная слизистая оболочка желудка и двенадцатиперстная кишки резистента к его воздействию.

Соляная кислота:

- обеспечивает активацию пепсиногена;

- создает необходимый для функционирования желудка протеаз уровень РН;

- способствует набуханию белковых коллоидов пищи;

- участвует в регуляции секреции и моторики желудка, желчного пузыря;

- обладает бактерицидным действием.

А вот гиперсекрецию соляной кислоты рассматривают как основной патофизиологический механизм повреждения слизистой оболочки. Хотелось бы вспомнить о наличии факторов агрессии и факторов защиты, которые должны находиться в равновесии.

К факторам агрессии относятся:

- ацидопептический;

- увеличение массы главных и обкладочных клеток;

- увеличение тонус n.vaqus;

- избыток продукции гастрина;

- желудочно-дуоденальной дискенизия;

- повреждение слизистого барьера (НР-инфекция).

Факторы защиты:

- слизисто-бикарбонатный барьер;

- регенераторная активность поверхностного эпителия;

- регионарный кровоток;

дуоденальный тормозной механизм.

Принципы терапии

1. Снижение агрессивных свойств желудочного содержимого.

2. Повышение защитных свойств слизистой оболочки желудка.

3. Нормализация моторной функции органов пищеварения.

4. Антибактериальная эрадикационная терапия.

5. Воздействие на ЦНС и вегетативный статус.

Антациды – лекарственные средства, уменьшающие содержание уже выделившейся соляной кислоты в желудке. Anti – против, acidumt - кислота

По выражению Вотчала, «щелочь подметают желудок». Идеальный антацид должен обладать следующими свойствами:

-быстро реагировать с кислотой

-иметь высокую нейтрализующую способность

-повышать РН до 4,0 и выше

-не обладать серьезным побочным действием

-существенно не влиять на функции толстой кишки (запор, понос)

-не вызывать кислотного “рикошета”

-не вступать во взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кроме того антациды должны быть

- безопасны

- экономически доступны

- обладать хорошими органолептическими свойствами

Антациды не только неитрализуют HCl, но оказывают обволакивающее, адсорбирующее действие, увеличивают скорость опорожнения желудка, снимают спазм привратника и поэтому уменьшают болевой синдром, обладают протективным эффектом связанным со стимуляцией синтеза простогландинов.

Они обладают способностью связывать эпителиальный фактор роста и фиксировать его в области язвенного дефекта, стимулируя тем самым локальные регенераторные процессы, клеточную пролиферацию и ангиогенез, восстанавливают функциональную активность слизистой оболочки желудка, тем самым дополняя, а нередко и исправляя эффекты блокаторов секреции.

Антациды особенно целесообразно применять при высокой концентрации HCl, но можно и при любой кислотности у больного, различия будут касаться только дозы и длительности терапии.

Традиционно все антациды делятся на всасывающиеся (растворимые), системные и невсасывающиеся (нерастворимые), не системные, местного действия.

К исторически более старшим относится препараты первой группы. Они быстро вступают в реакцию с соляной кислотой желудка, нейтрализуют её и тем самым способствуют снижению пептической активности желудочного сока, устранению прямого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка двенадцатиперстной кишки. Действие их не продолжительно. Всасываясь, они могут существенно влиять на обмен электролитов (развитие алкалоза), обладают феноменом «рикошета» в связи с образованием в ходе нейтрализации углекислого газа и с последующим рефлекторным выбросом соляной кислоты (магния оксид, натрия гидрокарбонат, натрия цитрат, кальмагин).

Вторые в свою очередь классифицируются на нейтрализующие (алюминия гидрооксид) и нейтрализующие – обволакивающие – абсорбирующие (фосфалюгель).

Кроме того, невсасывающиеся антациды подразделяются на 3 группы:

1. Алюминийсодержащие (алюминия гидрооксид, фосфалюгель)

2. Магнийсодержащие (магниевое молочко, магалфил)

3. Комбинированные Al/Mg (алюмаг, маалокс, протаб)

Свойства аллюминийсодержащих актацидов:

- антипептическая способность

- вяжущие, образую защитное покрытие

- усиливают синтез простагландинов

- абсорбируют желчные кислоты, пепсин, токсины, газы, бактерии

- повышают тонус нижнего пищеводного сфинктера

- ослабляют моторику, возможно развитие запоров

Могут нарушать всасывание фосфатов.

Среди этой группы препаратов особое место занимает фосфалюгель. Свойства магнийсодержащих антацидов:

- антипептическая способность

- вяжущие свойства

- образуют защитное покрытие

- усиливают слизеобразование

- усиливают моторику, оказывая послабляющее действие

С целью уменьшения опасности осложнения и повышения эффективности в клинике широко применяют комбинированные препараты аллюминиево-магниевые антациды. Гидроксид магния и гидроксид алюминия способны образовывать на поврежденной ткани защитную пленку, усиливая защитные возможности слизистой оболочки гастродуодунальной зоны. Соли алюминия вызывают констипацию, а соли магния обладают небольшим слабительным эффектом. Магний обеспечивает быстрое начало, гидроксид алюминия – длительное действие. Алюминий оказывает цитопротективное действие за счет повышения секрета простогландинов.

Режим дозирования антацидов:

продолжительность приема – 2 нед.

через 1-1,5ч. после приема пищи на ночь, после сна, до завтрака, через 3 часа после еды.

алюминия гидроксид

магния гидроксид + Альмагель, маалокс

алюминия гидроксид

магния гидроксид + Альмагель нео

симетикон релцер

кальция карбонат + ренни

магния карбонат

магний-аллюминий – силикат гелусил, гелусил лак

алюминия фосфат фосфалюгель

Маалокс. Слабые стороны

Состав: гидроокись алюминия AL(OH)3,

гидроокись магния Mg(OH)2.

-Действует короткое время.

-Наличие кислотного «рикошета».

-Нарушение фосфорного обмена (дефицит фосфора в организме), гипокальциемия.

-Остеомаляция, остеопороз.

-Гиперкальциурия – нефрокальциноз.

-Противопоказан беременным, в период лактации, детям до 12 лет, при болезни Альцгеймера, ХПН.

-Высокий уровень всасывания алюминия.

-Гипермагниемия.

-Аритмии.

-У больных с сопутствующей почечной недостаточностью – жажда, снижение АД, гипорефлекси

Антисекреторные препараты

Три группы антисекреторных препаратов:

1. М-холиноблокаторы

- препараты красавки (беллодонны)

- комбинированные препараты красавки (белластезин, беллагин)

- препараты природных и синтетических соединений с холиноблокирующими свойствами:

а) неселиктивные (атропин, метацин, платифиллин)

б) селективные (гастроцепин)

Разрешите остановиться на основном препарате данной группы – пирензипина.

- блокирует внутрижелудочную кислотопродукцию,

- избирательно угнетает секрецию соляной кислоты и пепсиногена и лишь незначительно блокирует М-холинорецепторы слюнных желез, сердца, гладких мышц глаз,

- по химической структуре он сходен с циклическими антидепрессантами,

- эффект препарата преимущественно антисекреторный, но не спазмолитический,

- подавляет базальную и стимулированную выработку пепсина, но не влияет на секрецию гастроинтестинальных гормонов.

Побочные эффекты: сухость во рту, миндриаз, тахикардия, нарушение аккомодации, атония желудка и кишечника, нарушение ритма.

Нежелательно применение при:

а) недостаточности кардии

б) грыже пищевого отверстия диафрагмы

в) рефлюкс-эзофагите

Н2 – гистаминоблокаторы

- циметидин – предложен как панацея от язвенной болезни

В педиатрии предпочтение отдается препаратам II поколения (ранитидин, зантак, ранисан) и III поколения (фамотидин (гастросидин, квамател)

Блокаторы Н₂ – рецепторов синтезированных позже – низатидин и роксатидин больных преимуществ не имеют и пока в нашей стране не получили широкого распространения.

- подавляется базальная кислотная продукция + ночная секреция соляной кислоты, в больших дозах подавляют секрецию полностью,

- курсовое применение способствует образованию простогландинов Е₂, посредством которого реализуется цитопротективный эффект,

- снижается продукция пепсина на 30 – 90 %,

- увеличивается количество ДНК-синтезированных эпителиальных клеток, стимулируя тем самым регенераторные процессы.

Однако вызываемое этими препаратами выраженное подавление кислотообразования вплоть до ахлоргидрии, значительно снижает барьерную функцию желудка и способствует увеличению обсемененности СОЖ различными микроорганизмами. После отмены Н₂ – гистаминоблокаторов развивается феномен «отдачи», т.е. резкое повышение секреции (циментидин, ранитидин).

Фамотидин по сравнению с ранитидином обладает большей селективностью и продолжительностью действия, отличается в 40 раз активнее циметидина и 8-10 раз активнее ранитидина, не вызывает синдром отмены.

Фамотидин не обладает антиандрогенным действием, не вызывает импотенции, не повышает уровень пролактина, не вызывает гинекомастию.

Антациды и сукральфат замедляют адсорцию Н₂ – гистаминоблокаторов, всвязи с этим перерыв между приемом антацидов и Н₂ – блокаторов должен быть 1-2 часа.

Лечение должно быть продолжительно не менее 3-4 недель с постепенным снижением дозы.

Фамотидин (у детей старше 12 лет) 20 мг 2 раза в сутки 1,5 – 2 месяца.

ИПП

Ингибиторы Н⁺ /К⁺ - АТФазы

- производные бензимидазола

Препараты неактивные в щелочной, нейтральной среде, в кислой среде они не устойчивы, поэтому коммерческие лекарственные формы представляют собой кишечно-растворимые таблетки или гранулы в желатинных капсулах (всасываются в тонкой кишке).

Поскольку ИПП превращаются в фармакологически активное вещество только при низких значениях рН, встречаемых в секреторных канальцах париентльных клеток, считается, что это и обусловливает их высокую селективность и безопасность.

Препараты обладают уникальным свойством блокировать фермент, входящий в состав так называемой протонной помпы – конечной стадии синтеза и экскреции соляной кислоты.

Направление поиска новых высокоэффективных препаратов данной фармакологической группы пошло по двум направлениям: с одной стороны был создан рабепразол, отличающихся по химической структуре от представителей предыдущих поколений, с другой стороны был создан эзомепразол, представляющий собой моноизомер омепрозола.

В основу синтеза эзомепрозола положено разделение на право и лево вращающиеся изомеры. Способ такого разделения был признан фундаментальным достижением, его разработчики были удостоены Нобелевской премии в области химии в 2001 году.

S – форма более эффективна. Рабепрозол и эзомепрозол продемонстрировали большую продолжительность фармакологического эффекта. Но появления эзомепразола вносит разногласия в принципы построения классификации по поколениям.

Нексиум

Препараты назначают детям старше 12 лет. Доза 1,0 мг /кг. У детей младше 5 лет используют растворимые формы (МАПС – таблеты). Назначается 7-14 дней. Отмена ИПП может быть одномоментна, т.к. эти лекарственные средства в отличие от Н₂ – гистаминоблокаторов не вызывают синдром рикошета.

Взаимодействие лекарственных средств. Антациды замедляют или снижают абсорцию ИПП, поэтому их следует назначать за 1 час до или через 1-2 часа после приема лапсопрозола. Сукральфат снижает биодоступность омепразола на 30%, в связи с чем необходимо соблюдать интервал между приемом этих препаратов в 30-40 минут.