Лекция 28 ненаркотические анальгетики (нестероидные противовоспалительные средства)

Ненаркотические анальгетики-нестероидные противовоспалитель­ные средства (НПВС) оказывают противовоспалительное, жаропони­жающее и обезболивающее действие, не вызывая пристрастие и ле­карственную зависимость. Основным эффектом является неспецифи­ческий противовоспалительный - способность подавлять воспаление любой этиологии.

Арсенал НПВС насчитывает более 80 препаратов и около 1000 со­зданных на их основе моно- и многокомпонентных готовых лекарствен­ных форм (таблетки, капсулы, суппозитории, мази, кремы, гели, растворы для инъекций). Ежегодно в мире НПВС принимают более 300 миллионов человек, из них 200 миллионов приобретают препараты без рецепта врача. В России доля НПВС занимает 30% фармацевтическо­го рынка, их назначают 20% больных терапевтического стационара. В США ежегодно производится 10-20 миллионов килограммов кислоты ацетилсалициловой (аспирин), через аптечную сеть продается около 1 миллиарда таблеток аспирина и ибупрофена.

Салицилаты содержатся в коре ивы (Salix alba). Великий врач Древней Гре­ции Гиппократ (ок. 460-377 до н.э) рекомендовал применять кору ивы для лече­ния лихорадки и уменьшения боли при родах. Римский врач Авл Корнелий Цельс (I век н.э.) описал 4 классических признака воспаления (гиперемия, повышение температуры, боль и отек) и использовал экстракт коры ивы для облегчения этих симптомов. Об обезболивающих свойствах коры ивы сообщали Плиний Стар­ший (23-79 гг.) и Клавдий Гален (130-200 гг.).

В 1827 г. из коры ивы был выделен гликозид салицин. В 1838 г. экстрагиро­вана салициловая кислота, в 1860 г. осуществлен ее синтез. Русский врач С.П. Бот­кин одним из первых в мире стал назначать салициловую кислоту при остром ревматизме. В 1869 г. сотрудник компании "Вауег" Феликс Хофман синтезиро­вал кислоту ацетилсалициловую. Он создал новое лекарственное средство по просьбе своего отца, который, страдая ревматизмом, плохо переносил чрезвы­чайно горький экстракт коры ивы. Спустя 30 лет кислота ацетилсалициловая получила широкое распространение. Главный фармаколог компании "Вауег" Герман Дресер предложил название "аспирин". Слово аспирин состоит из гре­ческой приставки а - отрицание и латинского названия таволги - Spirea. Это указывает на синтетическое происхождение вещества. В конце XIX века синте­зированы и применены анальгин, амидопирин и парацетамол. С 1949 г. для ле­чения ревматического артрита стали использовать бутадион. В 1963 г. в практи­ку ревматологии введен индометацин.

Классификацию ненаркотических анальгетиков-НПВС проводят по их химической структуре. Сведения о препаратах представлены в табл. 28.1.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ И ПРИМЕНЕНИЕ НПВС

Противовоспалительное действие

НПВС подавляют альтеративную и экссудативную фазы воспале­ния, слабее глюкокортикоидов изменяют пролиферацию соединитель­ной ткани. НПВС как органические кислоты накапливаются в кислой среде очага воспаления, где оказывают прямое влияние на биохими­ческие процессы. Проникновению препаратов в воспаленную ткань спо­собствует повышенная проницаемость капилляров.

Уменьшение биосинтеза простагландинов

В 1971 г. Дж. Вейн с сотрудниками открыл, что НПВС обратимо или необратимо ингибируют циклоксигеназу (ЦОГ) различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов (ПГ).

Фосфолипиды клеточных мембрн под влиянием фосфолипазы А₂ освобождают арахидоноую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в эндопироксиды (ПГG₂, ПГН₂) ферментом ЦОГ. Дальнейшее превращение нестабильных эндопероксидов в стабильные ПГ катализирует изомераза.

Известно несколько изоферментов ЦОГ. ЦОГ-1 как структурный фермент постоянно присутствует в эндоплазматическом ретикулуме клеток (за исключением эритроцитов). Участвует в продукции ПГ, регулирующих физиологические процессы в организме, например, катализирует образование простациклина (вазодилятатор и антиагрегант), гастроцитопротективных простогландинов, а также простагландинов, повышающих почечный кровоток, клубочковую фильтрацию, выведение ионов и воды.

Фермент эндоплазматического ретикулума и ядерной мембраны ЦОГ-2 активируется при воспалении, что втрое повышает уровень ПГ в воспаленной ткани. Индукторами ЦОГ-2 являются цитокины - интерлейкин-1, фактор некроза опухолей-, а также бактериальные липополисахариды. Активность ЦОГ-2 ингибируют глюкокортикоиды.

В последнее время стало известно, что ЦОГ-2 образует ПГ, действующие на рецепторы в ядре клеток. Это позволяет регулировать функции генов. Гиперэк­спрессия ЦОГ-2 стимулирует апоптоз нейронов при эпилепсии, повышает фаго­цитарную активность микроглии с последующей гибелью нейронов при болезни Альцгеймера; увеличивает секрецию ренина, вызывает протеинурию; является фактором риска рака молочных желез, аденокарциномы желудка и прямой киш­ки. По данным эпидемиологических исследований у больных, регулярно прини­мающих НПВС, рак толстого кишечника встречается на 40-50% реже, чем в об­щей популяции.

Таблица 28.2

Эффекты простагландинов и тромбоксана А₂

Эйкозаноиды	Рецептор	Эффекты
ПГЕ2	ЕР1	Сокращение мышц бронхов и желудочно-
		кишечного тракта
	ЕР2	Расслабление мышц бронхов, сосудов
		и желудочно-кишечного тракта
	ЕР3	Сокращение мышц бронхов, матки, угнетение
		секреции желудочного сока, повышение секре­
		ции нейтральной слизи, торможение липолиза,
		снижение выделения медиаторов в ЦНС
ПГ2	FP	Сокращение матки, сужение сосудов
ПГD2	DP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект,
		расслабление матки и мышц желудочно-
		кишечного тракта
ПГI2	IP	Расширение сосудов, антиагрегантный эффект
ТХА2	ТР	Сужение сосудов, стимуляция агрегации
		тромбоцитов

Образуемые под влиянием ЦОГ-2 простагландины принимают уча­стие в развитии и прогрессировании острого и хронического воспале­ния ПГЕ₂, расширяя артериолы, увеличивает приток крови в зону воспаления. Напротив, ПГЕ_2 суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их про­ницаемость, развивается экссудация. Кроме того, ПГ потенцируют дей­ствие других медиаторов воспаления - гистамина, серотонина, бра-дикинина, увеличивают выход ферментов лизосом, активируют фер­менты резорбции костной ткани - коллагеназу и металлопротеиназы. В пораженных суставах больных ревматоидным артритом экспрессия ЦОГ-2 возрастает в капиллярах синовиальной оболочки, синовиоцитах, хондроцитах и инфильтрирующих лейкоцитах. Возможно, ПГЕ синтезирумый под влиянием ЦОГ-2 в суставном хряще, выполняет хондропротективную функцию.

А ктивный центр ЦОГ локализован в узкой части гидрофобного ка­нала, сформированного -спиралью в пределах клеточной мембраны. Это облегчает взаимодействие арахидоновой кислоты с ферментом. Участок связывания арахидоновой кислоты содержит тирозин в поло­жении 385. который окисляется в процессе образования эндопероксидов. Пространственная кристаллографическая структура изоферментов ЦОГ различается. В составе ЦОГ-1 находится заряженный остаток аргинина, обеспечивающий высокий аффинитет к большинству НПВС. ЦОГ-2 имеет более широкий и гибкий гидрофобный канал и дополни­тельную внутреннюю полость, созданную валином.

НПВС по конкурентному типу вытесняют арахидоновую кислоту из верхней части канала, при этом кислота ацетилсалициловая необратимо ацетилирует серин в положении 530 ЦОГ-1 и в положении 516 ЦОГ-2.

Противовоспалительный эффект НПВС обусловлен блокадой ЦОГ-2. Индекс ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 составляет для индометацина -30, ортофена - 2,2, мелоксикама - 0.33. нимесулида - 0.2, целекоксиба - 0,001. Таким образом, большинство НПВС сильнее подавляют ЦОГ-1, что нарушает свертывание крови, функции почек и оказывает нежелательное влияние на пищеварительный тракт. Мелоксикам, нимесулид и набуметон более избирательно ингибируют ЦОГ-2, взаи­модействуя ригидной боковой цепью с дополнительным полостью этого изофермента. Нимесулид образует с ЦОГ-1 быстро диссоциирующий комплекс, но стабильно блокирует ЦОГ-2. Максимально выраженным избирательным влиянием на ЦОГ-2 обладает целекоксиб. Полярная сульфонамидная группа целекоксиба неконкурентно блокирует актив­ный центр ЦОГ-2. находящийся в боковой полости фермента.

Корреляция между противовоспалительным влиянием НПВС и сни­жением активности ЦОГ прослеживается не во всех случаях. "Проти­вовоспалительные" дозы кислоты ацетилсалициловой и индометаци­на значительно выше доз, в которых препараты ингибируют синтез ПГ. В эксперименте кислота ацетилсалициловая и индометацин при введении в малых дозах в боковые желудочки головного мозга подав­ляют воспалительный отек конечностей. Это свидетельствует в пользу центральных нейрогенных механизмов противовоспалительного эф­фекта.

Парацетамол ингибирует ЦОГ в ЦНС, препятствуя активации фер­мента перекисными продуктами. Обладает жаропонижающим и обез­боливающим эффектами и лишен противовоспалительных свойств (в нейтрофилах и макрофагах очага воспаления образуется большое ко­личество продуктов перекисного окисления).

Ингибирование молекул клеточной адгезии

НПВС подавляют синтез и экспрессию молекул адгезии в эндоте­лии сосудов и клетках крови (в эндотелии локализованы селектины и внутриклеточная молекула адгезии-1, на поверхности лейкоцитов и тромбоцитов находятся интегрины). Ингибирование молекул адгезии нарушает миграцию клеток в очаг воспаления.

Стабилизация лизосом и антиоксидантный эффект

НПВС стабилизируют лизосомы и препятствуют освобождению гид­ролитических ферментов - протеаз, липаз, фосфатаз, вызывающих тканевой некроз. Препараты, связываясь с сульфгидрильными груп­пами цистеина мембранных белков, ограничивают вход в лизосомы ионов кальция и ингибируют в лизосомальной мембране перекисное окисление липидов.

Антиоксидантный эффект НПВС обусловлен уменьшением образования эндопероксидов в циклоксигеназной реакции, торможением фагоцитоза и осво­бождения перекисных продуктов из нейтрофилов и макрофагов. Салицилаты прямо нейтрализуют свободные радикалы, а также в комплексе с ионами меди катализируют реакцию дисмутации. Новый антифлогистик эбселен. содержащий атом селена, потенцирует антиперекисную защиту, осуществляемую селензави-симой глутатионпероксидазой. Нимесулид тормозит продукцию супероксидных анионов и металлопротеиназ; стабилизируя ₁-ингибитор протеолиза, снижает активность эластазы и коллагеназы.

НПВС могут оказывать антиальтеративное действие, повышая стабильность коллагена.

Антагонизм с медиаторами воспаления

НПВС уменьшают активность ферментов, участвующих в биосин­тезе гистамина, серотонина, брадикинина, а также вызывают накоп­ление цАМФ, ингибируя фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов.

Салицилаты, бутадион, производные фенилалкановых кислот и нимесулид уменьшают дегрануляцию тучных клеток и выброс их биоло­гически активных веществ. Бутадион и индометацин вступают в конку­рентные отношения с гистамином и серотонином за связь с рецепто­рами.

Ограничение биоэнергетики воспаления

Энергетический метаболизм лимитирует все биохимические реак­ции, лежащие в основе воспаления. - синтез медиаторов воспаления, хемотаксис, фагоцитоз, пролиферацию соединительной ткани. НПВС нарушают продукцию АТФ (подавляют гликолиз и аэробное дыхание, снижают содержание коферментов дегидрогеназ, разобщают окисле­ние и фосфорилирование).

Влияние на пролиферативные процессы

НПВС тормозят формирование соединительной ткани, так как ог­раничивают в очаге воспаления активность стимуляторов деления фибробластов (серотонин, брадикинин) и нарушают энергообеспечение пролиферативных процессов. В итоге они уменьшают синтез коллаге­на и гликозаминогликанов. Наибольшим антипролиферативным эф­фектом обладают индометацин, ортофен, пироксикам, лорноксикам, мелоксикам, нимесулид, набуметон, сургам, слабое влияние на фиб­роз оказывают кислота ацетилсалициловая, бутадион, ибупрофен.

Иммунотропное действие

НПВС уменьшают общую иммунологическую реактивность организ­ма и угнетают специфические реакции на антигены, сопровождающие воспаление.

Иммунотропное действие реализуется независимыми от ПГ механизмами. НПВС блокируют связывание арахидоновой кислоты с G-белками лейкоцитов, что нарушает их активацию и хемотаксис в зону воспаления; подавляют актива­цию фактора транскрипции (NF-kB) в Т-лимфоцитах. Последний эффект пре­пятствует транскрипции генов, кодирующих синтез цитокинов (интерлейкин-1,интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерферон-, фактор некроза опухолей-), ревматоидного фактора, комплемента и молекул клеточной адгезии.

НПВС используют для терапии ревматизма (обычно в острой фазе), ревматоидного артрита, артрита при системной красной волчанке, системной склеродермии, синдроме Шегрена, остеоартрита, псориатического и микрокристаллического артритов, анкилозирующего спон­дилита. синдрома Рейтера.

При ревматизме НПВС оказывают не только патогенетическое противовос­палительное действие, но и этиотропный противовирусный эффект как индукторы интерферона (А.С. Саратиков, В.Е. Яворовская). Известно, что в этиологии ревматизма большую роль играет ассоциация вируса Коксаки А13 и -гемолитического стрептококка группы А.

Индометацин вводят недоношенным детям для ускорения закрытия артери­ального протока. Этот препарат, подавляя синтез ПГ в гладких мышцах сосудов сильнее других НПВС, устраняет тормозящее влияние ПГ на выделение норадреналина из адренергических окончаний.