11-10-2014_10-21-29 / Беспалов А.Ю., Звартау Э.Э. - Нейропсихофармакология антагонистов NMDA-рецепторов

Оцифровано by ICQ#779957 [e-mail]

А.Ю. Беспалов, Э. Э. Звартау

НЕЙРОПСИХОФАРМАКОЛОГИЯ

АНТАГОНИСТОВ

N М DA - РЕЦЕПТОРОВ

Санкт-Петербург

2000

УДК 615.212.7

ББК	52.81
Б53	у Ib t ц fc-cs *«

А. Ю. Беспалов — канд. мед. наук, зав. лабораторией фармакологии поведения Института фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербург- ского государственного медицинского университета им. акад.

И.П. Павлова

Э.Э. Звартау — доктор мед. наук, профессор, руководитель отдела психофарма-

кологии Института фармакологии им. А. В. Вальдмана СанктПетербургского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова

Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э.

Б53 Нейропсихофармцкология антагонистов NMDA-рецепторов.— СПб.: Невский Диалект, 2000.- 297 с: ил.

В монографии рассмотрены теоретические и практические подходы к созданию лекарственных средств на основе антагонистов NMDA-подтипа глутаматных рецепторов. Проведен сравнительный анализ различных подклассов антагонистов с учетом особенностей организации и функционирования NMDA-рецепторного комплекса. Предложены теоретические концепции ("внутрилекарственного" обусловливания, универсальной адаптивной гиперактивации NMDA-рецепторов, модифицированной теории "стимул-реакция"), согласующиеся с эмпирическими принципами рационального поиска терапевтически выгодных и безопасных антагонистов NMDA-рецепторов.

Для врачей-исследователей и специалистов, работающих в области теоретической и прикладной нейро- и психофармакологии и наркологии, а также для аспирантов и студентов медицинских и биологических факультетов ВУЗов, интересующихся ролью глутаматергической системы в регуляции нормальных и патофизиологических процессов в ЦНС.

Рисунков — 91. Таблиц — 26. Список литературы — 1236 названий.

	© Беспалов А. Ю., Звартау Э. Э., 2000
ISBN 5-7940-0050-3	QQ © Невский Диалект, оформление, 2000

Оглавление

Введение	7
Список сокращений	10

Глава 1. NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишеньдействиялекарственныхсредств

1.1. Классификация глутаматных рецепторов	11
1.2. Строение NMDA-рецепторного комплекса	12
1.2.1. Субъединицы NMDA-рецепторов	13
1.2.2. Основныесвязывающие(распознающие)участки
NMDA-рецепторного комплекса	15
1.2.3. Трансмембранный ионный канал, ассоциированный
с NMDA-рецепторным комплексом	17
1.3. Основные физиологические функции NMDA-рецепторного комплекса	17
1.3.1. Регуляция нейрональной возбудимости и клеточная смерть	18
1.3.2. Синаптическаяпластичность	19
1 .4. Распределение NMDA-рецепторов в ЦНС	20
1.5. Системы вторичных посредников	21
1.5.1. Кальций	22
1.5.2. Протеинкиназы	22
1.5.3. Арахидоновая кислота	23
1.5.4. Оксид азота (NO)	23
1.6. Эндогенные лиганды	24
1.7. Возможные причины патологической активности
NMDA-рецепторного комплекса	25
1.8. Классификация антагонистов NMDA-рецепторов	26
1.8.1. Конкурентные антагонисты NMDA-рецепторов	27
1.8.2. Блокаторы канала, ассоциированного с NMDA-рецептором	28
1.8.3. Антагонисты стрихнин-нечувствительного глицинового рецептора	31
1.8.4. Антагонистыполиаминовогорецептора	34

Глава2. Нейро- и психотропныесвойстваантагонистов NMDA-рецепторов

2.1. Судорожные расстройства	39
2.2. Ишемий головного мозга	43
2.3. Нейродегенеративные заболевания	46
2.3.1. Болезнь Паркинсона	46
2.3.2. Хорея Гентингтона	49
2.3.3. Боковой амиотрофический склероз	50
2.3.4. Болезнь Альцгеймера и расстройства памяти и обучения	51
2.4. Антидепрессантная активность	54

Оглавление
2.5. Анксиолитические свойства	56
2.6. Боль и хронические болевые синдромы	61
2.6.1. NMDA-рецепторы и физиологические механизмы
болевой чувствительности	61
2.6.1.1. Спинальные механизмы болевой чувствительности	61
2.6.1.2. Супраспинальные механизмы болевой чувствительности	67
2.6.2. Анальгетическая активность антагонистов NMDA-рецепторов	70
2.6.2.1. Острая (фазная) боль	70
2.6.2.2. Хроническая (тоническая) боль	71
2.6.3. Анальгетическая активность комбинации антагонистов
NMDA-рецепторов и опиатных анальгетиков	76
2.7. Факторы, ограничивающие клиническое применение
антагонистов NMDA-рецепторов	79
2.7.1. Психотомиметический и аддиктивный потенциал	79
2.7.1.1. Первично-подкрепляющие свойства	81
2.7.1.2. Дискриминативные стимульные свойства	82
2.7.1.3. Реакция электрической самостимуляции мозга	84
2.7.1.4. Условнорефлекторная реакция предпочтения места	85
2.7.1.5. Возможные пути ослабления психотомиметического
и аддиктивного потенциала антагонистов NMDA-рецепторов	87
2.7.2. Расстройства внимания и сенсомоторный дефицит	88
2.7.3. Развитие толерантности	91
2.7.4. Нейротоксическое действие	94

Глава3. ЛекарственнаятолерантностьиNMDA-рецепторы

3.1. Опиатная толерантность	97
3.1.1. Механизмы опиатной толерантности	97
3.1.1.1. Клеточные механизмы фармакодинамической толерантности	97
3.1.1.2. Условнорефлекторная (ассоциативная) толерантность	100
3.1.2. NMDA-рецепторные механизмы опиатной толерантности	102
3.1.3. Толерантность к опиатной анальгезии	107
3.1.3.1. Толерантность к эффектам фентанила
и других опиатных агонистов	107
3.1.3.2. Толерантность, вызванная нефармакологической
стимуляцией	108
3.1.3.3. Ассоциативная толерантность	109
3.1.3.4. Экспрессия толерантности	НО
3.1.3.5. Острая толерантность	111
3.1.3.6. Отсроченное введение антагонистов NMDA-рецепторов	113
3.1.4. Толерантность к другим эффектам опиатов	114
3.2. Толерантность к эффектам других психоактивных веществ	115
3.3. Теоретическое обоснование эффектов антагонистов NMDA-рецепторов	116
3.3.1. Внутриклеточные механизмы адаптации	116
3.3.2. Системная теория боли	119
3.3.3. Концепция "внутрилекарственного обусловливания"	121

Оглавление

Глава4. NMDA-рецепторные механизмы лекарственной зависимости

4.1. Нейрональные механизмы формирования зависимости	129
4.2. Роль ассоциативных (условнорефлекторных) факторов
в формировании лекарственной зависимости	131
4.3. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на формирование
опиатной зависимости	132
АА. Влияние антагонистов NMDA-рецепторов на лекарственный
абстинентный синдром	136
4.4.1. Опиатнаязависимость	136
АЛЛА. Субъективный компонент опиатного
абстинентного синдрома	141
4.4.1.2. Сенситизация к опиатным антагонистам	146
4.4.2. Зависимость от других нейроактивных веществ	148
4.5. Обоснование применения антагонистов NMDA-рецепторов
для лечения лекарственной зависимости	149

Глава5. Подкрепляющиесвойстванаркотиков и NMDA-рецепторы

5.1. Мозговая система "награды"	157
5.2. Первично-подкрепляющие свойства наркотиков	159
5.2.1. Реакция внутривенного самовведения	159
5.2.2. Реакция электрической самостимуляции мозга	164
5.3. Вторично-подкрепляющие свойства наркотиков	166
5.3.1. Реакция условнорефлекторного предпочтения места	166
5.3.2. Реакция электрической самостимуляции мозга	170
5.3.3. Условнорефлекторное восстановление угашенной реакции
внутривенного самовведения	173
5.3.4. Условнорефлекторная локомоторная активность	174
5.4. Сенситизация (обратная толерантность)	178
5.5. Теоретическое обоснование влияния антагонистов NMDA-рецепторов
на подкрепляющие свойства наркотиков	180

Глава 6. Стриарные механизмы памяти и обучения: поиск универсального механизма подкрепления наповеденческомуровне

6.1. Принцип образования связи "стимул-реакция"	190
6.2. Гностические модули в стриатуме	196
6.3. Долговременные изменения в глутаматергических синапсах стриатума	198
6.4. Гностические модули и феномен "перепрограммирования"
стриарных проекций	199
6.5. Взаимодействие дофамина и глутамата	200
6.6. Лимбико-моторная интеграция и проблема частного и целого	201

	Оглавление
6.7.	Ожидание "награды" и "запускающий механизм"	202
6.8. "Запускающий механизм": дофамин или глутамат?		203
6.9.	Регуляция "запускающего механизма"	205
6.10. Альтернативное подкрепление и адъюнктивное поведение		206
6.11. Новизна стимулов		209
6.12. Основные поведенческие феномены в свете предлагаемой модели		211
	6.12.1. Угашение	211
	6.12.2. Латентное торможение	213
	6.12.3. Рефлекс на запаздывание	213
	6.12.4. Внешнее (латеральное) торможение	214
	6.12.5. Избирательность образования связей "стимул-реакция"	215
6.13. Регуляция активности гностических модулей		215
6.14. Идеальная экспериментальная модель для анализа вклада
	глутаматергической системы в формирование аддиктивного поведения	217

Глава 7. Заключение

7.1. Терапевтическая безопасность	221
7.2. Формирование и экспрессия патологических процессов	222
7.3. Продолжительная низкоуровневая стимуляция NMDA-рецепторов	223
7.4. Универсальные механизмы, обосновывающие клиническое применение
антагонистов NMDA-рецепторов	224
7.5. Стратегические и тактические принципы поиска клинически
эффективных антагонистов NMDA-рецепторов	225
Литература	227

Введение

Бурное развитие психо- и нейрофармакологии в последние 10-15 лет обусловлено несколькими факторами. Во-первых, разработка методов качественного и количественного анализа специфического связывания фармакологических лигандов в середине 1970-х годов материализовала понятие "рецептор" и открыла практически неограниченные перспективы для поиска и характеристики новых рецепторов. Дальнейшее развитие молекулярной биологии и фармакологии, давшее возможность клонирования генов, контролирующих экспрессию рецепторных белков, идентифицировать системы вторичных и третичных внутриклеточных посредников, опосредующих эффекты активации рецепторов, позволило еще более приблизиться к осознанию многообразия и полифункциональности рецепторов.

Во-вторых, высокотехнологичные методы анализа избирательности взаимодействия химических веществ с биологическими субстратами привели к появлению большого количества биологически активных веществ, селективно связывающихся с определенными подтипами рецепторов.

В-третьих, по мере накопления данных о неоднородности анатомического распределения различных рецепторов появилась возможность фармакологического контроля активности конкретных областей и проекций мозга.

Пристальное внимание в последнее время привлекает нейромедиаторная система, использующая в качестве посредников возбуждающие аминокислоты, такие как глутамат и аспартат. В отечественной литературе по этой проблеме был опубликован ряд обобщающих работ (Дамбинова, 1989; Лапин, Рыжов, 1989; Петров и соавт., 1997; Раевский, 1989). Вместе с тем объем информации по фармакологии глутаматергической системы, растет настолько быстро, что необходимость нового анализа имеющихся данных и рассмотрения перспектив дальнейших исследований стала очевидной. Наиболее хорошо изучен подтип глутаматных рецепторов, который назван по имени одного из селективных агонистов, N-метил-о-аспартата (NMDA). В первой главе настоящей книги детально рассмотрен NMDA-рецепторный комплекс как потенциальная мишень действия лекарственных средств. Акцент сделан на классификации глутаматных рецепторов, строении и основных физиологических функциях NMDA-рецепторного комплекса, которые во многом определяют нейро- и психотропные свойства антагонистов NMDA-рецепторов.

Несмотря на значительный терапевтический потенциал антагонистов NMDAрецепторов (глава 2; судорожные расстройства, ишемические поражения головного мозга, нейродегенеративные заболевания, хронические болевые синдромы и др.), существует ряд факторов, лимитирующих клиническое применение антагонистов NMDA-рецепторов (психотомиметический и аддиктивный эффекты, расстройства памяти, развитие толерантности).

Известно, что NMDA-рецепторный комплекс имеет сложную надмолекулярную структуру с несколькими связывающими участками, и у антагонистов, действующих на различные участки этого комплекса, побочные эффекты выражены неодинаково. Данные сравнительной фармакологии антагонистов NMDA-рецепторов свидетель-

8

Введение

ствуют о том, что определенные подклассы антагонистов не только лишены большинства негативных эффектов, присущих типичным антагонистам NMDA-рецепто- ров (например фенциклидину), но и могут найти применение для лечения и профилактики подобных нарушений, вызываемых представителями других классов фармакологических средств (например наркотическими анальгетиками).

Вглавах 3-5 представлены сведения об участии глутаматергической системы

вмеханизмах формирования лекарственной толерантности и зависимости. Хотя клинических данных еще недостаточно, экспериментальные работы, выполненные на животных, убедительно свидетельствуют, что антагонисты глутаматных рецепторов угнетают развитие толерантности и сенситизации к различным психоактивным веществам, а также блокируют проявления лекарственного абстинентного синдрома и способны предотвращать рецидивирование наркоманий.

Несмотря на присутствие глутаматных рецепторов в больших количествах практически во всех областях мозга, применение антагонистов этих рецепторов может оказывать достаточно специфическое избирательное воздействие. Полученные нами экспериментальные данные позволили предположить наличие нескольких психофизиологических механизмов, которые, с одной стороны, подтверждают возможность получения положительного клинического эффекта от применения антагонистов NMDA-рецепторов (например концепция "внутрилекарственного обусловливания", модифицированная теория обучения типа "стимул-реакция"), а с другой, являются поводом для пересмотра подходов к разработке лекарственных средств на основе веществ, блокирующих глутаматергическую передачу.

Настоящая работа предназначена как для исследователей, работающих в области экспериментальной нейро- и психофармакологии, так и для клиницистов, которым представленные данные могут служить отправной точкой для планирования клинических испытаний и поиска новых направлений применения антагонистов глутаматных рецепторов.

Отметим, что антагонисты глутаматных рецепторов не получили еще широкого клинического применения, разрешены лишь несколько препаратов (мемантин, декстрометорфан). Возможно это обусловлено отсутствием единой общепринятой концепции, которая определяла бы цели и задачи поиска и применения антагонистов глутаматных рецепторов. Результаты клинических испытаний последних 3-4 лет показали, что дальнейшее продвижение антагонистов глутаматных рецепторов в медицинскую практику определяется тем, насколько быстрым и успешным будет создание подобной концепции. Авторы попытались систематизировать имеющиеся данные и сформировать цельное представление о психофармакологическом профиле последствий блокады глутаматергической передачи.

Авторы выражают признательность И. В. Белозерцевой, И. А. Сухотиной, Н. А. Паткиной,О.А.Драволиной,С.Г.Семеновой,И.О.Медведеву,О.Н.Незнановой,Е. А. Блохиной, А. В. Иванову, С. В. Иванову (СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова), Р. Л. Балстеру, П. М. Бирдсли, М. Токарж, С. И. Бауэну, К. Вилмор (Медицинский колледж штата Виргиния), В. Данишу (Мерц+Ко.), Я. М. ван Ри, М. А. Ф. М. Герритс, Г. Волтеринку (Университет г. Утрехта) за помощь в планировании и проведении экспериментов, а также за многочисленные дискуссии и обсуждения, во многом определившие характер выполненных исследований и содержание данной монографии. Авторы также благодарны своим семьям за всестороннюю помощь и терпение, кото-

Введение

9

рые позволили в течение длительного времени уделять значительные усилия анализу литературы и имеющихся данных и написанию книги.

Эксперименты, результаты которых представлены в книге, выполнены в отделе психофармакологии Института фармакологии им. А. В. Вальдмана Санкт-Петербург- ского государственного медицинского университета им. акад. И. П. Павлова в рамках ГНТП России "Национальные приоритеты в медицине и здравоохранении", отраслевых научно-исследовательских программ Минздрава РФ № 621 "Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы" и № 739 "Разработка и изучение методов лекарственного и немедикаментозного лечения болевых синдромов в эксперименте и клинике", грантов от Национальных институтов здоровья США (DA-01442, NIDA INVEST Fellowship № 3096, FIRCA №R03TW00714, контракт №N01MH30003), Голландской организации в поддержку научных исследований (NWO-07-13-087), а также при поддержке фармацевтических компаний "Новартис" ("Сандоз"; Швейцария), "Синтелабо" (Франция), "Мерц+Ко." (Германия), "КоСенсис" (США), "Пфайзер" (США).