Лекции - 2006 / 12. н-г регуляция

226

11. Нейро-гуморальная регуляция

Многоклеточные организмы, состоящие из огромного числа различных ти-пов тканей и органов, нуждаются в регуляции взаимодействия между ними для нормального функционирования в нестационарных условиях. В основе этой регуляции всегда лежат молекулярные механизмы. Превращения суб-стратов регулируются ферментами, и повышение концентраций субстратов по закону действующих масс приводит к ускорению их превращений. Кро-ме этого, регуляторные ферменты изменяют каталитическую активность под действием эффекторов – ингибиторов или активаторов, – а это уже регуляция по принципу обратной связи. Однако, только такими простыми взаимосвязями нельзя обеспечить даже простое существование сформиро-вавшего многоклеточного организма в постоянно изменяющихся условиях и уж тем более его развитие с дифференциацией эмбриональных клеток в различные органы и ткани.

Более сложная регуляция, которая также основана на принципах обратной связи, осуществляется нервной системой с участием специальных веществ, поскольку иннервация каждой клетки организма несколькими типами нервных окончаний просто невозможна. В общем случае эти регуляторные молекулы можно классифицировать по их функциям на три группы:

• гормоны

• факторы роста и цитокины

• нейромедиаторы.

Более всего известны классические сигнальные молекулы – гормоны. Мно-гие из них содержатся в организме в сравнительно больших количествах и поэтому они были выделены и стали известны уже давно. У животных гор-моны образуются в специальных клетках, собранных в железы внутренней секреции (эндокринные железы), которые выделяют их прямо в кровь (у насекомых в гемолимфу). Этим они отличаются от других железистых ор-ганов, выделяющих свои секреты в протоки, которые так или иначе свя-заны с внешней средой (поджелудочная железа имеет экзокринную и эндо-кринную функцию). Разносимые кровью по всему организму гормоны находят свои клетки-мишени на значительном удалении от секретирующей их железы.

Факторы роста – это регуляторные молекулы (у животных белковой при-роды). Они отличаются от гормонов тем, что их выделяют не специализи-рованные клетки желез, а клетки тканей или отдельные самостоятельные клетки (тромбоциты, лейкоциты). Большинство факторов роста паракрин-ны, то есть они предназначены для сигнализации на коротком расстоянии в пределах одного органа, а есть и аутокринные факторы роста, которые стимулируют выделяющие их клетки. В рамках такой классификации к факторам роста следует, очевидно, относить и фитогормоны, то есть ве-щества, управляющие ростом и дифференциацией клеток растений. В ка-честве примера таких регуляторных молекул у теплокровных можно на-звать фактор роста из тромбоцитов, который выделяется и из многих дру-гих клеток, эпидермальный фактор роста, колонийстимулирующие факто-ры роста (стимулируют рост колоний некоторых лейкоцитов, поэтому их называют также интерлейкинами). Термин «цитокины» относится к факто-рам роста, участвующим в иммунных ответах.

Регуляция высвобождения факторов роста протекает по многим механиз-мам. Они участвуют в процессе развития, репарации поврежденных кле-ток, в их дифференциации, но точные данные о всех взаимодействия на этом уровне пока не получены.

Нейромедиаторы участвуют в работе клеток нервной ткани – нейронов, они передают сигнал от нервного окончания на иннервируемую клетку.

Регуляторная система организма находится под иерархическим контролем, где основная роль принадлежит нервной системе, которая таким образом через нервные окончания (нейромедиаторы) и поступающие в жидкие сре-ды организма (по лат. humor – жидкость) гормоны управляет всеми функ-циями организма (отсюда термин нейро-гуморальная регуляция).

Рецепторные клетки кожи, слизистых оболочек, органов чувств, хеморе-цепторы внутри организма постоянно сообщают в ЦНС об изменениях в окружающей среде, в составе крови, в работе органов. ЦНС анализирует поступающую информацию обычно на бессознательном уровне и выдает адекватные команды по нервам или с помощью регуляторных молекул. Такую регуляцию осуществляет специализированный отдел головного мозга, называемый гипоталамусом. Это одна из древнейших и наиболее жизненно важных частей мозга. Гипоталамус (подбугорье) с помощью регуляторных молекул, называемых релизинг-факторами или либеринами, по принципу обратной связи управляет работой гипофиза – дирижера работы всей эндокринной системы организма. Гипофиз человека весит 0,5-0,6 г. Он связан с гипоталамусом короткой ножкой и состоит из трех гис-тологически различающихся частей – передней доли, промежуточной и задней доли. Передняя доля состоит из железистых клеток, работой кото-рых управляют либерины, поступающие по кратчайшему пути из гипота-ламуса по кровеносным сосудам в ножке. Задняя доля гипофиза состоит из нервных клеток, гормоны гипоталамуса поступают сюда по нервным во-локнам аксонам.

Гормоны передней доли гипофиза, стимулирующие работу желез внутрен-ней секреции, называются тропинами или тропными гормонами. Принцип обратной связи состоит в том, что выделяемые железами внутренней сек-реции гормоны тормозят выделение как либеринов, так и тропинов. Прав-да, здесь нет такой четкой иерархии и не все железы внутренней секреции находятся под контролем гипоталамуса при помощи либеринов. Так, например, активность задней доли гипофиза, секретирующей окситоцин и вазопрессин, регулируется по другим механизмам, а передняя доля гипо-физа секретирует самостоятельный гормон – соматотропин (его секреция, как и секреция других гормонов передней доли гипофиза, тормозится соматостатином – гормоном из гипоталамуса). В поджелудочной железе секреция инсулина (-клетки) и глюкагона (-клетки) напрямую зависит от уровня сахара в крови, но это не значит, что ЦНС не участвует в регуляции уровня глюкозы в крови. Кроме инсулина и глюкагона образование и рас-ходование глюкозы контролируют многие другие гормоны. Под прямым контролем со стороны ЦНС находятся клетки мозгового вещества надпо-чечников, содержащие везикулы (пузырьки) с адреналином и норадрена-лином (около 20 %) и АТФ (около 4 %). По команде ЦНС в течение нес-кольких секунд происходит выброс адреналина за счет экзоцитоза и его концентрация в крови возрастает на три порядка (от 10^-10 до 10^‑7 моль/л). Обычная концентрация гормонов в крови от 10^-12 до 10^-9 моль/л.

В качестве примера классической регуляции по схеме гипоталамус  гипофиз  железа внутренней секреции можно привести цепочку тиролиберин  тиреотропин  тироксин. Тиролиберин представляет со-бой трипептид – пироглутамил-гистидинил-пролинамид

Гормональная активность этого вещества поразительна. Его содержание в гипоталамусе настолько мало, что для установления его строения из 4 т гипоталамуса животных был выделен всего лишь 1 мг этого вещества. При введении его в организм в микрограммовых дозах секреция тиротропина, который представляет собой гликопротеин с молекулярной массой около 28 кД, возрастает уже через несколько минут. Метилирование тиролибе-рина в положение 1 имидазольного кольца или замена амидной группы в пролиновом фрагменте на карбоксильную снижает активность тиролибе-рина в несколько тысяч раз, а метилирование имидазольного кольца в положение 3 в несколько тысяч раз повышает активность. Интересно, что этот необычный трипептид сравнительно устойчив к действию протеаз пищеварительной системы, поскольку он сохраняет активность и при при-еме через рот. В ответ на секрецию тиротропина щитовидная железа выде-ляет в кровь тироксин и трииодтиронин, образующиеся из тирозиновых фрагментов в специально предназначенной для этого белковой молекуле:

По химической природе гормоны, продуцируемые железами внутренней секреции, относятся к трем типам соединений. Они могут быть пептидами, производными тирозина или стероидами. Растворимые в воде пептиды и гормоны на основе тирозина не проходят через клеточные мембраны. Их действие опосредовано рецепторными белками на внешней стороне кле-ток. Они, как в случае инсулина, могут работать в комплексе с транспорт-ными белками или же действовать через специальные внутриклеточные белки (G-белки) на фермент, синтезирующий внутриклеточный регулятор (его называют мессенджером). В качестве примера второго механизма действия гормонов можно назвать адреналин. Связываясь с рецептором он запускает механизм образования активной компоненты из G-белка (с учас-тием ГТФ), и уже эта активная компонента включает работу аденилат-циклазы, катализирующей образование ц-АМФ (это и есть мессенджер) из АТФ. Действие G-белка ограничено по времени, так как он представляет собой гидролазу, разлагающую ГТФ на ГДФ и фосфат, а комплекс G-бел-ка с ГДФ неактивен.

В отличие от пептидов и производных тирозина стероиды достаточно лег-ко проходят через клеточные мембраны. Их рецепторы представлены рас-творенными в цитоплазме белками, которые связаны с белками теплового шока (Hsp). Обычно белки Hsp управляют организацией пространственной структуры синтезируемого на рибосоме белка (за это их называют еще шаперонами от фр. гувернантка). Гормон, проникший через мембрану в клетку, связывается с рецепторным белком, который теперь вместе с бел-ком теплового шока или уже без него проникает в ядро и связывается с соответствующим участком ДНК, активируя его. Однако для активации ДНК обязательно надо, чтобы белок теплового шока отошел от комплекса рецептора и гормона. Активация ДНК приводит к образованию мРНК (транскрипция), мРНК выходит из ядра и поступает в рибосомы, где уже синтезируется белок (трансляция), образование которого и должен был запустить гормон.

Из этого следует, что действие растворимых в воде гормонов проявляется в очень короткие сроки (до нескольких секунд, как у адреналина), тогда как стероидные гормоны проявляют свое действие через достаточно мед-ленно текущие процессы. Действие нерастворимых в воде гормонов на-правлено на биосинтез белков (ферментов, транспортных белков, струк-турных белков), поэтому их эффект может проявиться и через несколько дней.

Из пептидных гормонов более других изучен, конечно, инсулин, а также вазопрессин, окситоцин, соматотропин, ангиотензин.

Недостаток инсулина или ослабленная реакция на инсулин со стороны кле-ток являются причиной сахарного диабета (в США каждый двадцатый имеет нарушения в обмене глюкозы), диабет является третьей по частоте причиной смерти. При диабете происходит серьезное отклонение от нормы в составе мочи и крови. Для усиления транспорта глюкозы в клетки у орга-низма остается одна единственная возможность – повышение ее концент-рации в крови, но почки не рассчитаны природой на этот вариант и перево-дят глюкозу в мочу. Кроме повышенной концентрации глюкозы (в сутки с мочой может уходить до 100 г глюкозы), в моче диабетиков повышена концентрация так называемых кетоновых тел (ацетоацетат, ацетон и ‑гидроксибутират), мочевины, ионов аммония (это все побочные продук-ты образования глюкозы из аминокислот), натрия (рН мочи у диабетиков понижен). Выделяющийся с выдыхаемым воздухом ацетон имеет харак-терный органический запах похожий на запах перегара. Диабетики много пьют, поскольку для выведения всего набора необычных отходов их жиз-недеятельности расход воды увеличивается.

Антагонистом инсулина является глюкагон – тоже полипептидный гормон, секретируемый поджелудочной железой, но клетками другого типа. Его эффект аналогичен действию адреналина, но в отличие от него глюкагон не влияет на частоту сердечных сокращений и на давление крови.

Выделяемый передней долей гипофиза гормон соматотропин – белок с мо-лекулярной массой около 21 кД – регулирует вес и рост тела. Кроме того, соматотропин сложным образом регулирует секрецию инсулина и глюк-агона, поэтому его используют для лечения некоторых форм сахарного диабета. Недостаток соматотропина приводит к карликовости, а избыток к гигантизму. Если усиленное выделение соматотропина происходит во взрослом возрасте – то это вызывает акромегалию, слоновую болезнь.

Вазопрессин повышает кровяное давление, его недостаток вызывает так называемый «несахарный диабет», это нонапептид формулы

или

Этот гормон регулирует работу почек, он управляет обратным всасывании-ем воды в почках (вместе с необходимыми организму веществами). При недостатке этого гормона почки выделяют до 10 л в день сильно разбав-ленной мочи.

Окситоцин вызывает сокращение гладкой мускулатуры, и его применяют для стимуляции родов, по строению он похож на вазопрессин:

или

Тонус кровеносных сосудов регулируется ангиотензином. Этот гормон также участвует в регуляции работы почек. В неактивном виде обладаю-щий гормональной активностью ангиотензин II содержится в составе белка ангиотензиногена. Под действием почечного ренина от ангиотензиногена сначала отщепляется неактивный ангиотензин I,

от которого под действием содержащегося в плазме ангиотензин-I-конвер-тирующего фермента отщепляется две С-концевых аминокислоты и только после этого образуется активный ангиотензин II. При повышенном давле-нии (гипертонии) можно получить положительный эффект за счет сниже-ния уровня активности этого гормона. Во всех клетках содержатся гидро-лазы, расщепляющие его, но их активация с целью снижения уровня анги-отензина II проблематична. В лекарственных целях блокируют превраще-ние ангиотензина I в ангиотензин II. Для этого используют аналогичные пептидам вещества (пептидомиметики), первым из которых был каптоприл

Вторая формула принадлежит одному из современных средств для лечения гипертонии – эналаприлу (энапу). Ангиотензин II действует также на над-почечники, стимулируя выделение альдостерона, что приводит к задержке в организме ионов натрия.

Гипоталамус с помощью гормона кортиколиберина через адренокортико-тропный гормон гипофиза (АКТГ, пептид из 39 аминокислот, период полупревращения в организме около 10 мин.) регулирует работу внешнего (коркового) слоя клеток еще одной важной парной железы – надпочеч-ников. Клетки внутренней (мозговой) части надпочечников секретируют адреналин, а клетки внешнего, коркового слоя, секретируют гормоны сте-роидного типа, которые участвуют в регуляции углеводного обмена и водно-солевого баланса – глюкокортикоиды и минералокортикоиды:

Здесь приведены три типичных представителя этих гормонов, всего их из-вестно около 30. Все эти гормоны обладают как глюкокортикоидной, так и минералокортикоидной активностью, но у кортизола более выражена глю-кокортикоидная активность, у альдостерона – минералокортикоидная, а кортикостерон в равной мере обладает обеими видами активности. Кор-тизол стимулирует образование глюкозы из аминокислот (глюконеогенез) и обладает противовоспалительной и противоаллергической активностью. Избыток кортизола в организме приводит к потере мышечной массы, быст-рой утомляемости; при общей худобе лицо у человека становится пухлым, круглым (болезнь Кушинга). Минералокортикоиды вызывают задержку ионов натрия в организме и потерю ионов калия с мочой. Недостаточная секреция гормонов коры надпочечников приводит к аддисоновой болезни, характеризующейся слабостью, подверженностью к стрессам и к инфекци-ям, кожа приобретает характерный цвет (бронзовая болезнь).

Лекарственное применение кортикостероидов осложнено нарушением гор-монального баланса организма из-за реализации принципа обратной связи (их длительное введение в виде лекарства может привести к атрофии над-почечников). Сейчас в основном стараются использовать их в виде средств местного действия и для этого уменьшают их растворимость и сродство к транспортным белкам за счет введения атомов фтора и гидрофобизации

Еще одна группа стероидных гормонов представлена половыми гормонами (андрогены, эстрогены и гестагены). Кора надпочечников, семенники и яичники имеют общее эмбриональное происхождение, поэтому в разных количествах мужские и женские половые гормоны выделяются всеми этими типами тканей. То есть их действие зависит от соотношения между ними.

Уровень этих гормонов также контролируется гипоталамусом и гипофизом через лютеинизирующий гормон (в женском организме) и гонадотропины.

Половые гормоны определяют внешние половые признаки – мужские (анд-рогены) или, соответственно, женские. Они регулируют процессы роста, поддерживают функционирование продуктивной системы. Андрогены сти-мулируют рост скелетных мышц и поэтому их часто называют анаболи-ческими гормонами. Эти свойства привлекают внимание фармакологов, поскольку разделение анаболической и андрогенной активности перспек-тивно не только с целью получения анаболических допингов для спортс-менов, но и с фармакологической точки зрения для лечения некоторых видов мышечных слабостей (астенические синдромы).

Эффективным анаболиком оказался 19-нортестостерон, который в виде его эфира с фенилпропионовой кислотой используется на практике под названием феноболин

Тестостерон и особенно метилтестостерон задерживают развитие рака мо-лочных желез, но побочный андрогенный эффект этих гормонов не позво-ляет использовать их для лечения этого заболевания.

Точно также женский половой гормон эстрадиол был бы неплохим средст-вом для лечения атеросклероза, но и здесь связанное с ним появление женских вторичных половых признаков не позволяет использовать его для этих целей. Тем не менее, женские половые гормоны используются в меди-цинской практике для восполнения их недостатка после удаления яични-ков или в менопаузе. Однако, наиболее широкое применение нашли они в качестве пероральных контрацептивов. В этом случае экзогенные гормоны не вызывают интенсивной перестройки гормональной системы или атро-фии генерирующих их тканей (как это было отмечено в случае кортико-стероидов), так как периодические колебания их концентрации в крови характерны для женского организма. Наиболее эффективны сочетания эстрогенов и гестагенов (гормонов желтого тела). Здесь были приложены колоссальные усилия по поиску оптимальных структур аналогов и их до-зировки. В качестве эстрогена в составе этих средств чаще всего исполь-зуется этинилэстрадиол, а в качестве гестагена – прегнин

Принцип действия этих средств основан на создании гормональной среды, характерной для состояния беременности, когда овуляция прекращается. Все эти средства принимаются при врачебном контроле, а современные препараты вообще состоят из двух или трех различных таблеток – эстро-гена, гестагена и, желательно, гормонов гипофиза и гипоталамуса. Причем их дозы подбираются лечащим врачом с учетом гормонального статуса принимающей их женщины.

В общем случае надо понимать, что нормальный предусмотренный приро-дой жизненный цикл женского организма представляет собой чередование периода беременности и кормления ребенка грудью без, если можно так сказать, простоев. Иначе говоря, как раз менструация – это ненормаль-ность (недаром она так болезненна). Регулирующий лактацию и, как это всегда бывает у гормонов, многие другие функции, включая проявление материнского рефлекса, гипофизарный гормон пролактин (белок) в период беременности и активного кормления грудью (его концентрация при этом возрастает от 5-10 до 200 нг/мл) препятствует овуляции, именно поэтому раньше длительное, до двух-трех лет, кормление ребенка грудью было лучшим естественным противозачаточным средством. Но применение про-лактина в качестве лекарственного противозачаточного средства вряд ли возможно из-за проблем, связанных с равномерным введением высокомо-лекулярного белка (23-24 кДа) и с активизацией им процесса лактации.

Гормоны регулируют также рост и развитие насекомых. Более всего у этих представителей животного мира изучены гормоны линьки. Сам процесс линьки запускается гормоном стероидной природы – экдизоном

Высшие насекомые, проходящие в своем развитие несколько фаз (яйцо, личинка, куколка, имаго), претерпевают так называемый метаморфоз – пе-реход из одной фазы развития в другую. А это уже регулируется ювениль-ными гормонами: при их присутствии в гемолимфе линька не сопровож-дается метаморфозом. Приведена структура ЮГ-III:

Ювенильные гормоны выделяются специальной железой, которая после прохождения личинкой нескольких линек атрофируется и тогда в следую-щей линьке личинка претерпевает метаморфоз. Атрофия клеток железы может быть ускорена веществами, которые легко образуют реакционно-способные эпоксиды. В этом случае число линек сокращается и личинки превращаются в карликовые формы имаго. Такой эффект проявляют пре-коцены (от лат. рrecoce – преждевременно), содержащиеся в некоторых растениях:

Образование ювенильных гормонов блокируется, например, фтормева-лонатом,

Агонистами ювеноидов являются очень многие вещества, например мето-прен

При действии фтормевалоната личинка, как и при действии прекоценов, преждевременно претерпевает метаморфоз и превращается в неполноцен-ную карликовую форму взрослого насекомого, которое не может дать по-томства, а действие метопрена приводит к тому, что личинка не превраща-ется во взрослое насекомое и также не может дать потомства. С точки зре-ния производителя сельскохозяйственной продукции первый вариант, ко-нечно, предпочтительнее, поскольку основной урон наносят интенсивно растущие личинки.

Особое место занимают фитогормоны, вещества, регулирующие рост и развитие растений, но в приведенной в начале главы классификации эти вещества, как уже говорилось, скорее всего надо относить к факторам рос-та, поскольку их образование идет не в специализированных клетках (клет-ках желез), а в клетках меристемы (это растительный аналог эмбриональ-ной ткани), в клетках корней, листьев, то есть в обычных тканях растения. Более всего известны стимулирующие рост и клеточное деление ауксины, цитокинины и гиббереллины:

К фитогормонам, управляющим состоянием покоя, относятся этилен и абсцизовая кислота

Здесь также очень важную роль играет сочетание различных концентраций гормонов и их взаимное влияние. Так, например, повышенная концентра-ция гормона роста ауксина (индолилуксусная кислота) приводит к обра-зованию ингибитора роста – этилена.

Образующийся в меристемной ткани ауксин стимулирует рост корневой системы, а цитокинин (производное аденина), образующийся в корнях, стимулирует клеточное деление. Разные концентрации двух этих гормонов роста – ауксина и цитокинина – определяют рост и дифференциацию клеток меристемной ткани.